SK10312001A3

SK10312001A3 - Použitie zlúčeniny na výrobu liečiva na podporu skončenia s fajčením

Info

Publication number: SK10312001A3
Application number: SK1031-2001A
Authority: SK
Inventors: Carl M. Mendel; Stephan Graham; Neil Rotherham
Original assignee: Knoll Pharmaceutical Company
Priority date: 1999-01-20
Filing date: 2000-01-19
Publication date: 2002-03-05
Also published as: NZ513638A; PL349002A1; IL144390A0; EP1150672A1; CA2359564A1; KR20010111254A; CN1355696A; NO20013575D0; HUP0105431A2; WO2000043002A1; BG105820A; TR200102786T2; JP2002535273A; BR0007633A; CZ20012662A3; NO20013575L; ID30432A; AU2730800A; HUP0105431A3; MXPA01007388A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu podpory pri skončení s fajčením. Konkrétnejšie sa vynález týka spôsobu podávania účinného množstva zlúčeniny, predovšetkým fenylcyklobutyl butylamínu, pacientovi, ktorý si praje skončiť s fajčením, s cieľom pomôcť pacientovi prekonať žiadostivosť sprevádzajúcu skončenie s fajčením. Ďalej sa spôsob týka predchádzania prírastku hmotnosti pacienta, ktorý prestáva fajčiť.

Doterajší stav techniky

Prerušenie užívania nikotínu je pre mnohých fajčiarov mimoriadne ťažké a mnohí, ktorí hľadajú podporu pri skončení s fajčením vo formálnych programoch, sa do roka ku fajčeniu vracajú. Aj keď odobratie nikotínu zapríčiňuje symptómy, ktoré sú najintenzívnejšie 48 až 72 hodín po prerušení fajčenia, ako zvýšený nepokoj, nepriateľstvo a depresia, dlhodobo je bývalý fajčiar ohrozovaný rizikom prírastku hmotnosti a žiadostivosťou vrátiť sa ku fajčeniu.

Z dôvodu nepriaznivých účinkov fajčenia na zdravie a ťažkosti, ktoré tak mnohí fajčiari majú s úplným opustením zvyku fajčenia, by bolo výhodné mať k dispozícii účinný spôsob skončenia s fajčením.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka kompozícií obsahujúcich činidlá, ktoré selektívne zvyšujú noradrenergické účinky, a spôsobu podávania takýchto kompozícií na využitie účinku noradrenergických činidiel na chute rôznych typov.

Okrem účinku na žiadostivosť po nikotíne, sprevádzajúcu skončenie s fajčením, je výhodné, keď toto činidlo má pozitívny účinok na iné symptómy skončenia s fajčením, ako je zvýšená chuť do jedlu a iné aktivity nervového systému spojené s odobratím nikotínu. Predložený vynález sa konkrétnejšie týka použitia sibutramínu na dosiahnutie týchto cieľov.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu sa osobám, ktoré sa pokúšajú skončiť s fajčením, podáva sibutramín v množstve dostatočnom na zlepšenie alebo zabránenie poruchám nálady a/alebo na potlačenie prírastku hmotnosti často zrejmého u osôb pokúšajúcich sa prestať fajčiť, ako aj na zníženie recidív.

Podľa iného uskutočnenia vynálezu sa sibutramín podáva v spojení s pacientovou účasťou na programe úpravy režimu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa sibutramín podáva v spojení s nikotínovou náplasťou a s pacientovou účasťou na programe úpravy režimu.

Podávanie noradrenergickej zlúčeniny podľa vynálezu môže byť veľkým prínosom pre osoby, ktoré sa trápia symptómami odobratia a zvýšenou chuťou spojenou so zanechaním fajčenia, lebo tieto zlúčeniny účinkujú na zmiernenie alebo zabránenie takýchto nepriaznivých symptómov.

Aj keď biochémia návyku na nikotín a odobratie cigariet nie je úplne objasnená, teoretický základ liečby je známy. Abstinenčný syndróm vyvolaný odobratím alebo návykovými látkami je spojený s náhlym nárastom sympatetického výstupu z mozgového kmeňa. Predovšetkým noradrenergické neuróny v locus coeruleus (obsahujúcom polovicu noradrenergických neurónov v mozgu cicavcov) vykazujú pri odobratí zreteľný nárast rýchlosti spaľovania (Amaral a Sinnamon, 1978).

Podrobný opis vynálezu

Spôsob opísaný nižšie poskytuje liečbu symptómov odvykania fajčenia, a voliteľné kroky umožňujú varianty.

Konkrétnejšie, predložený vynález sa týka spôsobu podpory pri skončení s fajčením podávaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I

CHs

HaCCHCHjCHNR,^ ^α“0-Τ1 vrátane ich enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, v ktorej R| a R₂ sú, nezávisle, H alebo metyl, a je podávaná v spojení s farmaceutický akceptovateľným riedidlom alebo nosičom ľuďom pri jej potrebe.

Výhodnou zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín alebo jeho farmaceutický akceptovateľné soli, napríklad hydrochlorid alebo hydrobromid alebo iné soli v odbore známe.

Zvlášť výhodnou formou tejto zlúčeniny je N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát (sibutramín hydrochlorid), ktorý je opísaný v európskom patente číslo 230 742.

Keď zlúčenina vzorce I obsahuje jediné chirálne centrum, môže existovať v dvoch enantiomérnych formách. Predložený vynález zahrnuje použitie jednotlivých enantiomérov a zmesí enantiomérov. Enantioméry môžu byť rozdelené spôsobmi odborníkovi známymi, napríklad prevedením diastereomérnych solí alebo komplexov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou; prostredníctvom prevedenia diastereomérnych derivátov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou, plyn-kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou jedného enantioméru s činidlom špecifickým pre enantiomér, napríklad enzymatickou oxidáciou alebo redukciou, nasledovanou separáciou modifikovaných a nemodifikovaných enantiomérov; alebo plyn-kvapalinovou alebo kvapa• ~ ' ŕ r r e i r r i · t linovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, napríklad oxidu kremičitom s pripojeným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je zrejmé, že ak je požadovaný enantiomér prevedený na iný chemický celok jedným z vyššie opísaných separačných postupov, je nutný ďalší krok na uvoľnenie požadovanej enantiomérnej formy. Alternatívne môžu byť syntetizované špecifické enantioméry asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo prevedením jedného enantioméru na druhý asymetrickou transformáciou.

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú Ν,Ν-dimetyl-1-(1-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3metylbutyl} -N-metylamín, a 1 -[ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín vrátane racemátov, jednotlivých enantiomérov a ich zmesí, a ich farmaceutický akceptovateľných solí.

Zlúčenina vzorca I môže byť podávaná v akejkoľvek známej liekovej forme. Množstvo podávanej zlúčeniny závisí na množstve faktorov vrátane veku pacienta, závažnosti stavu a predchádzajúcej liečbe pacienta, a vždy je v rámci starostlivého úsudku lekára ktorý ju podáva, všeobecne sa však uvažuje, že podávaná dávka tejto zlúčeniny je v rozmedzí 0,1 až 50 mg, s výhodou 1 až 30 mg denne v jednej alebo viacerých dávkach.

Preferovanými kompozíciami na použitie podľa vynálezu sú orálne dávkovacie formy, ktorými sú známe liekové formy na takéto podávanie, napríklad tablety, kapsule, granule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Excipienty použité na prípravu týchto kompozícií sú excipienty v lekárnickom odbore známe. Tablety môžu byť pripravené zo zmesi aktívnej zlúčeniny s plnivami, napríklad fosforečnanom vápenatým; dezintegračnými činidlami, napríklad kukuričným škrobom; lubrikačnými činidlami, napríklad stearátom horečnatým; spojivami, napríklad mikrokryštalickou celulózou alebo polyvinylpyrolidónom a ďalšími voliteľnými prísadami v odbore známymi na umožnenie tabletovania zmesi známymi spôsobmi. Tablety môžu, ak je treba, byť potiahnuté s použitím známych metód a excipientov, ktoré môžu zahrnovať enterický povlak obsahujúci napríklad ftalát hydroxypropylmetylcelulózy.

Tablety môžu byť vytvorené spôsobom odborníkovi známym tak, aby poskytovali trvalé uvoľňovanie zlúčenín podľa vynálezu. Takéto tablety môžu, ak je treba, byť známym spôsobom vybavené enterickým povlakom, napríklad sa použitím acetoftalátu celulózy. Obdobne môžu byť známymi spôsobmi pripravené kapsule, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule, obsahujúce aktívnu zlúčeninu s pridaným excipientom alebo bez neho, a ak je treba, známym spôsobom vybavené enterickým povlakom. Obsah kapsule môže byť vytvorený známymi spôsobmi tak, aby poskytovali trvalé uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny. Tablety a kapsule vhodne obsahujú každá 1 až 50 mg aktívnej zlúčeniny.

Iné dávkovacie formy na orálne podávanie zahrnujú napríklad vodné suspenzie obsahujúce aktívnu zlúčeninu vo vodnom médiu v prítomnosti netoxického suspendačného činidla ako napríklad karboxymetylcelulózy, a olejovej suspenzie obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji. Aktívna zlúčenina môže byť zakomponovaná do granúl s prídavným excipientom alebo bez neho. Granule môžu byť prehítané r

priamo pacientom alebo môžu byť pred prehltaním pridané ku vhodnému kvapalnému nosiču (napríklad vode). Granule môžu obsahovať dezintegračné látky, napr. šumivú dvojicu tvorenú kyselinou a uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom na uľahčenie disperzie v kvapalnom médiu.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I môžu byť zakomponované do kompozície, ktorú pacient podrží v ústach, takže aktívna zložka je podávaná cez sliznicu v ústach.

Dávkovacie formy vhodné na rektálne podávanie sú známe liekové formy na takéto podávanie, napríklad čipky na báze kakaového masla alebo polyetylénglykolu.

Dávkovacie formy vhodné na parenterálne podávanie sú známe liekové formy na takéto podávanie, napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.

Dávkovacie formy na lokálne podávanie môžu pozostávať z matrice, v ktorej sú dispergované farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, takže sú tieto zlúčeniny udržiavané v styku s kožou a sú podávané transdermálne. Vhodná transdermálna kompozícia môže byť pripravená zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s lokálnym vehikulom, ako napríklad s vazelínou z minerálneho oleja a/alebo voskom, napr. parafínovým voskom alebo včelím voskom, spolu s možným transdermálnym urýchľovačom, ako napríklad dimetylsulfoxidom alebo propylénglykolom. Alternatívne môžu byť aktívne zložky dispergované vo farmaceutický akceptovateľnom kréme, gély alebo masťovom základe. Množstvo aktívnej zlúčeniny obsiahnuté v kompozícii na lokálnu aplikáciu by malo byť také, aby v priebehu doby počas ktorej má byť kompozícia na lokálnu aplikáciu na koži bolo podané terapeuticky účinné množstvo tejto zlúčeniny.

Terapeuticky aktívna zlúčenina vzorca I môže byť zakomponovaná do kompozície dispergovanej ako aerosól v pacientovej ústnej alebo nosnej dutine. Takéto aerosóly môžu byť podávané z pumpičkového balenia alebo z tlakového balenia obsahujúceho prchavú hnaciu látku.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I použité v spôsobe podľa predloženého vynálezu môžu tiež byť podávané kontinuálne infúziou buď z vonkajšieho zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja tejto zlúčeniny umiesteného v tele. Vnútorné zdroje zahrnujú implantované rezervoáry obsahujúce zlúčeninu zavádzanú infúziou, ktorá je kontinuálne uvoľňovaná napríklad osmózou, a implantátmi, ktoré môžu byť (a) kvapalina, napríklad olejová suspenzie zlúčeniny zavádzané infúziou vo forme veľmi málo vo vode rozpustného derivátu, napríklad soli s kyselinou dodekánovou alebo lipofilného esteru, alebo (b) pevná látka vo forme implantovaného nosiča, napríklad syntetickej živice alebo voskového materiálu, pre zlúčeninu alebo sériu niekoľkých telies, z ktorých každé obsahuje časť zlúčeniny, ktorá má byť podávaná. Množstvo aktívnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby bolo po dlhú dobu podávané terapeuticky účinné množstvo tejto zlúčeniny.

N niektorých kompozíciách môže byť výhodné použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, napríklad intenzívnym fluidným mletím.

Pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu je možné tiež ponúknuť pacientovi, ktorý sa pokúša prestať fajčiť, program úpravy režimu. Odborníkovi sú známe rôzne programy úpravy režimu. Tieto programy zahrnujú svojpomocné programy a vyučované programy, ako aj programy ktoré kombinujú obidve metódy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú len ilustratívne a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklad 1

Vynález sa použije pre pacientov, ktorí chcú zanechať fajčenie a sú rozhodnutí o dátume zanechania. Jeden týždeň pred plánovaným dátumom zanechania sa započne podávanie sibutramínu 15 mg orálne ráno raz denne (alebo 10 mg denne). Podávanie sibutramínu pokračuje s touto dennou dávkou šesť mesiacov po plánovanom dátume zanechania. V spojení so sibutramínom sa ponúkne program úpravy režimu. Tento program môže pozostávať z individuálnych poradenských sedení alebo skupinových poradenských sedení. Pacienti sú prehliadnutí ošetrujúcim lekárom dva týždne pred plánovaným dátumom zanechania, jeden mesiac po plánovanom dátume zanechania, tri mesiace po plánovanom dátume zanechania, šesť mesiacov po plánovanom dátume zanechania a deväť mesiacov po plánovanom dátume zanechania.

Príklad 2

Vynález sa použije pre pacientov, ktorí chcú zanechať fajčenie a sú rozhodnutí o dátume zanechania. Dva týždne pred plánovaným dátumom zanechania sa započne podávanie sibutramínu 15 mg orálne ráno raz denne (alebo 10 mg denne). Podávanie sibutramínu pokračuje s touto dennou dávkou šesť mesiacov po plánovanom dátume zanechania. V spojení so sibutramínom sa ponúkne program úpravy režimu. Tento program môže pozostávať z individuálnych poradenských sedení alebo skupinových poradenských sedení. Počínajúc plánovaným dátumom zanechania, po dva mesiace sa aplikuje tiež nikotínová náplasť. Pacienti sú prehliadnutí ošetrujúcim lekárom dva týždne pred plánovaným dátumom zanechania, jeden mesiac po plánovanom dátume zanechania, tri mesiace po plánovanom dátume zanechania, šesť mesiacov po plánovanom dátume zanechania a deväť mesiacov po plánovanom dátume zanechania.

Príklad 3

Vynález bol použitý pre pacientov, ktorí chceli zanechať fajčenie a byli rozhodnutí o dátume zanechania. Dva týždne pred plánovaným dátumom zanechania bolo započaté podávanie sibutramínu 15 mg orálne ráno raz denne. Podávanie sibutramínu pokračovalo s touto dennou dávkou štyri týždne po plánovanom dátume zanechania. V spojení so sibutramínom bol poskytnutý program úpravy režimu. Tento program pozostával z poskytnutia svojpomocného letáku o skončení s fajčením každému pacientovi na začiatku programu, a piatich až desať minútových štruktúrovaných sedení o úprave životného štýlu zameraných na zvýšenie ich úsilia zdržať sa fajčenia, pri všetkých návštevách a pri telefonických kontaktoch. Táto klinická debata, založená na metodických pokynoch ACHPR, zahrnovala rady týkajúce sa úspešného zanechania či pokračovania abstinencie (napr. abstinencie od alkoholu, iní fajčiari v domácnosti), vysvetľovanie závažnosti fajčenia (napr. vplyv na rodinu, sociálne a zdravotné dôsledky, a skúsenosti pred zanechaním), rozpoznanie rizík fajčenia (akútnych, dlhodobých, rizík pre partnera a deti), vysvetľovanie že cigarety s nízkym obsahom dechtu neeliminujú tieto riziká a vysvetľovanie prospešnosti zanechania.

Boli získané nasledujúce výsledky.

Sibutramín (15 mg) vs. placebo

	Placebo (n=212)	Sibutramín (n=211)	hodnota p
4-tyždenný podiel zanechania	11,8 %	10,9 %
Priemerná zmena hmotnosti	0,8 kg	-1,0 kg	<0,0001
Priemerná zmena hmotnosti pri zanechania	2,2 kg	-0,4 kg	<0,005
% tých ktorí pri zanechaní neprihrali hmotnosť	16 %	52 %	<0,02

Príklad 4

Vynález bol použitý pre pacientov, ktorí chceli zanechať fajčenie a boli rozhodnutí o dátume zanechania. Dva týždne pred plánovaným dátumom zanechania bolo započaté podávanie sibutramínu 15 mg orálne ráno raz denne. Podávanie sibutramínu pokračovalo s touto dennou dávkou Štyri týždne po plánovanom dátume zanechania. V spojení so sibutramínom bol poskytnutý program úpravy režimu. Tento program pozostával z poskytnutia svojpomocného letáka o skončení s fajčením každému pacientovi na začiatku programu, a s piatich až desať minútových štruktúrovaných sedení o úprave životného štýlu zameraných na zvýšenie ich úsilia zdržať sa fajčenia, pri všetkých návštevách a pri telefonických kontaktoch. Táto klinická debata, založená na metodických pokynoch ACHPR, zahrnovala rady týkajúce sa úspešného zanechania či pokračovania abstinencie (napr. abstinencie od alkoholu, iní fajčiari v domácnosti), vysvetľovanie závažnosti fajčenia (napr. vplyv na rodinu, sociálne a zdravotné dôsledky, a skúsenosti so skorším zanechaním), rozpoznania rizík fajčenia (akútnych, dlhodobých, rizík pre partnera a deti), vysvetľovanie že cigarety s nízkym obsahom dechtu neeliminujú tieto rizika a vysvetľovanie prospešnosti zanechania.

Počínajúc plánovaným dátumom zanechania bola tiež po dobu jedného mesiaca aplikovaná nikotínová náplasť. Pacienti byli prehliadnutí ošetrujúcim lekárom dva týždne pred plánovaným dátumom zanechania a jeden mesiac po plánovanom dátume zanechania.

Boli získané nasledujúce výsledky.

Sibutramín (15 mg) plus náplasť vs. placebo plus náplasť

	Placebo plus náplasť (n=190)	Sibutramín plus náplasť (n=189)	hodnota p
4-týždenný podiel zanechania	24,7 %	33,3 %	0,063
Priemerná zmena hmotnosti	0,7 kg	-0,5 kg	<0,0001
Priemerná zmena hmotnosti pri zanechaní	0,5 kg	-0,2 kg	<0,02
% tých ktorí pri zanechaní neprihrali hmotnosť	28 %	33,3 %	<0,005

Vynález bol opísaný v súvislosti s rôznymi konkrétnymi uskutočneniami. Môžu byť však učinené mnohé obmeny a modifikácie zostávajúce v rozsahu a v duchu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčeniny vzorca I

CH₃

HaCCHCHjCHNR^Rz

Cl- // alebo jej farmaceutický prijateľných soli a hydrátov, v ktorej R| a R₂ sú nezávisle, H alebo metyl, na výrobu liečiva na podporu skončenia s fajčením prekonávaním žiadostivosti, ktorá sprevádza skončenie s fajčením a/alebo na kontrolu prírastku hmotnosti pacienta, ktorý prestáva fajčiť alebo s použitím činidla alebo programu na podporu skončenia s fajčením
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I zahrnuje N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid.
3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamín vo forme monohydrátu.
4. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I sa podáva v spojení s pacientovou účasťou na programe úpravy režimu, zameranom na skončenie s fajčením.
5. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I sa podáva v spojení s pacientovou účasťou na programe úpravy režimu, zameranom na skončenie s fajčením, a v spojení s terapiou podávaním nikotínovej náhrady.
6. Spôsob podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je (+)N-{l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín.
7. Použitie podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je (-)N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutyl}-Nmetylamín.
8. Použitie podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je (+)l-[l-(4-chIórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamín.
9. Použitie podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je (-)l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamín.
10. Použitie podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je (+)N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-Ndimetylamín.
11. Použitie podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je (-)N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-Ndimetylamín.
12. Použitie podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je (±)N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín.
13. Použitie podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je (±)l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamín.
14. Použitie podľa nároku 1, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je (±)N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-Ndimetylamín.