CN1355696A - 有助于戒烟的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有助于戒烟的方法,包括用有效量的化合物特别是苯基环丁基丁基胺治疗希望戒烟的患者,以帮助患者克服戒烟后的烟瘾。该方法涉及防止停止吸烟的患者的体重增加,并任选地使用尼古丁贴剂,或者有助于停止吸烟的其它制剂或方案。
Description
本发明涉及有助于戒烟的方法。更具体地讲涉及用有效量的化合物特别是苯基环丁基丁基胺治疗希望戒烟的患者，以帮助患者克服戒烟后烟瘾的方法。此外，涉及防止戒烟后患者体重增加的方法。
发明背景
对于多数吸烟者来说停止使用尼古丁是极端困难的，很多正式寻求戒烟帮助的人在一年内重操旧业。虽然在停止吸烟后48-72小时尼古丁戒断引起的症状最强，如高度焦虑、敌对情绪和抑郁，但是长时间停止吸烟的人有体重增加的危险和再吸烟的嗜欲。
由于吸烟对健康的副作用以及众多烟民完全戒掉吸烟习惯的困难，故找到戒烟的有效方法将是有利的。
发明概述
本发明涉及含有选择性提高去甲肾上腺素能作用的试剂的组合物，以及给予该组合物以便对各类型食欲利用去甲肾上腺素能试剂的作用的方法。
除了对戒烟后尼古丁瘾欲的作用，对戒烟的其它症状如食欲增加以及其它与尼古丁戒掉有关的神经系统活性具有积极作用的试剂是有利的。更具体地讲，本发明涉及使用西布曲明来完成这些目的。
在本发明的一个实施方案中，给试图戒烟的个体使用足以改善或预防常常发生在试图戒烟个体中的情绪紊乱和/或抑制体重增加并降低复发趋向用量的西布曲明。
在另一个实施方案中，使用西布曲明的同时，患者参与行为改变方案的调查。
在另一个实施方案中，西布曲明的给药与尼古丁贴剂联合使用，同时患者参与行为改变方案的调查。
按照本发明方法，使用去甲肾上腺素能化合物可以给具有戒掉症状和与戒烟后食欲增加有关的食欲增加的人带来巨大好处，因为这些化合物减轻或防止了这些不利症状。
虽然尼古丁成瘾和戒烟的生物化学尚不完全清楚，但是已建立了治疗的理论基础。戒断或上瘾物质产生的戒断症状与交感神经由脑干传出的突然增加有关。具体地讲，在蓝斑(含有哺乳动物大脑中的一半去甲肾上腺素能神经元)中的去甲肾上腺素能神经元在戒断期间显示了发怒比率(firing rate)的显著增加(Amaral and Sinnamon，1978)。
发明详述
下述方法及通过任选的步骤产生的可能的变化形式，提供了对吸烟戒断症状的治疗。
更具体地讲，本发明涉及帮助戒烟的方法，包括使用治疗有效量的式I的化合物，包括其对映异构体和药用盐，与药用稀释剂或载体混合给需要的人使用
其中R1和R2独立地是H或甲基。
式I的优选化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺或其药用盐，例如，盐酸盐或氢溴酸盐以及其它本领域已知的盐。
此化合物特别优选的形式是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺盐酸盐一水合物(盐酸西布曲明)，其描述于欧洲专利230742。
当式I的化合物含有单个手性中心时，其可以以两个对映异构体的形式存在。本发明包括这两个对映异构体个体及这些对映异构体的混合物的应用。这些对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如，通过形成可以分离(例如通过结晶)的非对映异构体盐或复合物；通过形成可以分离(例如通过结晶、气液相色谱)的非对映异构体衍生物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择反应，例如，酶氧化或还原，接着分离改性了的和未改性的对映异构体；或在手性环境中进行气液相或液相色谱，例如，在手性载体上，例如，结合了手性配体的硅胶或在手性溶剂的存在下。应意识到通过上述分离方法之一，当需要的对映异构体转变为另一种化学物质时，还需要让所需的对映异构体形式游离的步骤。或者，特异性对映异构体可以通过不对称合成用旋光试剂、物质、催化剂或溶剂合成，或者通过将一种对映异构体通过不对称转化转变为另一种。
式I的优选化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺和1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺，包括其外消旋混合物、单个对映异构体及其混合物，以及其药用盐。
式I的化合物可以以任何已知的药物剂型给药。化合物的给药量依赖于若干因素，包括患者的年龄、病症的严重性及患者的病史，并总是根据主治医生的诊断决定，但是一般来说，所考虑的此化合物的给药量为0.1至50mg，优选1至30mg每天，给药一个剂量或多个剂量。
口服剂型是用于本发明的优选的组合物，并且如下是此给药方式的已知的药物剂型，例如，片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆和水性或油性混悬剂。用于制备这些制剂的赋形剂是制药领域已知的赋形剂。可以由活性化合物与填充剂如磷酸钙；崩解剂如玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；粘合剂如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮以及任选的通过已知方法可进行制片的本领域已知其它组分，来制备片剂。如果需要，片剂可以用已知方法和赋形剂进行包衣，可以包括使用，例如，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素进行肠溶包衣。
以本领域技术人员已知的方式制备片剂，以便获得本发明的化合物的缓释性质。如果需要，这样的片剂可以通过已知方法提供肠溶包衣，例如，通过使用邻苯二甲酸醋酸纤维素。同样，含此活性化合物，加入或不加赋形剂的胶囊，如硬或软明胶胶囊，可以通过已知方法制备，且如果需要以已知方式提供肠溶包衣。胶囊的内容物可以按照已知方法配制以便获得此活性化合物的缓释性质。片剂或胶囊可以方便地各含有1至50mg的活性化合物。
口服给药的其它剂型包括，例如，在无毒助悬剂如羧甲基纤维素钠存在下，在含水介质中含有此活性化合物的水性混悬剂，以及在适宜的植物油如花生油中含有本发明化合物的油性混悬剂。此活性化合物可以制备为颗粒剂，用或不用其它赋形剂。颗粒剂可以直接由患者服用或者在服用前，可以加到适宜的液体载体(如水)中。颗粒剂可以含有崩解剂如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾对，以加速在液体介质中的分散。
式I的治疗活性化合物可以配制为含在患者口中的组合物，以便此活性化合物通过口腔粘膜吸收。
适于直肠给药的剂型是此种方式给药的已知药物剂型，例如，用可可脂或聚乙二醇作为基质的栓剂。
适于非肠道给药的剂型是此种方式给药的已知药物剂型，例如，灭菌混悬剂或存在于适宜溶剂中的灭菌溶液。
局部给药的剂型可以包括骨架，其中分散有本发明的药物活性化合物，使得这些化合物与皮肤接触，以便透皮使用这些化合物。适宜的透皮给药组合物可以通过如下方法制备：将药物活性化合物与局部给药载体如凡士林和/或蜡如石蜡或蜂蜡，以及潜在的透皮吸收促进剂如二甲基亚砜或聚乙二醇一起混合。或者这些活性化合物可以分散于药用霜、凝胶或软膏基质中。在局部制剂中活性化合物的量应保证在该局部制剂预定在皮肤上保持的一段时间内转运治疗有效量的该化合物。
式I的治疗活性化合物可以配制为给患者口腔或鼻腔以气雾剂形式给药的组合物。这些气雾剂可以从泵包装或含挥发性抛射剂的加压包装中给药。
用于本发明方法中的式I的治疗活性化合物也可以通过连续输液的形式给药，或者通过外源性的，如通过静脉内输液，或者通过埋植在体内的化合物源。内源性的包括埋植贮库，其中含有要输液的化合物，其连续释放，例如，通过渗透压，而埋植物可以是(a)液体，如要输液的此化合物的油性混悬剂，例如水溶性极差的衍生物如十二烷酸盐或亲脂性酯，或者(b)埋植载体形式的固体，例如合成树脂或蜡材料，以便于该化合物或各含有部分化合物的一系列埋植物的转运。存在于内源性物质的活性化合物的量应保证在长时间内转运治疗有效量的该化合物。
在一些制剂中，用粒度非常小的本发明的化合物(例如，通过流体能量磨得到的)可能是有利的。
在实施本发明的方法中，还可以给试图戒烟的患者提供行为改变方案。本领域技术人员已知很多行为改变方案。这些方案包括自助方案及由他人教导的方案以及两种方法结合在一起的方案。
下列实施例只是举例说明而并非是以任何方式限制本发明。
实施例1
本发明将用于需要戒烟并已确定了戒烟日期的患者。在计划的戒烟日期前一周内开始每天早晨口服15mg西布曲明(或每天10mg)。继续西布曲明的此日剂量直到计划戒烟日后的6个月。与西布曲明结合提供行为改变方案。此方案可以包括个体劝告对话或群体劝告对话。在计划的戒烟日前2周、计划的戒烟日后的1个月、计划的戒烟日后的3个月、计划的戒烟日后的6个月及计划的戒烟日后的9个月，由主治医师探视患者。
实施例2
本发明用于需要戒烟并确定了戒烟日期的患者。在计划的戒烟日期前2周内开始每天早晨口服15mg西布曲明(或每天10mg)。继续西布曲明的此日剂量直到计划戒烟日期后的6个月。与西布曲明结合提供行为改变方案。此方案可以包括个体劝告对话或群体劝告对话。在计划的戒烟日期开始时，还使用2个月的尼古丁贴剂。在计划的戒烟日期前2周、计划的戒烟日期后的1个月、计划的戒烟日期后的3个月、计划的戒烟日期后的6个月及计划的戒烟日期后的9个月，由主治医师探视患者。
实施例3
本发明用于需要戒烟并确定了戒烟日期的患者。在计划的戒烟日期前2周内开始每天早晨口服15mg西布曲明。继续西布曲明的此日剂量直到计划戒烟日期后的4周。与西布曲明结合提供行为改变方案。此方案包括在此方案开始时给每个患者戒烟自助宣传手册，并在所有探视和电话联系期间给他们提供5至10分钟的生活方式改变对话以提高其戒烟的努力。此临床干预，基于ACHPR原则，包括有关成功戒断/继续禁戒(例如戒酒，在家中的其它吸烟者)的劝告，解释吸烟的危害(例如，对家庭、社会、健康的影响，及以前的戒烟经历)，确定吸烟的危险性(对配偶和儿童的急性、长期危险性)，解释低焦油香烟不能消除这些危险性，并解释戒烟的回报。
获得下列数据。
西布曲明(15mg)对安慰剂
| 安慰剂(n＝212) | 西布曲明(n＝211) | p值 | |
| 4周戒断率 | 11.8％ | 10.9％ | - |
| 平均体重变化 | 0.8kg | -1.0kg | ＜0.0001 |
| 在戒烟者中平均体重变化 | 2.2kg | -0.4kg | ＜0.005 |
| 体重不增加的戒烟者的百分数 | 16％ | 52％ | ＜0.02 |
实施例4
本发明用于需要戒烟并确定了戒烟日期的患者。在计划的戒烟日期前2周内开始每天早晨口服15mg西布曲明。继续西布曲明的此日剂量直到计划戒烟日期后的4周。与西布曲明结合提供行为改变方案。此方案包括在此方案开始时给每个患者戒烟自助宣传手册，并在所有探视和电话联系期间给他们提供5至10分钟的生活方式改变对话以提高其戒烟的努力。此临床干预，基于ACHPR原则，包括有关成功戒断/继续禁戒(例如戒酒，在家中的其它吸烟者)的劝告，解释吸烟的危害(例如，对家庭、社会、健康的影响，及以前的戒烟经历)，确定吸烟的危险性(对配偶和儿童的急性、长期危险性)，解释低焦油香烟不能消除这些危险性，并解释戒烟的回报。
在计划的戒烟日期开始时，还使用1个月的尼古丁贴剂。在计划的戒烟日期前2周和计划的戒烟日期的后1个月，主治医师探视患者。
获得下列数据。
西布曲明(15mg)加贴剂对安慰剂加贴剂
| 安慰剂加贴剂(n＝190) | 西布曲明加贴剂(n＝189) | p值 | |
| 4周戒断率 | 24.7％ | 33.3％ | 0.063 |
| 平均体重变化 | 0.7kg | -0.5kg | ＜0.0001 |
| 在戒烟者中平均体重变化 | 0.5kg | -0.2kg | ＜0.02 |
| 体重不增加的戒烟者的百分数 | 28％ | 33.3％ | ＜0.005 |
本发明已参照多种特定实施方案进行了描述。但是，在保持在本发明的范围和实质内，可以进行多种变化和改变。
Claims (28)
1.一种戒烟的方法，包括使用治疗有效量的式I化合物或其药用盐和水合物，
其中R1和R2独立地是H或甲基。
2.权利要求1的方法，其中式I的化合物包括N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺盐酸盐。
3.权利要求1的方法，其中式I的化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺的一水合物形式。
4.权利要求1的方法，其中式I的化合物的给药与患者参与的与戒烟有关的行为改变方案结合。
5.权利要求4的方法，其中式I的化合物的给药与患者参与的与戒烟有关的行为改变方案结合，并与尼古丁替代治疗的给药相结合。
6.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(+)N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
7.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(-)N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
8.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(+)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺。
9.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(-)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺。
10.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲基胺。
11.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲基胺。
12.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(±)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
13.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(±)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺。
14.权利要求1、3或4的方法，其中式I的化合物是(±)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲基胺。
15.控制戒烟过程中患者体重的方法，包括使用治疗有效量的式I的化合物或其药用盐和水合物，
其中R1和R2独立地是H或甲基。
16.权利要求15的方法，其中式I的化合物包括N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺盐酸盐。
17.权利要求15的方法，其中式I的化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺的一水合物形式。
18.权利要求15的方法，其中式I的化合物的给药与患者参与的与戒烟有关的行为改变方案结合。
19.权利要求15的方法，其中式I的化合物的给药与患者参与的与戒烟有关的行为改变方案结合，并与尼古丁替代治疗给药相结合。
20.权利要求15、18或19的方法，其中式I的化合物是(+)N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
21.权利要求1 5、18或19的方法，其中式I的化合物是(-)N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
22.权利要求1 5、18或19的方法，其中式I的化合物是(+)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺。
23.权利要求15、18或19的方法，其中式I的化合物是(-)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺。
24.权利要求15、18或19的方法，其中式I的化合物是(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲基胺。
25.权利要求15、18或19的方法，其中式I的化合物是(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲基胺。
26.权利要求1 5、18或19的方法，其中式I的化合物是(±)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
27.权利要求15、18或19的方法，其中式I的化合物是(±)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺。
28.权利要求15、18或19的方法，其中式I的化合物是(±)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲基胺。
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