CN1352528A - 用于处理骨病或牙病的乳蛋白水解物 - Google Patents

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Abstract

一种用于预防或治疗骨病或牙病的组合物,其含有乳蛋白水解物;乳蛋白水解物在制造用于治疗或预防骨病或牙病的组合物中的用途以及一种治疗骨病或牙病的方法,包括施用有效量的乳蛋白水解物。在一个优选的实施方案中,乳蛋白水解物是酪蛋白糖大分子肽(CGMP)、其保持CGMP抑制骨再吸收或骨损失或促进钙的吸收、保留或钙化能力的可生物利用形式的模拟物、同源物或片段或者其组合。

Description

用于处理骨病或牙病的乳蛋白水解物
本发明涉及乳蛋白水解物在制造用于治疗或预防骨病或牙病的组合物中的用途；本发明还涉及治疗骨病或牙病的方法，包括施用有效量的乳蛋白水解物。
在本说明书的内容中，词语＂含有＂是指＂除......外包括＂。不能理解为＂仅由其组成＂。
在本说明书的内容中，术语＂可生物利用的＂指能够越过肠屏障并且能够在血液中以活性形式回收。术语＂骨病或牙病＂是指其中涉及钙并且影响到骨组织健康包括钙吸收、保留、再吸收或钙化的病况。
CGMP是酪蛋白-糖大分子肽的简写，CGMP-Ca和CGMP-Na是其钙盐和钠盐的简写。酪蛋白-糖大分子肽是κ-酪蛋白糖-肽。
＂乳蛋白水解物＂是指可以经过用胰蛋白酶至少部分水解后从奶中提取的多肽。
＂多肽＂指含有两个或多个氨基酸的任何肽或蛋白质，其中所说的氨基酸通过肽键或修饰的肽键相连接，即肽同配物。它们可以含有除20个基因编码氨基酸外的氨基酸。＂多肽＂包括通过自然加工修饰的氨基酸序列，例如通过翻译后加工，或者通过本领域公知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。这种修饰在基本教科书中都有所描述，并且在专著以及长篇研究文献中有更详细描述。修饰可以发生在多肽的任何部位，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。可以理解，在指定多肽的多个位点处可以存在相同程度或不同程度的相同类型的修饰。而且，一定的多肽中可以含有很多类型的修饰。多肽可以是因遍在蛋白化作用而呈支链状，或者它们可以是环状，具有或不具有分支。环状、支链或分支环状的多肽可以是翻译后自然加工产生的或者可以通过合成方法来制造。修饰包括乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素共价连接、血红素共价连接、核苷酸或核苷酸衍生物共价连接、脂质或脂质衍生物共价连接、磷脂酰肌醇共价连接、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、形成共价交联、胱氨酸形成、焦谷氨酸盐形成、甲酰化、γ羧基化、糖基化、CPI固定形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白酶解加工、磷酸化、异戊二烯化、外消旋、硒化、硫酸化、转化RNA介导的向蛋白质添加氨基酸如精氨酰化以及遍在蛋白化(例如参见《蛋白质的结构和分子性能》第2版，T.E.Creighton、W.H.Freeman和Company编，New York，1993；wold.F.＂翻译后蛋白质修饰：观点和展望＂，《蛋白质的翻译后共价修饰》第1-12页，B.C.Johnson编，Academic Press，New York，1983；Seifter等＂蛋白质修饰和非蛋白质辅因子＂，Meth Enzymol(1990)182：626-646和Rattan等，＂蛋白质合成：翻译后修饰和老化＂，Ann NY AcadSci(1992)663：48-62)。
在本说明书的内容中，术语＂模拟物＂和＂同源物＂是按照本领域的定义并且指保持所述活性的变异体。＂变异体＂指不同于参比多肽、但保持了基本特性的多肽。通常来说，不同性是有限的，以致参比多肽和变异体的序列增体上非常接近并且很多结构域是相同的。变异体和参比多肽可能在氨基酸序列中一个或几个任意组合的置换、增加、缺失的区别。被置换或插入的氨基酸可以是或不是由遗传密码编码的。多肽的变异体可以是自然存在的，如等位变异体，或者可以是自然存在中不知道的变异体。多核苷酸和多肽的非自然存在的变异体可以通过诱变技术或通过直接合成来制造。
＂同源性＂是本领域已知的并且指两个或多个多肽序列之间的关系，通过比较序列而测定。本领域中，＂同一性＂也指多肽或多核苷酸序列之间序列的关系程度，可以通过将两串序列配比来测定。通过已知方法容易计算＂同一性＂或＂同源性＂，所述的方法包括但不局限于以下中的描述：《计算分子生物学》Lesk，A.M编，牛津大学出版社，New York，1988；《生物计算：信息学和染色体组计划》Smith，D.W.编，Academic Press，New York，1993；《序列数据的计算机分析》第I部分，Griffin，A.M.和Griffin，H.G编，Humana Press，New Jersey，1994；《分子生物学中的序列分析》von Heinje，G.，Academic Press，1987以及《序列分析引物》Gribskov，M.和Devereux，J.编，M Stockton Press，New York，1991以及Carillo，H.，和Lipman.D.，SIAM J.《应用数学》48：1073(1988)。测定同一性的优选方法设计成获得测试序列之间的最大匹配。测定同一性或同源性程度的方法被编辑了成公众可获得的计算机程序。测定两个序列之间同一性或相似性的优选的计算机程序方法包括(但不局限于此)GCG程序包(Devereux，J等，核酸研究12(1)：387(1984))，BLASTP、BLASIN和PASTA(Atschul，S.F.等，分子生物学杂志215：403410(1990)。BLAST X程度是从NCBI和其它来源可公众获得的(BLAST手册，Altscbul，S.等，NCBI NLM NIH Bethesda，MD 20894；AItschul，S.等，分子生物学杂志215：403410(1990)。也可以使用公知的Smith Waterman算法来测定同一性。
多肽序列比较的优选参数包括：算法：Needleman等，分子生物学杂志48：443-453(1970)比较基质：来自Hentikoff and Hentikoff，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：10915-10919(1992)的BLOSSUM62间隙补偿(Gap Penalty)：12，间隙长度补偿(Gap Length Penalty)：4。
使用这些参数的有用程序是Genetics Computer Group的可公共获得的＂通用汇编＂程序。前述的参数用于肽比较时(以及没有最终通用汇编程序的补偿)为缺省参数。
BLAST表示基本局部顺序检索工具(Basic Local Alignment Search Tool)(Altschul SF(1993)J Mol Evol 36：290-300；Altschul.S F等分子生物学杂志215：403-10)，产生用于测定序列相似性的核苷酸和氨基酸序列的顺序。由于顺序的局部性质，BLAST特别适用于测定精确的匹配或确认同源性。当解决主序列模式和次结构间隙补偿时，其它算法如描述于Smith R F和T FSmith(1992蛋白工程5：35-51)中的算法也可以使用
BLAST方法(1993；Proc Nat Acad Sci 90：5873-7)(引入这里作为参考)用于研究查询序列与数据库序列之间的匹配，以评价所发现的任何匹配的统计学意义，并且仅报道满足使用者所选有效性阈值的那些匹配。在本申请中，阈值设定为至少40％同一性或同源性。
CGMP是一种乳蛋白水解物。其是唾液酸化的(sialylated)大分子肽并且占κ-酪蛋白部分的约40％。CGMP的产生有许多方式，包括κ-酪蛋白的肠内消化，在其中首先通过胃内的蛋白酶(凝乳酶和/或胃蛋白酶)作用产生水解产物。CGMP还在乳凝结的初期阶段通过凝乳酶的作用而得到释放并且进入乳清部分(甜乳清)。之后，从甜乳清中工业分离CGMP并且以钠-CGMP(NaCGMP)的形式洗脱出来。由NaCGMP进一步产生钙CGMP(CaCGMP)。
已知CGMP可以粘附在各种类型的表面上，如聚苯乙烯(J.R.Neeser等，传染和免疫，56，12，3201-3208，1988)以及唾液覆盖的羟磷灰石(J.R.Neeser等，口部微生物免疫，9，193-201，1994)，由此防止细菌对表膜包着的牙齿的粘着、从而可以通过抑制诱发龋的致龋细菌的粘附来保护龋齿。B.Chabance等(Biochimie 80，155-165，1998)中显示了在食用之后，可以在胃和血液中检测到很多得自α、β或κ-酪蛋白的肽包括CGMP最多8小时，说明CGMP可以越过肠屏障。
迄今，归于吸收肽的主要生物学作用是减少血小板凝集或血液凝固。这种作用的机理据显示是由于纤维蛋白原和CGMP的N-末端十一肽(残基106-116)之间存在结构同源性。据证明这种十一肽可以结合作用于活化血小板的整联蛋白受体(正常情况下是纤维蛋白原的γ-链结合在其上)并且由此减少凝结。
被认为是大众首要健康问题的骨病的一个实例是骨质疏松症。事实上，绝经后的骨质疏松性骨折每年要影响约一百五十万人。据报导，美国每年有约300,000起新的髋骨骨质疏松、650,000起脊椎骨折和200,000起远侧前臂骨折。髋骨骨折之后第一年的死亡率达到20％(美国流行病杂志1001-1005(1993))并且据估计每年花费在治疗这些患者的费用达60-100亿美元。
尽管可获得获得有效药物来减少骨损失，还期望有可以与药物联合使用或者可以单独使用的营养替代品。迄今为止，关于预防骨损失的研究主要集中于更经典的营养素，如钙和维生素D。然而，经典营养素对预防骨损失的能力是有局限性的。
据发现，含有CGMP的组合物对维持骨或牙的健康或者治疗骨病或牙病具有显著的积极作用。体外试验显示，CGMP可以减少骨降解细胞(破骨细胞)的活性和增加骨形成细胞(成骨细胞)的活性，说明CGMP对骨健康具有潜在的益处。在骨损失的生长动物模型中进行骨形成细胞和骨降解细胞(即成骨细胞和破骨细胞)的体外试验，发现CaCGMP可明显降低骨损失，并且在食用CaCGMP和NaCGMP的动物中钙的保留性更大。此外还发现CaCGMP和NaCGMP可以降低绝经骨损失动物模型中(切除卵巢的大鼠)的骨损失。除此之外，发现不同形式的CGMP及其肽对生活周期中不同阶段的骨健康具有益处。CGMP的效果是预料不到的，因为尽管喝奶的有益效果得到充分的描述，但现在竟出人意料地发现乳蛋白水解物具有预防或治疗骨病或牙病的效果。
虽然如此，但现有技术中并没有指示过乳蛋白水解物特别是CGMP用于治疗骨病的用途，例如通过抑制哺乳动物中的骨再吸收或骨损失；或者促进钙的吸收、保留或钙化；或者两者兼有。
本发明满足上述提出的问题。
因此，本发明第一个方面是提供一种用于预防或治疗骨病或牙病的组合物，该组合物中含有乳蛋白水解物。
本发明第二个方面是提供乳蛋白水解物在制造用于治疗或预防骨病或牙病的组合物中的用途。
本发明的第三个方面是提供一种治疗骨病或牙病的方法，包括施用有效量的乳蛋白水解物。
本发明的一个优点是提供可以口服施用的组合物。这比起通过注射给药的常规治疗对患者来说更安全和更方便。
优选，乳蛋白水解物能够抑制骨再吸收或骨损失；或者能够促进钙的吸收、保留或钙化；或者两者兼有。
优选，乳蛋白水解物中含有酪蛋白水解物，更优选是酪蛋白糖大分子肽(CGMP)、其保持CGMP能力以抑制骨再吸收或骨损失或促进钙的吸收、保留或钙化或两者兼有的可生物利用形式的模拟物、同源物或片段或者其组合。更优选是CGMP的钠盐或钙盐或其混合物。首选是CGMP的钠盐。
优选，在一个实施方案中，CGMP在组合物中的含量为约0.01-约10％干物质重量，优选约0.5-约5％干物质重量。
优选，在一个实施方案中，组合物含有钙。优选，在本发明一个实施方案中，每250g组合物含有约15-约64％RDA的钙(RDA钙是1000mg)，即每125g组合物含有约75-约320mg钙。更优选，酶250g组合物含有约50％RDA的钙，即每125g组合物含有250mg钙。
优选，在一个实施方案中，组合物含有蛋白质源和至少0.01％干物质重量的可生物利用形式的CGMP。作为蛋白质源，优选使用适宜形式的膳食蛋白。特别优选乳蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白或其两种或多种的混合物。组合物还可以含有碳水化合物源和/或脂肪源。
优选，本发明提供一种食品补剂和/或食物制品，其中含有至少0.01％干物质重量的可生物利用形式的用于抑制哺乳动物中骨再吸收或骨损失或促进钙的吸收、保留或钙化或两者兼有的CGMP。
优选，组合物含有碳水化合物源、脂肪源或蛋白质源或者至少含有其中两种的组合。更优选，组合物含有约15-约25％总热量的蛋白质、约10-约30％总热量的脂肪和约40-约60％总热量的碳水化合物。优选，蛋白质的至少一部分是以酪蛋白糖大分子肽(CGMP)的形式提供的。
优选，组合物含有足够满足每日需求量的矿物质和维生素。
优选，将营养组合物掺加到食品配方制剂中，例如婴儿配方食品。
优选，组合物含有约1-约50g、优选5-约15g、首选5-约10g CGMP每100g食品配方。
优选，施用组合物以提供足够量的CGMP抑制人或宠物骨再吸收或骨损失或促进钙的吸收、保留或钙化或其组合。通过施用CGMP直至看到适当效果，可以不困难地确定准确的量。CGMP的剂量优选为每天约1-约50g，更优选9-约18g每天，首选3-约6g每天，全天分两次或三次施用。
优选，CGMP通过离子交换处理含CGMP的液体乳汁原料来获得。乳汁源的适宜起始原料可以包括例如：-通过用无机酸或酸化酶使脱脂乳酸沉淀获得的天然酪蛋白的凝乳酶水解产物，其中选择性添加钙离子，-酪蛋白酸盐的凝乳酶水解产物，-将凝乳酶凝固的酪蛋白分离后获得的甜乳清，-甜乳清或脱矿质的甜乳清，例如通过电渗析和/或离子交换和/或反渗透，-甜乳清的浓缩物，-通过将甜乳清超滤和渗滤获得的乳清蛋白的浓缩物，-从甜乳清中将乳糖结晶的母液，-甜乳清超滤的渗透物。
获得CGMP的优选方法在例如WO98/53702中有所描述，并且包括将液体原料去阳离子，以致pH为1-4.5，让所说的液体与疏水基质的弱阴离子树脂(主要是呈碱性形式)接触直至达到稳定的pH，然后将树脂与液体产物分离，回收液体产物，并且从树脂中解吸出CGMP。
优选，在本发明的一个实施方案中，组合物含有益生菌。优选，益生菌是乳酸菌。更优选，选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、食淀粉乳杆菌、鸡乳杆菌、加氏乳杆菌和约氏乳杆菌；类干酪乳杆菌、路氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌，特别是干酪乳杆菌、类干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌；德氏乳杆菌，特别是德氏乳杆菌乳亚种、德氏乳杆菌德氏亚种和德氏乳杆菌保加利亚亚种以及双歧杆菌，特别是婴儿双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌以及肠膜明串株菌，特别是肠膜明串株菌乳脂亚种。首选细菌是嗜酸乳杆菌La10(ATCC11975)。这些细菌所提供的优点在于它们对增强钙的吸收具有惊人的积极影响。当组合物含有嗜酸乳杆菌(La10)时，对骨形成和吸收的影响尤其出人意料。优选，在本发明一个实施方案中，组合物含有约107-约109cfu/ml或/g的益生菌。更优选，含有约108cfu/ml的益生菌。
优选，在本发明的一个实施方案中，每天分两份提供约250-约300g剂量的组合物。更优选，每天约250g剂量，即每天两个约125g的剂量。
优选，在本发明的一个实施方案中，组合物含有选自以下物质的营养素/非营养素，包括：每250g组合物约15-约50％RDA的镁、柠檬酸苹果酸钙或柠檬酸乳酸该或奶钙、磷、铁、碘、锌、铜、硒；每125g组合物约7.5-约25％RDA的维生素D、D3、A、B1、B2、B6、B12、C、E、K、烟酸、叶酸、泛酸、每125g组合物约15-约33％RDA的生物素；每250g组合物约6-约40g的益生素(如纤维、纤维素)；每250g组合物约50mg-约2g的酪蛋白磷酸肽(CPP)；每250g组合物约25-50mg的异黄酮；每mg蛋白质约1.5-约2.5ng的得自奶乳的生物活性肽，如TGF-、PTHrp。
本发明的其它特点和优点将从以下给出的关于优选实施方案的描述以及参看附图中显而易见。
图1显示了对照、NaCGMP和CaCGMP类物质的平均[H3]四环素排泄量以及标准误差的线形图。每条线代表每类物质在13周周期内的[H3]四环素排泄(骨再吸收)。
图2显示了CaCGMP和NaCGMP对切除卵巢大鼠中小梁骨密度长期损失的作用。
现在发现，不同形式的CGMP(NaCGMP和CaCGMP)对Ca的吸收和骨的代谢具有明显的生物学作用。不期望得到理论支持，据揣测CaCGMP(含有2.3％Ca)可以使Ca在肠中保持为可溶性的形式，以与酪蛋白磷酸肽相似的方式，并由此增加Ca的生物利用率。其次，鉴于其抗粘性和对羟磷灰石的亲合性，据推测CGMP肽可以对骨产生直接的生物作用，也许通过削弱破骨细胞对骨表面的粘附并由此减少骨损失。在这些假设的支持下，研究表明CGMP的Na形式可以减少分离破骨细胞对牙质切片的骨再吸收活性。
为试验这些假设，研究了含有两种形式CGMP(NaCGMP和CaCGMP)的组合物以大约4.5％总饮食的量对四环素标记大鼠中骨损失的作用，所说的这种大鼠是骨损失的合法动物模型(Am.J.Physiol 259：R679-R689)。在＂诱导＂骨损失的环境下，该模型在短时间内(＜14d)显示出对骨损失药物和非药物抑制剂(如二膦酸酯、植物衍生的组分)的高度敏感。此外，由于在实验期间每天收集尿和粪便是可行的，因而可以使用这种模型来测定被吸收、保留和排泄的Ca的量(即Ca的平衡)。总之，这种骨损失动物模型用于测试来自饮食的CGMP对骨损失和Ca吸收的短期效果是足够用和灵敏的。
优选，在一个实施方案中组合物含有至少一种蛋白质源和CGMP。优选使用膳食蛋白质作为蛋白质的来源。膳食蛋白质可以是任何适宜的膳食蛋白质，例如动物蛋白(如乳蛋白、肉蛋白或蛋蛋白)；植物蛋白质(如大豆蛋白、小麦蛋白、稻米蛋白或豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合物或其组合。特别优选诸如酪蛋白、乳清蛋白的乳蛋白或大豆蛋白。
组合物还可以含有碳水化合物源和/或脂肪源。
在优选的实施方案中，组合物含有脂肪源，脂肪源优选提供营养制剂的约5-约55％能量；例如提供约20-约50％能量。构成脂肪源的脂类可以是任何适宜的脂肪或脂肪混合物。植物脂肪是特别适宜的，例如大豆油、棕桐油、椰子油、红花油、向日葵油、玉米油、低芥酸菜籽油、卵磷脂等等或其两种或多种的混合物。如果需要也可以添加诸如乳脂肪的动物脂肪。
在优选的实施方案中，组合物含有碳水化合物源。其优选提供营养组合物的约40-约80％能量。可以使用任何适宜的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆和麦芽糖糊精或者其两种或多种的混合物。
在优选的实施方案中，组合物含有膳食纤维。如果需要，其优选占营养制剂的最多约5％能量。膳食纤维可以来自任何适宜的来源，包括例如大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、果糖低聚糖或其两种或多种的混合物。
在优选的实施方案中，组合物含有一种或多种适宜的维生素和/或矿物质，其含量满足适宜的指标。
在一个优选的实施方案中，组合物含有一种或多种可以掺加到营养制剂中的食用级乳化剂，例如包括二乙酰酒石酸的甘油单酸酯和二酸酯、卵磷脂以及甘油单酸酯和二酸酯或者其两种或多种的混合物。可以包括类似适宜的盐和稳定剂。
在一个优选的实施方案中，组合物是可肠内施用的，例如以粉末、液体浓缩物或即饮饮料的形式。如果需要生产粉末类型的营养制剂，则将经过均质的混合物转移到适宜的干燥设备中如喷雾干燥器或冷冻干燥器中并且使其转变成粉末。
在另一个实施方案中，可以使典型的食物制品富含CGMP。例如，发酵乳、酸奶、鲜奶酪、凝乳酶酶凝奶、糖食棒、早餐谷物片或棒、饮品、奶粉、大豆基料的产品、非乳发酵制品或临床营养用的营养补剂。CGMP的添加量优选为至少约0.01％重量。
在另一个实施方案中，可以将组合物掺入糖食制品中，例如甜食或加甜饮料。
以下实施例仅是以举例说明的方式给出的并且不应当理解为对本发明实质内容的限制。除非另有说明，百分数和份数均按重量计。
实施例1：制备CGMP
将牛的甜乳清浓缩至17％干物质，通过电渗析脱矿质，在强阳离子树脂柱上释放阳离子，在弱阴离子树脂柱上释放阴离子，并且在干燥塔中喷雾干燥。其组成如下：
                  ％蛋白质(含GMP)         11.7乳糖                  81.7灰分                  1脂类                  1水                    平衡至100
将脱矿质的乳清粉末溶解于去离子水中，在除去阳离子之后，溶液的初始pH为3.8。在前面的设备中，于8℃下处理392kg溶液，同时在23kg聚苯乙烯(IMAC HP 661 TM，Rohm & Haas，再生呈OH-形式)基疏水基质的弱阴离子树脂的存在下将其在反应器中搅拌4小时。pH稳定到4.89说明反应结束。然后取出液体并且如上回收树脂。
将液体通过蒸发浓缩至45％干物质之后，将浓缩物在干燥塔中喷雾干燥。
HPLC分析浓缩物显示反应已去除了89％的起始CGMP。此外，粉末含有9.1％的乳清蛋白，相当于乳清蛋白的产率为90％。
为回收CGMP，将树脂陆续用去离子水、30L 0.5％HCl水溶液和30L去离子水洗涤，然后用40L 2％Ca(OH)2水溶液洗脱两次。用30L去离子水漂洗。将洗脱液体积和漂洗液体积合并，之后通过用具有3000道尔顿标称截流的膜超滤，浓缩至25L体积，然后将截留物冷冻干燥，获得900g CGMP，相当于起始CGMP的产率为80％。实施例2：从大鼠骨中分离的解集破骨细胞对牙质的吸收材料和方法
从1-2天龄的大鼠切开的股骨和胫骨中分离破骨细胞。用解剖刀将骨刮到含Earle氏盐与15mM NaHCO3和10％胎牛血清(FBS)的MEM中。将细胞悬浮液添加到象牙切片上，并且让细胞粘附40分钟的培养时间。将非粘附的细胞洗掉之后，将各个切片放入48-孔的组织培养皿中并且用含10％FBS和不同浓度如实施例1制备的CGMP的培养基培养24小时。将细胞固定并且对耐酒石酸盐的酸性磷酸酶(TRAP)进行染色，所说的TRAP是破骨细胞的一个特定标记，接着对细胞计数。然后通过超声除去细胞。经洗涤和干燥后，将切片喷金并且使用正切光源计算凹坑数。在一个实验中，将象牙切片用CGMP预处理1小时。之后，除去含CGMP的培养基并且让破骨细胞粘附在牙质的矿质表面上。
经钙-电极测定，以10mg/ml浓度溶于α-MEM中的CGMP和牛血清白蛋白分别结合了约0.3-0.4mM和约0.2mM的Ca。结果
结果见表1。首先，用＂破骨细胞吸收试验＂来评价CGMP对破骨细胞形成的作用。将CGMP以不同的浓度添加到细胞中，所说的细胞包括添加测试物质前被允许粘附在牙质切片(4.0×4.0×0.1)mm上的不成熟和成熟的大鼠破骨细胞、成骨细胞的混合物。被标记的除外，所有培养在均在10％胎牛血清(FBS)的存在下进行。使用牛血清白蛋白作为多种蛋白质。将细胞培养24小时。之后，使用两种不同的破骨细胞库，在16个分开培养的牙质切片上寻找耐酒石酸盐酸性磷酸酶阳性的多核细胞(TRAP+MNC)(第1行)。待计算破骨细胞数之后，通过超声将其去除。之后，洗涤切片，空气干燥并且固定到金属盘上，在其中给它们喷涂金。使用装配有正切光源的光学显微镜，由两个不同的人来计算凹坑的数量。
数据显示了使用两个不同破骨细胞库在16个单独培养的牙质切片上计算的凹坑数(第2行)。第3行显示了第1行和第2行所示凹坑与TRAP+MNC的比。然后，研究当在破骨细胞附着在矿质表面上之后向培养基添加蛋白质时的CGMP效果。如表1所示，第1行，CGMP对破骨细胞的数量仅具有微弱效果。在10mg/ml下效果明显下降似乎并不特殊，因为白蛋白具有相似的效果。相反，在10mg/ml浓度下，CGMP减少了每象牙凹坑数量而白蛋白增加了每象牙凹坑数量(表1第2行)。由第1行和第2行计算，每破骨细胞的凹坑数量证明CGMP在1和10mg/ml浓度下可明显抑制解集破骨细胞的骨再吸收活性(表1第3行)，而白蛋白刺激这种活性。表1：CGMP对破骨细胞形成(第1行)、对破骨细胞的吸收活性(第2行)和对破骨细胞吸收活性(第3行)的效果
CGMP和白蛋白的效果 白蛋白(mg/ml)对照  1.0   10.0   10.0* CGMP(mg/ml)对照  0.01   0.1   1.0   10.0
-破骨细胞复原(％TRAP+MNC/牙质切片) 100    96    60      40  100   80    80     95    68
-吸收凹坑(％凹坑/牙质切 100    90    180     107  100   72    64     55    35
片)
-破骨细胞吸收活性(凹坑/TRAP+MNC) 100   85   305  280 100   90   78   58   54
*不含FBS实施例3：CGMP对骨肉瘤存活/增生的作用材料和方法1.细胞HOS58人骨肉瘤细胞
该细胞系的特征在于是一种高分化型成骨细胞-类骨肉瘤细胞系(Kern等，1990，Calcif.Tiss.Int.46，Suppl.2，A54)，其在适宜的条件下可以被刺激成高分化显型，由维生素D受体表达和矿化来指征。TE 85人骨肉瘤细胞
该细胞系得自ATCC(CRL1543)，是一种得自人13y女性的成骨骨肉瘤细胞系。取决于培养基的组成，其可以生长成高密度或低密度。这些细胞是快速生长型成骨细胞类细胞，其特征在于分化不充分的早期成骨细胞。2.用MTT-四唑鎓比色试验来定量测量细胞的增生和存活
使用T.Mosman氏试验体系(免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)(1983)65，55-63)的改良方法来测定生长中细胞的细胞增生和在生长抑制培养中剩余细胞的存活能力。在处理周期结束时(48或72个小时)，将细胞用10LMTT-四唑鎓原料溶液(Sigma，5mg/ml PBS)每100L细胞培养基在CO2培养器最中于37℃下培养4小时。在反应周期之后，通过抽吸仔细去除培养基-底物混合物并且将深蓝色甲晶体在37℃下于100L 20％十二烷基硫酸钠(SDS)中溶解过夜。在550nm下测定染料溶液的光密度。结果由高细胞密度培养物开始进行CGMP对细胞存活/增生的效果，将所说高细胞密度培养物首先在10％FCS中生长1天，接着在1％FCS中生长2天，最后在不含血清、补充BSA培养基中用两种试剂生长3天；或者以较低的初始细胞密度，用10％FCS生长1天，接着立即在不含血清、用补充BSA的培养基中用CGMP处理(表2)。表2：CGMP对HOS58骨肉瘤细胞(第1行)、对TE 85人骨肉瘤细胞(第2行)MTT反应的效果
                CGMP(mg/ml)对照   0.1     0.3      1       310
CGMP对HOS58骨肉瘤细胞MTT反应的效果    0.16   0.18    0.19     0.3    0.330.37
CGMP对TE 85人骨肉瘤细胞MTT反应的效果    0.17    -      0.22     0.31   0.430.56
两个系列的实验结果显示，两个培养条件下的整体效果类似。CGMP诱导了MTT反应的剂量依赖性增加，同时TE 85是最两种试剂最具响应性的细胞类型。如表2所示，10mg/ml剂量的CGMP最大程度地刺激了TE 85的代谢活性，使其活性达到3倍多，在HOS 58细胞中也观察到了相同的情形(表2)。实施例4：含CGMP的发酵乳
如下制备含1-4％脂肪的传统发酵乳：将全脂奶、低脂肪奶或者两者的混合物标准化之后，加入0.05％重量实施例1制备的CGMPs。将整体在板式交换器中巴氏灭菌，将液体冷却至发酵温度，加入嗜热或嗜常温的乳酸发酵素并且进行培养，直至达到pH＜5。
接下来按常规方式装罐并且密封。
另一个实施方案是制备添加0.1％、0.25％和0.5％重量CGMPs的发酵乳。实施例5：含CGMP的富含益生菌发酵和胶凝乳
制备富含益生菌的发酵和胶凝乳。将89.3份含脂肪的奶与3.7份脱脂奶粉和约0.05重量的实施例1制备的CGMP混合，然后将混合物预加热至70℃并且在92℃下巴氏灭菌6分钟，并且冷却至43℃之后将混合物用2％含嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌的普通酸奶引酵物和5％约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii La-1，CNCM I-1225)培养。经过在罐中调理后，在38℃下发酵直至pH4.6，然后将罐冷却至6℃。
添加以下量的CGMP：0.1％、0.25％和0.5％重量。据显示，如此获得的产品对骨形成细胞的代谢活性具有增加的刺激效果并且对骨再吸收具有抑制效果。实施例6：含CGMP的富含益生菌发酵和胶凝乳
按实施例5的描述制备发酵和胶凝乳，其中用嗜酸乳杆菌La-10(雀巢Culture collection，Lausanne，瑞士)代替约氏乳杆菌。实施例7：含CGMP的肠内组合物
由＂低温＂脱脂奶粉制备具有6.3kJ/ml能量密度且含有8％(p/v)蛋白质的肠内组合物，所说的＂低温＂脱脂奶粉即在热受控条件下干燥的脱脂奶粉。将20kg低温脱脂奶粉分散到100kg约50-55℃脱矿质水中。通过让脱矿质水经过，将分散液微滤直至除去600kg渗透物。然后将保留物进一步浓缩至大约60kg，其中存在21％干物质含量，基于干物质蛋白质含量为82％。
为制备肠内组合物，将2.3kg液体保留物在55℃下与600g麦芽糖糊精、200g蔗糖、20.3g Tri-K柠檬酸盐H2O、9.2g MgCl26H2O、5.8g NaCl和约0.5-1％重量的实施例1制备的CGMP混合。待配料溶于保留液中后，加入脱矿质水使分散液的总重量达到4.7kg。然后将pH调整至6.8，之后引入300g脂肪相，分散液的总重量达5kg。
均质和杀菌后，产品具有令人愉快的甜味。据显示其对骨再吸收具有抑制效果并且对钙化具有刺激效果。实施例8：含CGMP的谷物棒
制备膨化起始产品，将大麦、小麦、玉米或燕麦粉在双螺杆挤出机中于约350rpm的螺杆速度下在大约12％水的存在下处理约15秒。处理之后，让膨化产品以2-3mm长的颗粒形式离开挤出机，然后在100℃下干燥20分钟。如此获得的产品具有多孔状结构并且具有如下组成：可食纤维类31％蛋白质类21％糖类37.5％脂类6.5％灰分2.4％水1.6％
将该膨化产品掺加到欲治疗糖尿病的棒状食品中，其具有如下组成：膨化产品39.4％燕麦片16.7％山梨糖醇8.4％果糖8.5％苹果丁6.1％稻米脆皮4.1％明胶4.0％杏粉2.5％棕桐油3.0％CGMP 2.5％(实施例1制备)水4.8％实施例9：含CGMP的食品补剂
将来源于人的约氏乳杆菌(La-1，CNCM I-1225)菌株培养物与实施例1制备的CGMP混合，并且按照EP0818529给出的工艺喷雾干燥，以便获得含约5％重量CGMP的食品补剂。
所获得的粉末可以用作食品补剂。可以将这种含CGMP的粉末撒在早餐谷物食品、奶制品或其它食物制品上。实施例10：含CGMP的食品补剂
按实施例9的描述制备食品补剂除用用嗜酸乳杆菌La-10(雀巢Cultyrecollection，Lausanne，瑞士)代替约氏乳杆菌，或者使用两种菌株的混合物。实施例11：CGMP对骨损失模型(四环素标记的大鼠)中骨损失和钙平衡的作用
使用合法的骨损失模型(四环素标记的大鼠)来测试4.5％饮食的CaCGMP和NaCGMP是否可以降低短期骨损失和影响钙吸收。据显示CaCGMP的消耗与对照相比，显著地降低了大约20％的骨损失(p＝0.01)。NaCGMP与对照(p＝0.01)相比降低了大约20％的骨损失(不显著)。此外，在消耗CaCGMP或NaCGMP的动物中，钙的吸收高于对照组。在CaCGMP和NaCGMP组中，钙的保留明显均高于对照。
在所用的模型中，CaCGMP和NaCGMP都可以正向影响摄取Ca的吸收和保留。相比对照CaCGMP对骨损失的降低非常显著，说明CGMP的Ca形式比Na形式更显有益性。NaCGMP和CaCGMP对表观钙吸收和保留的效果下表3中显示了NaCGMP、CaCGMP和对照组的Ca吸收率(％)、Ca的保留(mg/天)和Ca保留率(％)的平均值(括号内是标准偏差)，并且绘制成图1。没有表观分离数据出现，并且数据的分布说明测定组与组之间区别的经典ANOVA方法是适宜的。表3：对照、NaCGMP和CaCGMP组的Ca吸收率(％)、保留(mg/天)和保留率(％)的平均值(括号内是标准偏差)
组 Ca吸收率(％) Ca的保留(mg/天) Ca保留率(％)
对照CaCGMPNaCGMP  63.00(5.39)68.59(5.25)68.83(4.09)  26.13(2.28)30.38(2.52)28.11(1.98)  61.52(5.42)66.89(5.53)66.67(4.63)
钙吸收率
CaCGMP和NaCGMP组的表观Ca吸收率分别平均比对照组的平均表观Ca吸收率高5.6％和5.8％。使用用于多重对比的Dunett氏试验进行这三个组的统计学比较，显示至少一个组的平均值是明显不同的。然而，通过使用95％置信度，两个CGMP组和对照组之间Ca吸收率的差异是没有统计学意义的。CaCGMP和NaCGMP组之间没有发现差别。钙的保留
平均来说，对照组保留了26.1(2.3)mg Ca/天，CaCGMP保留了30.4(2.5)mg/天并且NaCGMP保留了28.1(2.0)mg/天，因此，CaCGMP组对钙的保留比对照平均估计增加了4.25mg/d，而NaCGMP是1.98mg/d。使用用于多重对比的Dunett氏试验比较两个CGMP组与对照组的Ca保留值，显示CaCGMP组对Ca的保留显著地高于对照组(p＜0.05)。NaCGMP组显出较高Ca保留的趋势，但没有统计学意义。使用Tukey氏多重对比试验比较两个CGMP组，但在CaCGMP和NaCGMP之间没有发现明显区别。钙保留率
计算Ca的保留率，以便表达Ca保留量与Ca消耗量的百分比，由此考虑两个组之间对Ca摄取的微小差别。通过单向ANOVA分析Ca保留率得到p-值为0.88，说明至少一个平均值可能明显不同。使用用于多重对比的Dunett氏试验，具有10％的显著性程度，证明CaCGMP和NaCGMP具有平均比对照高差不多5.2％(绝对)的Ca保留率，然而这些差距均处于明显性的边缘。通过尿[H3]四环素含量定量测量骨损失
每天测定[H3]四环素的排泄，测定13天，以便定量测量骨的损失。各个组的平均值示于图1。从图1中可以清楚看出[H3]四环素的排泄量在实验的开始(第1天)基本上是相同的，但到第13天，三个组的情况彼此分开。使用用于多重对比的Dunett氏试验对三个组进行统计学比较，显示至少一个组的平均值是明显不同的(p＝0.01)。使用Tukey氏多重对比试验进一步进行组的比较，发现在CaCGMP和对照之间的区别具有统计学意义(p＜0.05)。
显然，在所用的骨损失模型中，与对照相比，消耗一定量的CaCGMP(大约660mg/天)明显降低了大约20％的尿四环素排泄和骨损失。消耗720mg的NaCGMP与对照相比降低了大约10％的四环素排泄，其是不明显的。
干饮食中含有4.5％CaCGMP和4.7％NaCGMP，并且在将饮食与大约40％水混合之后，每天大约消耗的CGMP(根据持续5天的实验期间所消耗的食物量来计算)为660mg CaCGMP和720mg NaCGMP。对平均成人来说，其相当于大约18gCGMP每天。如果CaCGMP的最终目标是减少经绝后妇女或老人(其蛋白质的摄取不太理想)的骨损失，则含有上限18gCGMP的膳食代用品类型的产品将是最合适派上用场的。实施例12：CGMP对绝经骨损失模型(被切除卵巢的老年大鼠)中骨损失和钙平衡的作用
测定CGMP在3个月期限内是否可以降低被切除卵巢的大鼠因雌激素缺乏引起的骨损失。将40只老年大鼠随机分成四组A、B、C或D。A组经过SHAM操作(没有结扎卵巢进行手术过程)并且B组、C组和D组切除卵巢(即结扎卵巢)。A组和B组为对照组并且食用不含乳蛋白的饮食。C组的饮食中含有4.5％CaCGMP并且D组的饮食中含有4.5％NaCGMP。使用定量的计算机X线体层照相术(pQCT)在卵巢切除术之前取在关节间隙远侧6mm处测定基准骨密度。卵巢切除术之后5周和再5周后重复测定。正如预料到的，A组(SHAM对照)中的小梁骨密度(TBD)没有变化，B组(切除卵巢的对照)损失了大约16％TBD，出人意料地是C组(消耗CaCGMP)和D组(消耗NaCGMP)分别损失了它们原始TBD的4.6％和6.4％。这说明CGMP在降低骨损失中起重要作用。
应当理解，对本发明所述优选实施方案的各种改变和改进对本领域技术人员来说是显而易见的。这种改变和改进是在不背离本发明实质和范围的前提下可以作到的并且不会丧失其优点。因此，这种改变和改进将被所附的权利要求书所覆盖。

Claims (9)

1、一种用于预防或治疗骨病或牙病的组合物，该组合物中含有乳蛋白水解物。
2、权利要求1的组合物，其中乳蛋白水解物能够抑制骨再吸收或骨损失；或者能够促进钙的吸收、保留或钙化；或者两者兼有。
3、权利要求1或2的组合物，其中乳蛋白水解物是酪蛋白糖大分子肽(CGMP)、其保持CGMP抑制骨再吸收或骨损失或促进钙的吸收、保留或钙化能力的模拟物、同源物或片段或者其组合。
4、权利要求3的组合物，其中CGMP、其模拟物、同源物或片段是钠盐或钙盐的形式。
5、权利要求3或4的组合物，含有约0.01-约10％干物质重量的CGMP。
6、前述权利要求任一项的组合物，其是以用于人或宠物的营养组合物的形式。
7、前述权利要求任一项的组合物，含有提供约7-约25％总能量的蛋白质源、提供约25-约60％总能量的脂肪源和提供约28-约66％总能量的碳水化合物源、满足每日需求量的矿物质和维生素。
8、前述权利要求任一项的组合物在制造用于治疗或预防骨病或牙病的组合物中的用途。
9、一种治疗或预防骨病或牙病的方法，包括施用有效量的 1-7任一项的组合物。
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