CN1370540A - 治疗恶性淋巴瘤的药物及其配制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗恶性淋巴瘤的药物及其配制方法。该药物基本由0.5～2.0μmol/L三氧化二砷、钠离子、氯离子和水组成,配制方法是:先用氢氧化钠溶液将三氧化二砷滴定至完成溶解,再用三蒸水配置到所需的浓度,最后用盐酸溶液调整pH值到7.2～7.4。三氧化二砷对恶性淋巴瘤有较好的杀死肿瘤细胞的作用,不容易产生耐药性;对正常组织毒性小,停止用药以后,可以恢复。
Description
本发明涉及一种用于治疗恶性淋巴瘤的药物及其配制方法。
治疗恶性淋巴瘤，过去采用常规的化疗药物，但易出现复发和产生耐药现象。我国学者近年来应用砷剂作为抗肿瘤药物临床治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，取得了满意的疗效，完全缓解率高，副作用少，且与全反式维甲酸无交叉耐药现象，对复发或全反式维甲酸治疗无效的病人仍然有效。1992年3月出版的《中华中西医结合杂志》170至172页报道，应用‘癌灵1号’(含0.1％三氧化二砷)结合中医辩证治疗急性早幼粒细胞白血病32例，完全缓解率达到65.6％(21/32)，50％存活5年以上，18.8％存活10年以上。公开日为1996年5月8日的中国专利95108768.1公开了一种治疗白血病的癌灵注射液，主要由三氧化二砷1～10克、氯化钠8克、注射用水1000毫升，经煮沸过滤灭菌制成癌灵注射液。研究发现其作用机制就是诱导APL细胞凋亡和部分分化，激励了人们对砷剂治疗肿瘤的进一步研究和开发。
三氧化二砷对恶性淋巴瘤是否有治疗作用，目前国内外尚未见报道。
本发明的目的就是提供一种治疗恶性淋巴瘤的、对正常细胞和组织毒副作用不大的、肿瘤细胞不容易产生耐药性的药物及其配制方法。
为达上述目的，本发明的药物基本由三氧化二砷、钠离子、氯离子和水组成，三氧化二砷的浓度在0.5～2.0μmol/L范围内，其配制方法是：先用氢氧化钠溶液将三氧化二砷滴定至完成溶解，再加三蒸水配置到所需的浓度，最后用盐酸溶液调整pH值到7.2～7.4。
砷剂的作用机制：
1、诱导细胞凋亡和部分分化：细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由细胞控制的自主的有序性的死亡。细胞凋亡是一种受基因控制的主动性细胞自我消亡过程，在调控胚胎发育和维持机体稳定等过程中起重要，是细胞生理性自杀死亡的一种重要形式，细胞凋亡的过程可以受“遗传”控制，由内部时钟启动，也可由细胞外部因素控制，如激素、细胞因子、杀伤细胞等。研究发现，三氧化二砷可导致多种肿瘤细胞株凋亡。
2、细胞凋亡相关基因表达的调控：肿瘤的发生是一个多阶段、多步骤和多基因的过程。在肿瘤发生过程中，如何实现人为地调控肿瘤细胞凋亡的速率，是当前治疗肿瘤研究中的一个热点。三氧化二砷诱导B淋巴细胞白血病细胞凋亡时，下调bcl-2等基因的表达。
3、生物学效应的途径：砷是一种细胞原浆毒，与巯基有很强的亲和力，与含巯基酶结合后，使酶活性受到抑制，干扰酶生理功能、结构与代谢。巯基氧化或者交联是诱导细胞凋亡的重要因素，其主要机制在于诱导线粒体膜通透性转运孔的开放，进而导致线粒体内膜跨膜电位下降和促调亡因子自线粒体释放入胞浆，并激活一些凋亡效应分子。
4、延长倍增时间或阻抑细胞周期进程：细胞周期由DNA合成前期(G1)、DNA合成期(S)、DNA合成后期(G2)、有丝分裂期(M)4个阶段组成，G1/S期及G2/M期为转换的两个限制点，其中G1/S期的转换决定细胞周期时间。研究发现，三氧化二砷处理肿瘤细胞后，细胞倍增时间延长或使细胞阻抑在G1期。
发明人选取人类Burkitt淋巴瘤细胞株Raji细胞、T淋巴瘤细胞株Jurkat细胞、病人的淋巴瘤组织细胞(获取手术病人标本，制备成单细胞)作为研究对象，加入三氧化二砷共同孵育，砷剂的用量控制在常用范围内(＜10μmol/L)，观察其诱导细胞凋亡和对细胞凋亡相关基因表达的调控，同时观察三氧化二砷对原代恶性T、B淋巴瘤细胞活性的影响，为三氧化二砷临床治疗恶性淋巴瘤提供了依据。用姬姆萨(Giemas)染色法对细胞凋亡形态进行观察，用原位末端标记法(TUNEL)检测凋亡细胞，用流式细胞仪检测细胞的DNA含量及进行细胞周期的分析，用流式细胞技术结合免疫荧光测定bcl-2、P53基因蛋白的表达，用统计学分析实验数据，以P＜0.05判断显著性差异，P＜0.01判断非常显著性差异。表1至表10为实验结果。
表1不同浓度的三氧化二砷对Raji细胞生长的抑制作用。
| As2O3(μmol/L) | 活细胞数(105/ml) | ||||
| 0 | 0.25 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | |
| 24小时 | 4.47±0.38 | 4.30±0.52 | 4.13±0.32 | 3.70±0.26 | 2.60±0.20** |
| 48小时 | 7.00±0.26 | 6.83±0.47 | 6.07±0.25* | 5.60±0.17** | 3.53±0.53** |
| 72小时 | 9.67±0.25 | 9.46±0.51 | 8.37±0.51* | 5.90±0.20** | 2.70±0.26** |
| 96小时 | 14.87±0.21 | 14.13±0.61 | 10.07±0.15** | 7.67±0.21** | 1.23±0.11** |
表中所示，接种处于指数生长期的Raji细胞于24孔培养板上，每孔接种量为1.0ml，细胞密度为2.0×105/ml，37℃，饱和湿度，5％二氧化碳培养箱中培养，空白对照组加入等量RPM1-1640培养液，经0.5、1.0、2.0μmol/L As2O3作用24、48、72小时，所测活细胞数。反映0.5～2.0μmol/L As2O3抑制细胞生长，并呈现剂量依赖效应，而0.25μmol/LAs2O3与对照组相比无显著性差异。曲线图见图2。
表2不同浓度的三氧化二砷对Jurkat细胞生长的作用。
| As2O3(μmol/L) | 活细胞数(105/ml) | ||||
| 0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | 4.0 | |
| 24小时 | 3.53±0.11 | 3.46±0.06 | 3.43±0.06 | 3.37±0.15 | 3.30±0.17 |
| 48小时 | 5.87±0.12 | 5.90±0.20 | 5.83±0.15 | 5.77±0.15 | 5.70±0.26 |
| 72小时 | 8.53±0.12 | 8.50±0.17 | 8.40±0.26 | 8.37±0.35 | 8.10±0.36 |
| 96小时 | 12.53±0.21 | 12.13±0.38 | 12.00±0.30 | 11.73±0.65 | 11.57±0.67 |
表中所示，接种处于指数生长期的Jurkat细胞于24孔培养板上，每孔接种量为1.0ml，细胞密度为2.0×105/ml，37℃，饱和湿度，5％二氧化碳培养箱中培养，Jurkat细胞经0.5、1.0、2.0、4.0μmol/L As2O3作用24、48、72小时，所测活细胞数。反映0.5～4.0μmol/L As2O3不抑制细胞生长。曲线图见图3。
表3不同浓度的三氧化二砷对Raji细胞凋亡的百分率(％)。
| As2O3(μmol/L) | 0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | 4.0 |
| 24小时 | 0.06±0.01 | 0.34±0.05** | 0.79±0.08** | 3.11±0.13** | 14.61±0.02** |
| 48小时 | 0.97±0.02 | 1.49±0.03** | 4.57±0.45** | 8.24±0.65** | 41.29±0.88** |
| 72小时 | 1.64±0.35 | 4.01±0.20** | 15.05±0.50** | 26.55±1.50** | 79.55±2.00** |
表中所示，Raji细胞经0.5、1.0、2.0、4.0μmol/L As2O3作用24、48、72小时，流式细胞仪分析Raji细胞DNA的含量。反映0.5～4.0μmol/L As2O3作用24、48、72小时后，与对照组相比有非常显著差异。见图4。
表4流式细胞仪检测Raji细胞在砷剂作用下癌基因蛋白表达阳性率(％)(72小时)。
| As2O3(μmol/L) | 0 | 1.0 | 2.0 | 4.0 |
| Bcl-2 | 74.86±1.70 | 40.46±3.14** | 23.69±1.83** | 13.64±1.44** |
| P53 | 20.34±6.07 | 34.14±4.58* | 36.66±2.41* | 20.74±8.26 |
表中所示，1.0、2.0、4.0μmol/L As2O3处理Raji细胞72小时，流式细胞检测bcl-2、p53表达阳性率(％)。实验组与对照组相比有非常显著性差异。
表5不同浓度的三氧化二砷对原代淋巴瘤细胞活力的影响(72小时)。
实验共收集6例淋巴瘤病例标本，其中4例非霍奇金淋巴瘤(3例B细胞型，1例T细胞型)，2例霍奇金病(1例B细胞型，1例T细胞型)，病例中男性4例，女性2例，年龄10～45岁。原代培养的细胞在无生长因子等存在时，很少出现增殖，细胞活力逐渐下降。接种原代淋巴瘤细胞于24孔培养板上，每孔接种量为1.0ml，细胞密度为1.0×106/ml，37℃，饱和湿度，5％二氧化碳培养箱中培养。
| 病例 | 活细胞数(105/ml) | |||
| (As2O3)0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | |
| NHL(B)1 | 8.27±0.25 | 7.37±0.21** | 7.33±0.15** | 7.16±0.15** |
| NHL(B)2 | 8.36±0.25 | 7.70±0.35** | 6.27±0.21** | 2.67±0.32** |
| NHL(B)3 | 8.13±0.32 | 6.91±0.25** | 4.10±0.17** | 2.63±0.65** |
| HD(B)4 | 7.80±0.30 | 6.50±0.30** | 2.87±0.31** | 2.23±0.49** |
| NHL(T)5 | 8.17±0.32 | 7.40±0.26* | 7.30±0.17* | 7.20±0.17* |
| HD(T)6 | 8.13±0.38 | 7.33±0.31* | 7.20±0.26* | 7.10±0.20* |
表中所示，原代淋巴瘤细胞经0.5、1.0、2.0μmol/L As2O3作用72小时，所测活细胞数。随着药物浓度的增大及作用时间的延长，细胞活力明显下降，4例作用明显(3例NHL、1例HD，均属B细胞型)，实验组与对照组相比有非常显著性差异，另外2例也有一定作用(1例NHL、1例HD，均属T细胞型)，实验组与对照组相比有显著性差异。可以发现，B细胞型淋巴瘤细胞较T细胞型淋巴瘤细胞对三氧化二砷更加敏感。
表6不同浓度的三氧化二砷对原代急性淋巴瘤白血病细胞活力的影响(48小时)。
3例初发急性淋巴细胞白血病病例标本，均为男性，年龄10～25岁，其中两例L2型，1例L3型，免疫学分型均为B细胞型(原始幼稚淋巴细胞＞80％)。2例正常人肋骨骨髓单个核细胞作为对照。接种原代淋巴瘤细胞于24孔培养板上，每孔接种量为1.0ml，细胞密度为1.0×106/ml，37℃，饱和湿度，5％二氧化碳培养箱中培养。
| 病例 | 活细胞数(105/ml) | |||
| (As2O3)0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | |
| 1(L2型) | 9.27±0.06 | 8.67±0.25* | 8.17±0.21** | 7.60±0.26** |
| 2(L2型) | 9.50±0.17 | 8.57±0.21** | 8.23±0.15** | 7.80±0.44** |
| 3(L3型) | 9.77±0.15 | 9.37±0.12* | 9.00±0.20** | 8.60±0.26** |
表中所示，原代急性淋巴细胞白血病细胞经0.5、1.0、2.0μmol/LAs2O3作用48小时，所测活细胞数，反映0.5～2.0μmol/L As2O3可抑制原代急性淋巴细胞白血病细胞活力，并呈现剂量依赖效应。
表7不同浓度的三氧化二砷对正常人骨髓单个核细胞活力的影响(48小时)。
| 病例 | 活细胞数(105/ml) | |||
| (As2O3)0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | |
| 1 | 9.67±0.15 | 9.47±0.21 | 9.23±0.31 | 9.10±0.26* |
| 2 | 9.70±0.10 | 9.63±0.06 | 9.53±0.06 | 9.17±0.25* |
表中所示，接种正常人骨髓单个核细胞于24孔培养板上，每孔接种量为1.0ml，细胞密度为1.0×106/ml，37℃，饱和湿度，5％二氧化碳培养箱中培养，经0.5、1.0、2.0μmol/L As2O3作用48小时，所测活细胞数，观察到0.5～2.0μmol/L As2O3作用于正常骨髓单个核细胞48小时，高浓度时(2.0μmol/L)也可抑制细胞的活力，实验组与对照组相比有显著性差异，但恶性细胞较正常细胞更加敏感。
表8 不同浓度的三氧化二砷诱导原代淋巴瘤细胞凋亡的百分率(％)(72小时)。
| 病例 | 0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 |
| NHL(B)1 | 5.32 | 11.33 | 12.80 | 18.13 |
| NHL(B)2 | 7.92 | 19.34 | 27.12 | 66.86 |
| NHL(B)3 | 11.59 | 24.42 | 46.79 | 70.48 |
| HD(B)4 | 13.97 | 23.63 | 62.80 | 73.43 |
| NHL(T)5 | 7.37 | 10.63 | 13.89 | 15.20 |
| HD(T)6 | 9.96 | 10.36 | 12.68 | 17.09 |
原代淋巴瘤细胞经0.5、1.0、2.0μmol/L As2O3作用72小时，流式细胞仪分析细胞DNA的含量，可见亚二倍体峰，随作用时间的延长以及药物浓度的增加，凋亡细胞的数量逐渐增多，4例作用明显(3例NHL、1例HD，均属B细胞型)，另外2例也有一定作用(1例NHL、1例HD，均属T细胞型)。
表9不同浓度的三氧化二砷诱导原代急性淋巴细胞白血病细胞凋亡的百分率(％)(48小时)。
| 病例 | 0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 |
| 1(L2型) | 4.86 | 6.33 | 10.59 | 15.38 |
| 2(L2型) | 3.14 | 8.42 | 10.90 | 12.36 |
| 3(L3型) | 1.88 | 3.11 | 5.84 | 7.94 |
原代急性淋巴细胞白血病细胞经0.5、1.0、2.0μmol/L As2O3作用48小时，流式细胞仪分析细胞DNA的含量，随药物浓度的增加，凋亡细胞的数量逐渐增多。
表10不同浓度的三氧化二砷诱导正常人骨髓单个核细胞凋亡的百分率(％)(48小时)。
| 病例 | 0 | 0.5 | 1.0 | 2.0 |
| 1 | 1.89 | 2.68 | 3.16 | 3.62 |
| 2 | 1.83 | 2.00 | 2.24 | 2.97 |
正常骨髓单个核细胞经0.5、1.0、2.0μmol/L As2O3作用48小时，流式细胞仪分析细胞DNA的含量，随药物浓度的增加，凋亡细胞的数量逐渐增多。
通过上述一系列的实验，可得出结论：
1、三氧化二砷抑制B淋巴瘤Raji细胞增殖，诱导细胞凋亡，对T淋巴瘤Jurkat细胞，未观察到抑制增殖和诱导凋亡作用。
2、三氧化二砷通过抑制bcl-2蛋白的表达而诱导B淋巴瘤Raji细胞凋亡。
3、三氧化二砷可诱导原代T、B淋巴瘤细胞凋亡，为三氧化二砷临床治疗恶性淋巴瘤提供依据。
可见，在治疗常用剂量范围内，三氧化二砷对恶性淋巴瘤有较好的杀死肿瘤细胞的作用，不容易产生耐药性；对正常组织毒性小，停止用药以后，可以恢复。
图1是Raji和Jurkat细胞的生长曲线图；
图2是不同浓度的As2O3对Raji细胞生长的抑制作用曲线图。
图3是不同浓度的As2O3对Jurkat细胞生长的抑制作用曲线图。
图4是As2O3诱导Raji细胞凋亡的百分率图。
实施例：
三氧化二砷药物国内能大量合成；称取197.8毫克三氧化二砷，用10毫升1mmol/L NaOH滴定至完成溶解，加0.989升三蒸水，搅匀，用约1毫升1mmol/L HCl调整pH值至7.2～7.4，最好为pH＝7.2，过滤除菌，分装备用。可采用静脉点滴的方式给药。
Claims (5)
1、三氧化二砷用于配制治疗恶性淋巴瘤的药。
2、一种治疗恶性淋巴瘤的药物，其特征在于：基本由三氧化二砷、钠离子、氯离子和水组成，所述三氧化二砷浓度为0.5～2.0μmol/L。
3、根据权利要求2所述的药物，其特征在于：所述钠离子浓度为0.01mmol/L；氯离子浓度为0.001mmol/L。
4、一种配制权利要求2或3所述药物的方法，其特征在于：先用氢氧化钠溶液将三氧化二砷滴定至完成溶解，再用三蒸水配置到所需的浓度，最后用盐酸溶液调整pH值到7.2～7.4。
5、根据权利要求4所述的配制方法，其特征在于：所述pH值为7.2。
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