CN1335299A - 美金刚胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于痴呆症治疗药美金刚胺盐酸盐的合成方法,将1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈及硫酸进行乙酰氨基化反应,水中收集产物后再在氢氧化钠及不含醚键的多元醇的作用下进行醇解反应,氯仿萃取得到美金刚胺,最后经盐酸酸化,氯仿重结晶而得到美金刚胺盐酸盐。本发明简化了操作,避免了对人体及环境危害极大的苯的使用,较之于现有技术具有操作简单、安全性好、产品质量好、溶剂可回收套用、成本低等优势。
Description
本发明涉及一种痴呆症治疗药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚胺盐酸盐的合成方法。
美金刚胺盐酸盐是德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药,已在德国上市,在美国及欧盟其他各国也已完成III期临床研究,即将上市。其化学名为:1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐,该药为非竞争性的、中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂,能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性,临床研究证实其对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆均有良好的疗效,这是目前其他各类在研的痴呆症治疗药所不具备的优势,因而该药的经济和社会效益潜力巨大。
关于美金刚胺盐酸盐的合成,美国专利US3391142公开了其合成方法,系以1,3-二甲基金刚烷经溴化,得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷,再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化,经苯提取、干燥、浓缩得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷后用氢氧化钠和二甘醇进行醇解,苯提取,浓缩得到美金刚胺粗品,再经盐酸酸化,乙醇/乙醚重结晶纯化而得到美金刚胺盐酸盐。
上述方法中的乙酰氨基化和醇解两步的后处理均采用了对环境和人体危害较大的苯作为萃取溶剂;醇解过程中采用了价格较为昂贵的二甘醇作为供质子剂;重结晶过程采用了乙醇/乙醚混合溶剂,由于乙醚沸点很低、挥发性强、蒸气难以冷凝,在将乙醚加入处回流状态的乙醇过程中,造成乙醚大量挥发,损失极大并极易引发燃烧爆炸事故,因而上述文献方法有待改进。
本发明的目的在于采用与上述方法相同的合成路线的基础上,提供一种对环境和人体危害更小的操作方法和萃取溶剂、更便宜的醇解供质子剂和更安全、更易于操作、产品质量更好的重结晶溶剂。
本发明提供的美金刚胺盐酸盐的合成方法采用1-溴-3,5-二甲基金刚烷经乙酰氨基化、醇解和盐酸酸化制得,1-溴-3,5-二甲基金刚烷在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化反应后,反应液倒入冰中搅拌,沉淀、过滤、水洗,得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷,用氢氧化钠和不含醚键的多元醇进行醇解,氯仿提取,浓缩得到美金刚胺,再经盐酸酸化,氯仿重结晶纯化而得到美金刚胺盐酸盐。
其中不含醚键的多元醇可以包括不含醚键的多元脂肪醇和脂环醇,如乙二醇、丙二醇、丙三醇、季戊四醇、环己三醇、肌醇等,尤其可以是不含醚键的二元醇,特别是乙二醇。
其中乙酰氨基化后,反应液倒入水中的沉淀温度以0-5℃为佳,时间以10-14小时为宜。
本发明在1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈和浓硫酸反应结束后,将该反应液倒入冰中搅拌后,经沉淀、过滤,水洗,即可得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷,无需采用苯提取、干燥、浓缩的步骤,为加快1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在水中的析出,采用低温沉淀较佳,10-14小时已能保证较高的得率。
在1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的醇解步骤中,采用不含醚键的多元醇代替二甘醇进行醇解,获得良好结果,采用乙二醇则价格更便宜。该步的后处理采用氯仿代替苯作为萃取溶剂。
在美金刚胺盐酸盐的重结晶纯化中,采用氯仿代替乙醇/乙醚作为溶剂,使操作更安全、更简便,能稳定地得到单晶,产品纯度及晶型更好,且重结晶所用氯仿与上步萃取所用氯仿可相互回收套用,极大的降低了成本。
本发明提供的美金刚胺盐酸盐的合成方法在采用与现有技术相同的合成路线的基础上,简化了操作,避免了对人体及环境危害极大的苯的使用,重结晶过程所使用的溶剂及方法较之于现有技术具有操作简单、安全性好、产品质量好、可回收套用、成本低等优势,醇解过程的不含醚键的多元醇,尤其是乙二醇代替二甘醇也极大的降低了成本。本发明对现有技术的改进,为美金刚胺盐酸盐的合成技术在实际中的应用创造了有利条件。
实施例1
1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的合成:
将1-溴-3,5-二甲基金刚烷(20.0g)、乙腈(58g)加入反应瓶中,装上回流冷凝装置,室温搅拌下缓慢滴加浓硫酸(150ml),滴加速度为1滴/秒,体系逐渐有强热放出,当滴入约65ml浓硫酸时,反应体系自行回流且变为红色,有强热及红棕色烟雾放出,此时可暂停滴加,待反应趋缓后再继续滴加,体系随后变为无色粘稠液,且有泡沫出现,保持1滴/秒的滴速,滴完后再室温搅拌12小时以上,得浅黄色粘稠液,将其到入500克碎冰中,搅拌,5℃左右静置12小时,抽滤,得白色固体,用水洗2-3次,抽干得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷,重28克左右(粗湿品),可直接用于下一步反应,其纯化可用乙醇-水混合溶剂重结晶。熔点97-98℃。
1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐的合成:
将上述1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷粗品投入反应瓶中,加入乙二醇(330ml)、水(15ml)和氢氧化钠(20g),在氮气保护下,搅拌回流12小时,油浴温度控制在150-160℃,冷却,加入130ml水,用氯仿(分析纯)萃取3-4次,合并氯仿层,用无水硫酸镁干燥,抽滤,旋转蒸发浓缩,得黄色油状物,为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷粗品,向其中加入21ml 14%的盐酸溶液,得白色固体,抽干,少量水洗,用氯仿(分析纯)重结晶2-3次,得1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐(即美金刚胺盐酸盐)精品,重14克,熔点290-295℃(升华),总收率79%。
实施例2
将实施例1中的乙二醇换成丙三醇,投料量及操作方式不变,得美金刚胺盐酸盐,重13.8克,熔点290-295℃(升华),总收率77.8%。
实施例3
将实施例1中的乙二醇换成季戊四醇,投料量及操作方式不变,得美金刚胺盐酸盐,重13.8克,熔点290-295℃(升华),总收率77.8%。
Claims (5)
1、一种美金刚胺盐酸盐的合成方法,采用1-溴-3,5-二甲基金刚烷经乙酰氨基化、醇解和盐酸酸化制得,其特征在于1-溴-3,5-二甲基金刚烷在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰氨基化反应后,反应液倒入冰中搅拌,沉淀、过滤、水洗,得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷,用氢氧化钠和不含醚键的多元醇进行醇解,氯仿提取,浓缩得到美金刚胺,再经盐酸酸化,氯仿重结晶纯化而得到美金刚胺盐酸盐。
2、根据权利要求1中所述的方法,其特征在于所述不含醚键的多元醇为不含醚键的二元醇。
3、根据权利要求2中所述的方法,其特征在于所述不含醚键的二元醇为乙二醇。
4、根据权利要求1或2中所述的方法,其特征在于其中乙酰氨基化反应后,反应液倒入冰中搅拌后的沉淀温度为0-5℃。
5、根据权利要求4中所述的方法,其特征在于所述沉淀时间为10-14小时。
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Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005023753A1 (fr) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Procede de preparation de chlorhydrate de memantine |
EP1721888A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-15 | A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. | Process for synthesising aminoadamantanes |
CN100363329C (zh) * | 2004-01-09 | 2008-01-23 | 南京大学 | 合成美金刚胺盐酸盐的方法 |
US7462743B2 (en) | 2005-01-11 | 2008-12-09 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Polymorphs of memantine hydrochloride |
WO2010067252A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of 1-bromo-3,5-dimethyl adamantane |
CN101891570A (zh) * | 2009-05-20 | 2010-11-24 | 出光兴产株式会社 | 金刚烷醇类的制备方法 |
CN101993377A (zh) * | 2009-08-07 | 2011-03-30 | 出光兴产株式会社 | 具有金刚烷骨架的胺类和季铵盐的制造方法 |
CN102432473A (zh) * | 2011-11-23 | 2012-05-02 | 广州博济医药生物技术股份有限公司 | 一种盐酸美金刚的合成方法 |
CN102875387A (zh) * | 2012-10-23 | 2013-01-16 | 滨州泓瑞医药科技有限公司 | 一种盐酸金刚烷胺的制备工艺 |
CN103288650A (zh) * | 2012-02-28 | 2013-09-11 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种盐酸1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备方法 |
WO2015180485A1 (zh) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 广州喜鹊医药有限公司 | 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用 |
CN111072491A (zh) * | 2019-12-14 | 2020-04-28 | 老河口瑞祥化工有限公司 | 一种盐酸美金刚胺的制备方法 |
CN115073304A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-09-20 | 北京云鹏鹏程医药科技有限公司 | 一种盐酸美金刚的后处理制备方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005069742A2 (en) * | 2003-12-10 | 2005-08-04 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystal form ii of memantine hydrochloride |
-
2001
- 2001-08-29 CN CN 01127788 patent/CN1125033C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7355080B2 (en) | 2003-09-10 | 2008-04-08 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Method of preparing memantine hydrochloride |
WO2005023753A1 (fr) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Procede de preparation de chlorhydrate de memantine |
CN100363329C (zh) * | 2004-01-09 | 2008-01-23 | 南京大学 | 合成美金刚胺盐酸盐的方法 |
US7462743B2 (en) | 2005-01-11 | 2008-12-09 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Polymorphs of memantine hydrochloride |
EP1721888A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-15 | A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. | Process for synthesising aminoadamantanes |
WO2010067252A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of 1-bromo-3,5-dimethyl adamantane |
CN101891570B (zh) * | 2009-05-20 | 2015-09-16 | 大阪有机化学工业株式会社 | 金刚烷醇类的制备方法 |
CN101891570A (zh) * | 2009-05-20 | 2010-11-24 | 出光兴产株式会社 | 金刚烷醇类的制备方法 |
CN101993377A (zh) * | 2009-08-07 | 2011-03-30 | 出光兴产株式会社 | 具有金刚烷骨架的胺类和季铵盐的制造方法 |
CN102432473A (zh) * | 2011-11-23 | 2012-05-02 | 广州博济医药生物技术股份有限公司 | 一种盐酸美金刚的合成方法 |
CN103288650A (zh) * | 2012-02-28 | 2013-09-11 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种盐酸1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备方法 |
CN103288650B (zh) * | 2012-02-28 | 2015-09-30 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种盐酸1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备方法 |
CN102875387A (zh) * | 2012-10-23 | 2013-01-16 | 滨州泓瑞医药科技有限公司 | 一种盐酸金刚烷胺的制备工艺 |
WO2015180485A1 (zh) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 广州喜鹊医药有限公司 | 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用 |
CN111072491A (zh) * | 2019-12-14 | 2020-04-28 | 老河口瑞祥化工有限公司 | 一种盐酸美金刚胺的制备方法 |
CN111072491B (zh) * | 2019-12-14 | 2022-11-04 | 老河口瑞祥化工有限公司 | 一种盐酸美金刚胺的制备方法 |
CN115073304A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-09-20 | 北京云鹏鹏程医药科技有限公司 | 一种盐酸美金刚的后处理制备方法 |
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