CN1331976A - 注射用伤愈素制剂及其制备方法 - Google Patents
注射用伤愈素制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1331976A CN1331976A CN00109771A CN00109771A CN1331976A CN 1331976 A CN1331976 A CN 1331976A CN 00109771 A CN00109771 A CN 00109771A CN 00109771 A CN00109771 A CN 00109771A CN 1331976 A CN1331976 A CN 1331976A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ultrafiltration
- hac
- naac buffer
- lyophilizing
- injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了一种注射用伤愈素制剂,该制剂是以鹿茸提取物为有效成分制成的注射剂,临床用于治疗皮肤、粘膜创伤。本发明还提供了鹿茸多肽及其纯化方法。
Description
本发明是关于鹿茸制剂的发明，具体说是关于从鹿茸中提取的伤愈素制剂，本发明还涉及到该制剂的制备方法及鹿茸多肽的提取方法，属于中药发明。
鹿茸是传统的中药材，具有多种补益作用，已有上千年的药用历史。以往的鹿茸加工多是将鲜鹿茸在开水中蒸煮，干燥存放。在使用时多用酒浸渗提取，或同其他原料一同煎煮，这样就容易将鹿茸中的有效成份损失。
本发明目的是通过一定方法制备一种注射用伤愈素。
本发明的另一个目的是提供该注射剂的制备方法。
本发明的另一个目的是提供从鹿茸中提取得到的一种鹿茸多肽及其提取方法。
本发明还提供了所说鹿茸多肽的用途。
本发明技术方案如下：
首先，本发明的注射用伤愈素制剂是按照如下方法以下述原料制成的：
鲜马鹿茸 4000克
甘露醇 30克
注射用水 1500毫升
制成1500毫升注射液。
制备工艺如下：
取处方量鲜鹿茸，用预冷蒸馏水洗净，切成约1cm3的碎块，用预冷蒸馏水洗去血色，用组织捣碎机粉碎，加入pH3.5的预冷醋酸水溶液20000ml，胶体磨匀浆，匀浆液离心(8000转/分，10分钟，4℃)，上清液加乙醇至醇终浓度为60％，离心(8000转/分，10分钟，4℃)。上清液置50℃水浴减压回收乙醇至2400ml左右，过滤去沉淀，用截留分子量10KD的超滤膜超滤，超滤外液用截留分子量3KD的超滤膜超滤，监测超滤内液的紫外吸收(取内液0.5ml，加水至20ml稀释，以水为空白，于280nm比色，测定OD值)，当OD值在0.25-0.40时停止超滤，超滤内液冻干，得供配制注射剂的伤愈素半成品约40g。
取检验合格后的半成品，加甘露醇30g，加注射用水至1500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装到2ml安瓶中，每支1.5ml，冻干，熔封，即得1000支注射用伤愈素。
上述方法中，加入乙醇使醇终浓度达60％时，优选静置3小时。
其次，在上述方案基础上，可以按照下述方法进一步纯化得到鹿茸多肽：(1)CM-Sepharose Fast Flow离子交换层析
取伤愈素半成品2g，用200ml 5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液溶解；以CM-Sepharose Fast Flow为介质装填层析柱(柱规格：Φ50mm×20cm)，层析柱用5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液充分平衡(10倍柱体积以上)；以2ml/min流速将样品加入柱内(上样量为10mg/ml，200m1)。加样后，以10ml/min的流速分别用5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液、0.5M PH4.0 HAc-NaAc缓冲液和1MPH4.0 HAc-NaAc缓冲液洗脱，收集活性峰洗脱液(0.5M PH4.0 HAc-NaAc缓冲液的洗脱峰)。洗脱液用排阻分子量为1.2KD的透析袋对蒸馏水充分透析24小时以上(4℃冰柜中)，冻干，冻干品-20℃保存待用。(2)Sephadex G-50层析
取CM柱纯化后冻干品200mg，用5ml 2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液溶解；以Sephadex G-50为介质装填层析柱(柱规格：Φ20mm×100cm)，层析柱用2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液充分平衡(5倍柱体积以上)；将样品加入柱内(上样量为40mg/ml，5ml)，用2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液洗脱，流速为1ml/min，收集活性峰，冻干。冻干品-20C保存待用。(3)反相高效液相层析
经Sephadex G-50层析纯化后冻干品用蒸馏水溶解，滤过；Sephersorb C6(Φ5.0mm×30cm)柱用流动相充分平衡，流动相为异丙醇∶水(含0.05％三氟乙酸)＝0.33∶0.67，样量为15mg/ml 0.1ml，洗脱，流速为2ml/min，检测波长为280nm；收集活性峰，冻干。冻干品-20℃保存待用。
如此得到的冻干品，呈白色絮状、极易溶于水，纯度达到99％以上，经检测为一种多肽产品，将其命名鹿茸多肽Mal。
该鹿茸多肽的理化性质研究结果如下：1、纯度检测
还原型SDS-PAGE电泳检测表明，鹿茸多肽Mal的电泳图谱显示为一条带，提示其可能为单一多肽，分子量约为3100左右(见图1)。经电泳薄层扫描可见，Mal多肽纯度达到99.6％。在高效液相色谱图谱中，Mal多肽的保留时间为15.286，含量为100％。上述检测结果均证明，Mal多肽为单一多肽。2、分子量检测
激光解析电离飞行时间质谱分析表明，鹿茸多肽的精确分子量为3216。3、等电点测定鹿茸多肽等电点PI＝8.154、多肽序列分析
鹿茸多肽Mal一级结构(氨基酸排列顺序)为：
VLSAADKSNVKAAWGKVGGNAPAFGAEALLRM
它是由32个氨基酸组成，主要有丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，丝氨酸，赖氨酸，甘氨酸和无冬酰胺，没有半胱氨酸。
本发明所获得的鹿茸多肽，按照常规方法可以制备成常用的药物制剂。
实验研究表明本发明的鹿茸多肽对大鼠上皮细胞和家兔肋软骨细胞增殖有明显促进作用。
发明人对本发明所制备的注射用伤愈素及鹿茸多肽进行了药效学研究，离体实验表明：
注射用伤愈素对大鼠背部皮肤机械损伤、热水烫伤及化学烧伤等所致皮肤创伤皆有加速修复作用；注射用伤愈素的活性成分—鹿茸多肽对大鼠皮肤损伤也有加速愈合作用。此外，注射用伤愈素可促进背部皮肤损伤大鼠腹腔巨噬功能，可增加离体大鼠后肢灌流液的流速，即有活血祛瘀作用。但对大鼠角叉菜胶性足肿胀无抗炎症作用，对小鼠热板痛阈和醋酸所致扭体反应无影响。离体实验表明，注射用伤愈素是很强的促有丝分裂剂，能促进大鼠表皮细胞DNA合成，这一药理作用可能是注射用伤愈素促进各种皮肤损伤愈合的主要作用机制。我们上述药效学研究证明，注射用伤愈素对大鼠皮肤各种损伤均有治疗作用。以外涂效果更为显著。
本发明的注射用伤愈素制剂临床用于治疗皮肤、粘膜创伤。
实施例1：注射用伤愈素的制备
鲜马鹿茸 4000克
甘露醇 30克
注射用水 适量
取处方量鲜鹿茸，用预冷蒸馏水洗净，切成约1cm3的碎块，用预冷蒸馏水洗去血色，用组织捣碎机粉碎，加入pH3.5的预冷醋酸水溶液20000ml，胶体磨匀浆，匀浆液离心(8000转/分，10分钟，4℃)，上清液加乙醇至醇终浓度为60％，离心(8000转/分，10分钟，4℃)。上清液置50℃水浴减压回收乙醇至2400ml左右，过滤去沉淀，用截留分子量10KD的超滤膜超滤，超滤外液用截留分子量3KD的超滤膜超滤，监测超滤内液的紫外吸收(取内液0.5ml，加水至20ml稀释，以水为空白，于280nm比色，测定OD值)，当OD值在0.25-0.40时停止超滤，超滤内液冻干，得供配制注射剂的伤愈素半成品约40g。
取检验合格后的半成品，加甘露醇30g，加注射用水至1500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装到2ml安瓶中，每支1.5ml，冻干，熔封，即得1000支注射用伤愈素。实施例2：鹿茸多肽的纯化(1)CM-Sepharose Fast Flow离子交换层析
取实施例制得的伤愈素半成品2g，用200ml 5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液溶解；以CM-Sepharose Fast Flow为介质装填层析柱(柱规格：Φ50mm×20cm)，层析柱用5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液充分平衡(10倍柱体积以上)；以2ml/min流速将样品加入柱内(上样量为10mg/ml，200m1)。加样后，以10ml/min的流速分别用5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液、0.5M PH4.0 HAc-NaAc缓冲液和1M PH4.0 HAc-NaAc缓冲液洗脱，收集活性峰洗脱液(0.5M PH4.0HAc-NaAc缓冲液的洗脱峰)。洗脱液用排阻分子量为1.2KD的透析袋对蒸馏水充分透析24小时以上(4℃冰柜中)，冻干，冻干品-20℃保存待用。(2)Sephadex G-50层析
取CM柱纯化后冻干品200mg，用5ml 2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液溶解：以Sephadex G-50为介质装填层析柱(柱规格：Φ20mm×100cm)，层析柱用2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液充分平衡(5倍柱体积以上)；将样品加入柱内(上样量为40mg/ml，5ml)，用2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液洗脱，流速为1ml/min，收集活性峰，冻干。冻干品-20℃保存待用。(3)反相高效液相层析
经Sephadex G-50层析纯化后冻干品用蒸馏水溶解，滤过；Sephersorb C6(Φ5.0mm×30cm)柱用流动相充分平衡，流动相为异丙醇∶水(含0.05％三氟乙酸)＝0.33∶0.67，样量为15mg/ml 0.1ml，洗脱，流速为2ml/min，检测波长为280nm；收集活性峰，冻干。冻干品-20℃保存待用。实验例1：鹿茸多肽对大鼠背部皮肤机械损伤愈合的影响
动物Wistar大鼠，雌雄各半，体重170-200g(合格证号：950000010)；昆明种小鼠，雌雄各半，体重20±2g(合格证号：950000007)。由白求恩医科大学实验动物部提供。
药品和试剂注射用伤愈素(批号：960525)由长春中医学院新药研究中心制剂室提供。规格：2ml安瓶，白色冻干针剂，每支含鹿茸提取物40mg和辅料甘露醇30mg，用时以注射水配成所需浓度。鹿茸多肽为白色固体，易溶于水，由本研究室提供。
统计学处理实验结果以X±S表示，各给药组分别与对照组比较，采用t检验。
将大鼠背部毛剪光，在乙醚麻醉下用直径1.5厘米的打孔器蘸蓝墨水在大鼠背部同一位置打一印记后用手术剪刀将圆圈内的皮肤及皮下组织剪掉。
药品以羊毛脂、凡士林、适量水为基质，分别加入伤愈素制剂和鹿茸多肽做成膏剂。给药采用伤口直接涂抹法，每次每只大鼠约涂抹剂约50mg，隔日给药一次，同时测量创面二维直径，计算创面面积。以0天创面面积为100，创面残留率SI＝所测面面积/0天÷创面面积×100％。实验分4组，第1组为空白对照组(伤口涂抹膏剂基质)，第2组为阳性药对照组(5g膏剂中含鹿茸多肽16mg)，第4组为低剂量给药组(5g膏剂中含鹿茸总多肽4mg)。第22天杀死动物，取大鼠创面皮肤，做病理切片。
结果表明，高剂量给药组对伤口愈合具有十分明的促进作用，与对照组比较从第7天开始伤口愈合明显加快(P＜0.05)。低剂量组至第十四天具有显著性差异(P＜0.05)(表4)表4鹿茸多肽对皮肤创伤愈合的影响n＝8
创伤残留率(SI)天数 对照组 伤愈素 鹿茸多肽 鹿茸多肽
(高剂量) (低剂量)4 95.1±4.58 89.6±8.08 90.3±5.87 92.7±5.377 76.1±8.78 65.0±9.89* 65.7±9.69* 69.0±8.4610 64.4±11.05 50.1±10.95* 53.1±11.40* 53.7±11.5014 41.6±12.60 21.9±8.11** 24.8±10.34*** 28.0±8.00*17 16.2±6.52 4.4±4.17*** 7.1±4.57** 9.0±5.32*20 3.6±2.31 0.6±0.96** 1.0±0.93** 2.0±1.45
病理检查结果表明，本实验皮肤损伤模型成功，在所有动物均造成皮肤区域性损伤。各实验组经过治疗后，对皮肤损伤都有不同程度的治疗作用，其中鹿茸多肽高剂量组效果最明显。
Claims (6)
1、一种注射用伤愈素制剂，其特征在于它是以下述组份制成的注射
剂：
鲜马鹿茸 4000克
甘露醇 30克
注射用水 余量
制成1500毫升。
2、权利要求1所述注射剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下
步骤：
取处方量鲜鹿茸，用预冷蒸馏水洗净，切成约1cm3的碎块，用预冷蒸馏水洗去血色，用组织捣碎机粉碎，加入pH3.5的预冷醋酸水溶液20000ml，胶体磨匀浆(8000转/分，10分钟，4℃)，匀浆液离心(8000转/分，10分钟，4℃)，上清液加乙醇至醇终浓度为60％，离心(8000转/分，10分钟，4℃)，离心上清液置50℃水浴减压回收乙醇至2400ml左右，过滤去沉淀，用截留分子量10KD的超滤膜超滤，超滤外液用截留分子量3KD的超滤膜超滤，监测超滤内液的紫外吸收，当OD值在0.25-0.40时停止超滤，超滤内液冻干，得供配制注射剂的半成品约40g；
取检验合格后的半成品，加甘露醇30g，加注射用水至1500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装到2ml安瓶中，每支1.5ml，冻干，熔封，即得1000支注射用伤愈素。
3、一种鹿茸多肽，其特征在于该多肽的一级结构氨基酸排列顺序为：V-L-S-A-A-D-K-S-N-V-K-A-A-W-G-K-V-G-G-N-A-P-A-F-G-A-E-A-L-L-R-M。
4、根据权利要求3所述的鹿茸多肽，其特征在于该多肽的分子量为
3. 216KD，等电点为PI＝8.15。
5、根据权利要求3所述的鹿茸多肽，其特征在于所说的多肽是按下
述方法提取纯化得到的：
取处方量鲜鹿茸，用预冷蒸馏水洗净，切成约1cm3的碎块，用预冷蒸馏水洗去血色，用组织捣碎机粉碎，加入pH3.5的预冷醋酸水溶液20000ml，胶体磨匀浆，8000转/分匀浆液离心10分钟(4℃)，上清液加乙醇至醇终浓度为60％，4℃离心(8000转/分，10分钟)。上清液置50℃水浴减压回收乙醇至2400ml左右，过滤去沉淀，用截留分子量10KD的超滤膜超滤，超滤外液用截留分子量3KD的超滤膜超滤，监测超滤内液的紫外吸收，当OD值在0.25-0.40时停止超滤，超滤内液冻干，得伤愈素半成品；
取伤愈素半成品2g，用200ml 5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液溶解；以CM-Sepharose Fast Flow为介质装填层析柱，层析柱用5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液充分平衡；以2ml/分钟流速将样品加入柱内，加样后，以10ml/分钟的流速分别用5mM PH3.5 HAc-NaAc缓冲液、0.5M PH4.0 HAc-NaAc缓冲液和1M PH4.0 HAc-NaAc缓冲液洗脱，收集活性峰洗脱液，即0.5M PH4.0 HAc-NaAc缓冲液的洗脱峰，在4℃冰柜中洗脱液用排阻分子量为1.2KD的透析袋对蒸馏水充分透析24小时以上，冻干，冻干品在-20℃(保存待用；
取CM柱纯化后冻干品200mg，用5ml 2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液溶解；以Sephadex G-50为介质装填层析柱，层析柱用2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液充分平衡；将样品加入柱内，上样量为40mg/ml，5ml，用2mM PH4.0 HAc-NaAc缓冲液洗脱，流速为1ml/分钟，收集活性峰，冻干，冻干品于-20℃保存待用；
经SephadexG-50层析纯化后冻干品用蒸馏水溶解，滤过；Sephersorb C6柱用流动相充分平衡，流动相为异丙醇∶0.05％三氟乙酸水溶液＝0.33∶0.67，进样量为15mg/ml共0.1ml，洗脱，流速为2ml/分钟，检测波长为280nm；收集活性峰，冻干，即得冻干。
6、权利要求3所述鹿茸多肽的用途，其特征在于将其用于制备修复
皮肤损伤、治疗皮肤粘膜创伤的药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN00109771A CN1331976A (zh) | 2000-07-06 | 2000-07-06 | 注射用伤愈素制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN00109771A CN1331976A (zh) | 2000-07-06 | 2000-07-06 | 注射用伤愈素制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1331976A true CN1331976A (zh) | 2002-01-23 |
Family
ID=4579856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN00109771A Pending CN1331976A (zh) | 2000-07-06 | 2000-07-06 | 注射用伤愈素制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1331976A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1297264C (zh) * | 2001-12-18 | 2007-01-31 | 复旦大学 | 一种注射用洛索洛芬钠药物组合物 |
| CN102429923A (zh) * | 2011-12-09 | 2012-05-02 | 新疆华世丹药业股份有限公司 | 一种马鹿鹿茸多肽及其治疗骨病的用途 |
| CN102961738A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-03-13 | 李洪江 | 一种鹿茸多肽外用制剂及制备方法 |
| CN103110534A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-22 | 海南巨鹿堂保健美容品有限公司 | 一种用于皮肤美容保健的复合鹿茸多肽冻干粉与纳米级缓冲微乳组合精华素及其制备方法 |
| CN104027352A (zh) * | 2014-06-17 | 2014-09-10 | 吉林鑫水科技开发有限公司 | 一种鹿茸寡肽肠溶微囊的制备及应用 |
| CN107434818A (zh) * | 2016-05-25 | 2017-12-05 | 新疆厚拾生物科技有限责任公司 | 一种鹿茸多肽的分离方法 |
-
2000
- 2000-07-06 CN CN00109771A patent/CN1331976A/zh active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1297264C (zh) * | 2001-12-18 | 2007-01-31 | 复旦大学 | 一种注射用洛索洛芬钠药物组合物 |
| CN102429923A (zh) * | 2011-12-09 | 2012-05-02 | 新疆华世丹药业股份有限公司 | 一种马鹿鹿茸多肽及其治疗骨病的用途 |
| CN102429923B (zh) * | 2011-12-09 | 2013-02-06 | 新疆华世丹药业股份有限公司 | 一种马鹿鹿茸多肽及其治疗骨病的用途 |
| CN102961738A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-03-13 | 李洪江 | 一种鹿茸多肽外用制剂及制备方法 |
| CN103110534A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-22 | 海南巨鹿堂保健美容品有限公司 | 一种用于皮肤美容保健的复合鹿茸多肽冻干粉与纳米级缓冲微乳组合精华素及其制备方法 |
| CN103110534B (zh) * | 2013-01-29 | 2014-10-22 | 海南巨鹿堂保健美容品有限公司 | 一种用于皮肤美容保健的复合鹿茸多肽冻干粉与纳米级缓冲微乳组合精华素及其制备方法 |
| CN104027352A (zh) * | 2014-06-17 | 2014-09-10 | 吉林鑫水科技开发有限公司 | 一种鹿茸寡肽肠溶微囊的制备及应用 |
| CN104027352B (zh) * | 2014-06-17 | 2017-11-03 | 吉林鑫水科技开发有限公司 | 一种鹿茸寡肽肠溶微囊的制备及应用 |
| CN107434818A (zh) * | 2016-05-25 | 2017-12-05 | 新疆厚拾生物科技有限责任公司 | 一种鹿茸多肽的分离方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1120173C (zh) | 从树花菌提取的抗肿瘤物质 | |
| US6852695B2 (en) | Orally active fraction of momordica charantia, active peptides thereof, and their use in the treatment of diabetes | |
| DE60307881T2 (de) | Positionelle isomeren von pegyliertem interferon alpha 2a | |
| CN1331976A (zh) | 注射用伤愈素制剂及其制备方法 | |
| KR20170124976A (ko) | 피부보습 및 재생 촉진활성을 갖는 녹차유래의 다당체를 함유하는 화장료 조성물 및 그 제조방법 | |
| CN113698472A (zh) | 一种高纯度小分子鱼皮胶原蛋白肽的制备方法以及鱼皮胶原蛋白肽喷雾剂 | |
| CN110734475B (zh) | 一种具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的寡肽及其应用 | |
| Wang et al. | Pharmacokinetic behavior of gentiopicroside from decoction of Radix Gentianae, Gentiana macrophylla after oral administration in rats: a pharmacokinetic comaprison with gentiopicroside after oral and intravenous administration alone | |
| Schally et al. | Some biological and chemical properties of a lysine-vasopressin dimer | |
| CN113398004B (zh) | 大鲵肽-玻尿酸混合物及其制备方法和应用 | |
| JPH02209896A (ja) | 還元型の非グリコシル化組換ヒトｉｌ↓２、その取得方法、及び薬物としてのその使用 | |
| CN101054414A (zh) | 鹿茸表皮生长因子(deer egf)提取及其制备方法 | |
| CN106177082B (zh) | 一种复方黄柏液涂剂的制备方法及应用 | |
| CN1166687C (zh) | 胆汁中的生长因子和愈伤因子的分子组合药物 | |
| CN1160084C (zh) | 蜈蚣抑癌活性提取物及其提取方法 | |
| CN111848777A (zh) | 纯化索玛鲁肽的方法 | |
| CN113754737B (zh) | 治疗铅中毒的药物及其所用糖肽和该糖肽的制备方法 | |
| GB2056993A (en) | Anorexogenic substance | |
| JPH0794473B2 (ja) | 新規なペプチド及びこれを有効成分とする利尿剤 | |
| HIGASHI | Studies on the prolactin-like substance in human placenta IV | |
| CN1142181C (zh) | 大蹼铃蟾多肽在制备抗肿瘤和艾滋病药物中的应用 | |
| CN117643551B (zh) | 一种多肽次抛精华及其制备方法 | |
| CN115232221B (zh) | 具有防治肺部感染的薜荔多糖及其制备方法与应用 | |
| CN115227723B (zh) | 一种海蟑螂低聚物的制备方法及其应用 | |
| RU98106075A (ru) | Пептиды, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, лекарственный препарат на их основе спленопид и его применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |