CN1319530C - 神经营养因子产生促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种神经营养因子产生促进剂，它含有N-乙酰基-L-哌啶甲酸或其药用可接受的盐作为有效成分，用于预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓损伤、亨廷顿氏舞蹈病、脑梗塞、头部外伤、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病性或药物诱发的周围神经疾病、网膜神经疾病等神经变性疾病。

Description

神经营养因子产生促进剂
技术领域
本发明涉及一种有助于预防或治疗神经变性疾病等的新型神经营养因子产生促进剂。
背景技术
在中枢神经和周围神经系统中，存在着无数的传达神经信息的神经细胞。但是，由于神经细胞在出生前后停止分裂，因此神经细胞一旦受到损伤要再生就困难了。现在认为，由于相同的神经细胞终生承担着机能，因此各种各样的营养因子对于这些神经细胞的分化、轴索的伸长、突触的产生、生存、机能维持起着重要的作用。在这些神经营养因子中，对比研究进展较好的有代表性的是神经营养蛋白家族，其中已报道有神经生长因子(以下称为“NGF”)、脑源性神经营养因子(以下称为“BDNF”)，神经营养蛋白-3(以下称为“NT-3”)、NT-4/5、NT-6等。除了神经营养蛋白之外，最近鉴定出了胶质细胞源性神经营养因子(以下称为“GDNF”)，认为其作为神经营养因子起着重要的作用，但是目前还没有对这方面详细的解释。
另一方面，随着社会的持续高龄化，阿尔茨海默病或帕金森病这样的神经变性疾病患者不断增加。由于这些疾病的难治性和持续性，目前还无法确定出根本的治疗方法。因此，应认为可以将神经营养因子用于治疗神经变性疾病。但是，由于神经营养因子是蛋白质，其在血中可被容易地分解，因此不能通过脑、血液屏障，因此难以预计通过周围给药在脑中的效果。此外，向脑中直接注入还存在着伦理上和技术上的限制。因此，如果能观察到能通过在末端给药，使在脑中所能发现的这些因子增多的化合物，那么就可以考虑将其作为治疗性药物进行应用的可能性(例如，参照专利文献1或2)。
专利文献1：WO99/62879(特表2002-516903)
专利文献2：WO99/62881(特表2002-516905)
最近，报道了免疫抑制剂抑制因脑缺血或外伤引起的脑功能疾病。据报道，作为免疫抑制剂的细胞内结合蛋白的亲免素不仅在免疫组织中而且还在中枢神经系统中大量存在，其在神经细胞中起着介导对中枢神经的保护作用。但是，免疫抑制作用给以神经保护为目的的亲免素配体的应用造成了不利。因此，希望开发出没有免疫抑制作用的神经保护物质。
发明的公开
本申请的发明者们，着眼于免疫抑制剂他克莫司(图1-A)与这种结合蛋白相互作用的结构，就化学结构中部分构造稳定化的N-乙酰基-L-哌啶甲酸(图1-B)(以下称为“APA”)的神经保护作用进行了研究，发现APA具有优异的促进神经营养因子产生的效果，从而最终完成了本发明。
因此，本发明具有以下特征。
(1)一种神经营养因子产生促进剂，它含有N-乙酰基-L-哌啶甲酸或其药用可接受的盐作为有效成分。
(2)(1)记载的神经营养因子产生促进剂，它以神经变性疾病的预防或治疗为目的对人或动物进行给药。
(3)(2)记载的神经营养因子产生促进剂，其中神经变性疾病指的是阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓损伤、亨廷顿氏舞蹈病、脑梗塞、头部外伤、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病性或药物诱发的周围神经疾病或视网膜神经疾病。
(4)(1)-(3)中任一项记载的神经营养因子产生促进剂，其中神经营养因子是神经营养蛋白。
(5)N-乙酰基-L-哌啶甲酸或其药用可接受的盐在制备神经变性疾病的预防剂或治疗剂中的用途。
(6)N-乙酰基-L-哌啶甲酸或其药用可接受的盐在制备神经营养因子产生促进剂中的用途。
(7)预防或治疗神经变性疾病的方法，包括以有效量的N-乙酰基-L-哌啶甲酸或其药用可接受的盐给药。
(8)促进神经营养因子产生的方法，包括以有效量的N-乙酰基-L-哌啶甲酸或其药用可接受的盐给药。
因此，所述“神经营养因子”是指，如前述，像NGF那样的，具有维持神经细胞生存、促进神经分化等生理作用的蛋白质的总称，具体是指含有NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5、NT-6的神经营养蛋白家族，更进一步是指GDNF、神经胶质生长因子(GGF2)、中枢神经系统生长因子(AF-1)等。
所述“神经营养因子产生促进剂”是指当在体内或体外与神经细胞相接触时，表现出诱导或促进这些细胞产生(合成)神经营养因子作用的药剂。
在活生物体中的“神经营养蛋白”是指从神经元生长的目标细胞或正向目的伸长的细胞所分泌的神经营养因子、或通过分泌或旁分泌形成神经回路(突触)的神经(神经元)生长、分化、生存的神经营养因子，如前述，NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5和NT-6是目前具体已知的，它是指具有高度同源性的氨基酸序列并且结构类似的蛋白质组。
所述“神经变性疾病”是与中枢或周围神经系统中的神经细胞脱落、坏死相关的疾病的总称，其代表性例子包括阿尔茨海默病、帕金森氏病、脊髓损伤、亨廷顿氏舞蹈病、脑梗塞、头部外伤、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。此外，本发明中的神经变性疾病的概念也包含糖尿病性或药物诱发性周围神经疾病或视网膜神经疾病。
所述“药用可接受的盐”是常用的无毒性的盐，具体地包括金属盐，如碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)、无机酸加成盐(例如，盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，有机羧酸或磺酸加成物(例如，甲酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)、与碱性或酸性氨基酸(例如，精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐。
下面，就本发明的神经营养因子产生促进剂的制剂的配制以及给药剂量进行说明。本发明的神经营养因子产生促进剂能够以胶囊剂、微胶囊剂、锭剂、颗粒剂、粉末、片剂、丸剂、软膏、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂、液剂、肠溶包衣剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂等常用药剂形式进行口服、非口服(包括静脉内、腹腔内、皮下及肌肉内注射)或外用(局部)给药(包括直肠给药、经皮肤给药、滴入法和经鼻给药)。
上述医药制剂能够通过采用例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙、碳酸钙等)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠等)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、柑桔粉末等)、保存剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸等)、混悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等)、分散剂(例如，羟基丙酰甲基纤维素等)、稀释剂(例如水等)、基材蜡(例如可可奶油、白色凡士林、聚乙二醇等)的制剂的配制中常用的各种有机或无机载体通过常规方法制备。
本发明的神经营养因子产生促进剂的剂量可以是足以产生所希望的治疗(或预防)效果所需要的量，例如口服或非口服给药中剂量为0.01mg/kg～100mg/kg，优选为0.1mg/kg～10mg/kg。本发明的神经营养因子产生促进剂通常能够每天1～4次以单位给药量0.1mg/个体～1000mg/个体，优选5mg/个体～500mg/个体给药。但是，上述给药量也可以根据患者的年龄、体重、症状或给药方法适量增减。
实施例
下面，通过试验实施例和实施例对本发明进行详细的说明，但本发明并不限于此。
试验实施例1(在正常小鼠脑中APA对神经营养因子表达的影响)
试验方法：将5周龄的ddy系雄性小鼠(日本SLC公司)分成以下3组(每组9只)并且进行试验。
第1组(对照)一日一次以磷酸缓冲的生理盐水(PBS)向小鼠腹腔给药，持续7天。
第2组一日一次以溶解于PBS的APA(0.75mg/kg)向小鼠腹腔给药，持续7天。
第3组一日一次以溶解于PBS的APA(7.5mg/kg)向小鼠腹腔给药，持续7天。
在每一组中，都在最后一次给药24小时后将小鼠断头，取出大脑皮层和纹状体。
用于酶测定(EIA)法的样品的配制：测定摘出的大脑皮层和纹状体的重量，加入其重量的19倍容量的加有青蒿碱(80TIU/L)的匀浆缓冲液(1M氯化钠、2％BSA、2mM EDTA、含有0.2％叠氮化钠的0.1M三磷酸缓冲液(pH7.4))，进行30次超声波处理。在4℃下离心分离(100,000g×30分钟)，分离上清液，加入等量的氯仿，充分搅拌后离心分离(20,000g×10分钟)。取出上清液，作为EIA法使用的样品。(于-20℃冷冻保存直至使用)。
使用EIA法测定神经营养因子：对各样品中的神经营养因子的浓度进行测定，当为NGF的情况下，采用古川等人(神经化学杂志(Journal ofNeurochemistry)，40，734-744(1983))的EIA法；当为GDNF的情况下，采用新田等人(根据Mizuno等编辑的“Mapping the progress of Alzheimer’s andParkinson’s Disease”(2002)的第463至467页)的EIA法。所得数值的20倍就是各脑部位中神经营养因子的含量。
试验结果：与对照小鼠相比，经APA持续7天腹腔给药的小鼠未观察到行动异常、脱毛或体重减少。通过APA给药，纹状体中的NGF表达量，与对照相比未有显著的差异(图2-B)，观察到给药的大脑皮层中的NGF表达量有依赖于APA给药量而增加的倾向(图2-A)。另一方面，通过APA给药，大脑皮层中的GDNF表达量与对照相比，未有显著的差异(图3-A)，通过向小鼠给药0.75mg/kg APA，观察到纹状体中的GDNF表达量比对照增加了66.0％(图3-B)。
试验实施例2(帕金森病模型小鼠中通过促进神经营养因子产生的APA的神经保护效果)
试验方法：将5周龄的ddy系雄性小鼠(日本SLC公司)分成下面4组(每组9只)并且进行试验。在巴比妥麻醉下并且不对小鼠开颅，通过头皮将显微注射器的针头穿刺入小鼠右脑的纹状体中，注入1μL的11.5μg/μL溶解于含0.05％抗坏血酸的生理盐水的6-羟多巴胺(6-OHDA，西格玛公司)。
第1组(对照)只注入了含有抗坏血酸的生理盐水，因而纹状体没有被破坏。之后，一日一次以PBS本身向小鼠腹腔给药，连续7天。
第2组自通过6-OHDA破坏纹状体之日起，一日一次以PBS向小鼠腹腔给药，持续7天。
第3组自通过6-OHDA破坏纹状体之日起，一日一次以溶解于PBS的APA(0.75mg/kg)向小鼠腹腔给药，持续7天。
第4组自通过6-OHDA破坏纹状体之日起，一日一次以溶解于PBS的APA(7.5mg/kg)向小鼠腹腔给药，持续7天。
在最后一次给药24小时后，将各小组小鼠断头，取出大脑皮层。
多巴胺能神经的功能评价：在透明圆柱型容器(玻璃的，直径9cm-高12cm)中在10分钟内对上述各组帕金森病模型小鼠进行随机挑选，之后在腹腔内以甲苯丙胺给药(大日本制药有限公司，10mg/kg)，给药10-20分钟后时对旋转周数计数。在该试验中，观察到由于破坏右侧纹状体而形成右方向的旋转运动(单侧旋转运动)。
EIA法样品的制备以及通过EIA法对神经营养因子进行测定：以与试验例1中相同的方法进行。
试验结果：在多巴胺能神经的功能评价中，与纹状体被破坏而未以APA给药的组显示86.0±14.1次的单侧旋转运动相比较，在纹状体被破坏后，持续7天给药0.75或7.5mg/kg APA，其单侧旋转运动分别为40.9±17.3次、47.1±13.1次，因此单侧旋转运动受到抑止(图4)。另一方面，在注入6-OHDA后，大脑皮层中NGF的表达量减少了50.0％，在给药0.75或7.5mg/kg APA后，观察到NGF的表达量分别增加了11.2％和30.7％(图5)。另外，通过给药0.75或7.5mg/kg APA，观察到大脑皮层中GDNF的表达量分别增加了74.9％和232.4％(图6)。
试验实施例3(APA对脊髓损伤的大鼠的步行能力的影响)
试验方法：将7周龄的Wistar系大鼠(日本SLC公司)分成以下3组(每组12-17只)并且进行试验。向大鼠的腹腔注射戊巴比妥酸钠(大日本制药有限公司，35mg/kg)，沿着背部正中切开，慢慢地剥离侧脊柱肌肉。在切除第12胸椎的椎弓后，在相同部位用锋利刃器切断左脊髓。在切断5小时后，对确认左后足有麻醉的疾病的大鼠进行以下试验。
第1组对脊髓未受损伤的大鼠(在第12胸椎的椎弓切除后，不切断脊髓，缝合)，在其腹腔内以PBS给药。
第2组对脊髓受损伤的大鼠，在其腹腔内以PBS给药。
第3组对脊髓受损伤的大鼠，在其腹腔内以溶解于PBS的APA(0.75mg/kg)给药。
以上各组，自脊椎损伤之日起，一日一次给药，持续20天。
对脊髓损伤的大鼠的步行能力的评价方法：将大鼠放入涂成灰色的箱子(长1m×宽1m×高30cm)中，允许其自由搜寻，按照21-Point Bass o-Besttie-Bresnahan Locomotor Rating Scale(BBB等级)以21个等级进行评估。
试验结果：在脊髓损伤之后不久，BBB等级就降至0。到第2天，未观察到APA给药的效果，自第3天起步行能力的水平由于APA给药而显示提高。在APA给药组中，第23天时大致恢复到损伤前的水平。脊髓损伤组的大鼠的水平随着时间的流逝而缓慢地上升，到第16天评分上升至15，之后不再出现高于该水平的恢复(图7)。
下面显示了本发明的制剂实施例。
实施例1(胶囊剂)
APA 5mg、乳糖、80mg
混合上述成分，将其填充到常规硬明胶胶囊中，制成胶囊剂。
附图的简要说明
图1：(A)是他克莫司的结构式。(B)是N-乙酰基-L-哌啶甲酸的结构式。
图2：(A)表示APA对小鼠大脑皮层中NGF表达的影响。(B)表示APA对于小鼠纹状体中NGF表达的影响。
图3：(A)表示APA对小鼠大脑皮层中GDNF表达的影响。(B)表示APA对小鼠纹状体中GDNF表达的影响。
图4：表示帕金森病模型小鼠中APA对于多巴胺能神经的功能的单侧旋转运动的抑止效果。
图5：表示APA对帕金森病模型小鼠大脑皮层中NGF表达的影响。
图6：表示APA对帕金森病模型小鼠大脑皮层中GDNF表达的影响。
图7：表示APA对脊髓损伤的大鼠中步行能力提高的影响。
产业上利用的可能性
按照本发明，能够提供诱导、促进NGF、GDNF等神经营养因子生物合成，对阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓损伤等神经变性疾病有效并且安全的药剂。

Claims (2)

1、N-乙酰基-L-哌啶甲酸或其药用可接受的盐在制备下列疾病的预防剂或治疗剂中的用途：阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓损伤、亨廷顿氏舞蹈病、脑梗塞、头部外伤、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病性或药物诱发的周围神经疾病或视网膜神经疾病。
2、N-乙酰基-L-哌啶甲酸或其药用可接受的盐在制备神经营养蛋白产生促进剂中的用途。
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