CN1312294C - 采用电流体动力效应将生物分子印刷在基质上的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了采用电流体动力(EHD)效应将生物分子印刷在基质上的方法和装置，包括；至少一个毛细管；支持至少一个毛细管的印刷器本体；位于出口下方的基质，该基质具有放置该生物分子的靶表面；形成第一电场的电极；形成第二电场的电极；电压施加装置，其与第一电极和第二电极电相联以便在第一电极和第二电极间施加交流(AC)电压从而可环绕悬浮在出口中的生物分子溶液形成电场，由此将预定量的生物分子溶液滴在该基质的靶表面上。该装置和方法的优势在于步骤快速，生物分子点样均匀且易于对齐，特别是即使在印刷器本体没有完全与基质对齐时，仍能够正确且可重复的点样生物分子。此外，该装置和方法适用于对热敏感的蛋白和带中性电的生物分子。

Description

采用电流体动力效应将生物分子印刷在基质上的装置和方法
发明背景
1.发明领域
本发明涉及采用电流体动力(electrohydrodynamic(EHD))效应将生物分子印刷(printing)在基质(substrate)上的装置和方法，更具体地涉及采用EHD效应通过将例如核酸(如探针DNA、RNA、肽核酸(PNA)和LNA)、蛋白(如抗原和抗体)和寡肽的生物分子滴到固体基质表面上然后将生物分子固定在基质上将生物分子印刷在基质上从而制备生物芯片或DNA微阵列(microarray)的装置和方法。
2.背景技术
随着人类基因组计划的飞速进展，对能为遗传疾病的诊断，治疗和预防快速提供必需的大量遗传信息的方法的需求大大增加。自Sanger方法用于分析核苷酸序列以来，已经发展出了用于复制DNA的聚合酶链式反应(PCR)并已经实现自动化。然而，PCR方法烦琐且耗费大量的时间，劳动力，技能和费用，因此其不能用于大量基因的分析。由此，对分析核苷酸序列的新系统的研究一直在持续，数年以来在与生物芯片或DNA微阵列相关的很多领域中已经取得进展。
生物芯片或DNA微阵列是指通过使寡核苷酸探针(每个探针具有直至数百个核苷酸的已知序列)固定在固体表面上的数百至数千个预先确定的位置形成微阵列而制备的芯片，其中所述固体表面由，例如硅、表面改性的玻璃、聚丙烯或活化的聚丙烯酰胺制成。若将待分析的靶DNA的片段上样于生物芯片或DNA芯片时，该靶DNA与固定在生物芯片或DNA微阵列上的寡核苷酸探针互补杂交。通过光学或放射化学法可检测和分析杂交，从而鉴定出靶DNA的核苷酸序列，这就是所谓的杂交测序(SBH)。
利用生物芯片或DNA微阵列能减小DNA分析系统的规模且能够用痕量样品进行遗传学分析。另外，还可以同时分析靶DNA的多个序列，从而能经济快速地提供靶DNA的遗传信息。生物芯片或DNA微阵列芯片可以在短时间内同时分析大量遗传信息并揭示基因间相关性。因此，生物芯片或DNA芯片有望广泛用于例如遗传疾病和癌症的诊断、突变体和病原体的检测、基因表达分析、药物筛选等。此外，生物芯片或DNA芯片也可用作微生物或污染物的检测器(detector)，以便找出解毒基因，并进一步基于基因重组技术大规模生产解毒剂。生物芯片或DNA芯片可大大改善包括药用作物或低脂肉类生产在内的大多数生物产业。
根据固定在其上的探针类型，生物芯片或DNA微阵列可被分为寡核苷酸-芯片(oligo-chip)和cDNA芯片。而且，生物芯片或DNA微阵列可采用平版印刷(lithography)、针式点样(pin-type spotting)和喷墨式点样(ink-jet spotting)的方法制备。图1和2分别例举说明了采用针和喷墨器将生物分子印刷在基质上的常规方法。所述常规方法包括采用针110和喷墨110a将例如核酸(如探针DNA、RNA、肽核酸(PNA)和LNA)、蛋白(如抗原和抗体)和寡肽的生物分子的溶液103滴在固体基质130的表面上然后将生物分子固定在生物芯片或DNA微阵列130中。
然而，使用针的方法存在很多问题。在用针印刷生物分子之后，冲洗针然后用于印刷其它生物分子。因此，至少99％的生物分子被洗掉。而且，点的大小也有些不规律；有时针会被堵塞，而且针的寿命不长。此外，生物分子浓度依据点样时间而会有变化且使用毛细管颈缩来印刷费时很长。最重要的是，在该方法中需要正确的排列。而且，如果喷墨器方法使用发泡喷射法，就需要使用瞬间超高温。因此，可能对热敏感性生物分子产生不利影响且喷嘴可能会被堵塞。
为了克服所述问题，已经报道了(例如在EP1157737中)采用电场将生物分子印刷在基质上的装置和方法。采用探针DNA溶液带负电这一事实，该方法包括使用电压施加装置160横跨毛细管支架120施加负电而对基质130施加正电，由此通过吸引力将探针DNA溶液103从毛细管110中滴在基质130上。
然而，采用电场将生物分子印刷在基质上的装置和方法存在如下问题，即基质必须一直带正电，由此不能使用交流(AC)电压。在实践中，DNA溶液包含多种盐，因此基本上带正电。因此，当装置仅使用直流(DC)电压时，探针DNA溶液不能被良好印刷，这导致实践应用中的困难。而且，蛋白不一定一直带负电，而某些核酸，例如肽核酸(PNAs)带中性电荷，由此就不能将所述装置和方法应用于这些生物分子。
发明概述
本发明提供了采用电流体动力(EHD)效应将生物分子印刷在基质上的装置和方法。所述装置和方法的优势在于过程快速，生物分子样品点易于对齐，特别是即使在印刷器本体(printer body)没有完全与基质对齐时，仍能正确且可重复的点样生物分子。此外，所述装置和方法适用于对热敏感的蛋白和带中性电荷的生物分子。
本发明还提供了采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置和方法，因为容许硅的集成性。
根据本发明的一个方面，提供了一种采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置，所述装置包括；至少一个毛细管，所述毛细管具有出口，选自核酸、蛋白和寡肽的生物分子的加样溶液从所述出口排出，所述核酸选自探针DNA、RNA、肽核酸(PNA)和LNA而所述蛋白选自抗原和抗体；支持至少一个毛细管的印刷器本体；位于出口下方的基质，所述基质具有放置所述生物分子的靶表面；形成第一电场的电极，所述电极位于印刷器本体上，所述电极环绕所述出口的圆周；形成第二电场的电极，所述电极与第一电极间隔预定的距离；和电压施加装置(voltage applying unit)，其与第一电极和第二电极电相连以便在第一电极和第二电极间施加交流(AC)电压从而可环绕悬浮在出口中的生物分子溶液形成电场，而由于电场的相互作用和具有自由面的生物分子溶液和环境大气间介电常数的差异，电力从周围向内作用于生物分子溶液上，由此将预定量的生物分子溶液滴在所述基质的靶表面上。
所述电压施加装置能够同时施加AC电压和直流(DC)电压，基本上在施加所述AC电压时同时施加所述DC电压以便形成电场。其优势在于能够减少印刷生物分子的时间。
通常，所述DC电压为500～300,000V而所述AC电压为500～300,000V。
所述AC电压的频率可为40～1,000Hz。
所述基质可由硅制成。因为其容许硅的集成性(integration)故此其是有益的。
所述形成第一电场的电极可以是由金制成的环形电极。
所述装置还包括与形成第一电场的电极相对的且环绕基质上靶表面的环状导电带。
这该情况下，所述环状导电带大致与出口垂直。
而且，所述环状导电带可以是形成第二电场的电极且可以由金制成。
所述形成第二电场的电极位于支持基质的平台中。
所述环状导电带内部和外部的基质表面可以用疏水化处理以便使溶液和表面的接触角足够大从而防止溶液流出。
所述印刷器本体可以支持多个毛细管，而毛细管的出口可按与基质上多个靶表面相同的间距排列。由于可以同时印刷许多且不同类型的生物分子，这是有利的。
根据本发明的另一方面，提供了一种采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的方法，所述方法包括如下操作；将选自核酸、蛋白和寡肽的生物分子的溶液加样至毛细管，所述毛细管具有出口，生物分子从所述出口排出，所述核酸选自探针DNA、RNA、肽核酸(PNA)和LNA而所述蛋白选自抗原和抗体；和经由与第一电极和第二电极电相联的能够施加AC电压的电压施加装置在围绕所述出口圆周的形成第一电场的电极和与第一电极间隔预定的距离的形成第二电场的电极间施加AC电压，从而可环绕悬浮在出口中的生物分子溶液形成电场，而由于电场的相互作用和具有自由面的生物分子溶液和环境大气间介电常数的差异，电力(electric forces)从周围向内作用于生物分子溶液上，由此将预定量的生物分子溶液滴在所述基质的靶表面上。
在施加AC电压的操作中，还基本上与AC电压同时施加DC电压。其优势在于能够减少印刷生物分子的时间。
一般地，所述DC电压为500～300,000V而所述AC电压为500～300,000V。
所述AC电压的频率可为40～1,000Hz。
所述基质可由硅制成。因为其容许硅的集成性故此其是有益的。
形成第一电场的电极可以是由金制成的环形电极。
所述装置还包括与形成第一电场的电极相对的且环绕基质上靶表面的环状导电带。
这该情况下，所述环状导电带大致与出口垂直。
而且，所述环状导电带可以是形成第二电场的电极且可以由金制成。
所述形成第二电场的电极可以位于支持基质的平台(stage)中的平板(plate)形式。
所述环状导电带内部和外部的基质表面可以用疏水化处理以便使溶液和表面的接触角足够大从而防止溶液流出。
所述印刷器本体可以支持多个毛细管，而毛细管的出口可按与基质上多个靶表面相同的间距排列。由于可以同时印刷许多且不同类型的生物分子，这是有利的。
附图简述
参照下述附图通过示例性实施方案的详细描述可显而易见地得出本发明的上述和其它特征和优势：
图1是例举说明采用针(pin)将生物分子印刷在基质上的常规方法的示意图；
图2是例举说明采用喷墨器(inkjet)将生物分子印刷在基质上的常规方法的示意图；
图3是例举说明采用电场将生物分子印刷在基质上的常规方法的示意图；
图4是例举说明根据本发明的另一实施方案采用电流体动力(EHD)效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图；
图5是图4的装置的印刷器本体的底视图；
图6是图4的装置的基质的俯视图；
图7是例举说明图4的装置的示意图，该图显示了将EHD力施加于生物分子溶液；
图8是例举说明图4的装置的示意图，该图显示了生物分子溶液的形状被EHD力改变；
图9是例举说明图4的装置的示意图，该图显示了生物分子溶液被EHD力分开；
图10是例举说明图4的装置的示意图，该图显示了在分开后生物分子溶液被印刷在基质上；
图11是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图；
图12是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图；
图13是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图；
图14是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图；
图15是例举说明采用图14的装置将生物分子印刷在基质上的过程的示意图；
图16是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图；
图17A至17D是表示使用根据本发明的另一实施方案的图4的装置将生物分子溶液印刷在硅基质上的步骤的照片；
图18A至18F是表示使用根据本发明的另一实施方案的图13的装置将生物分子溶液印刷在硅基质上的步骤的照片；和
图19A至19B是表示使用根据本发明的另一实施方案的图16的装置将生物分子溶液印刷在硅基质上的步骤的照片。
发明详述
参照附图对本发明进行详细描述。
图4是例举说明根据本发明的另一实施方案采用电流体动力(EHD)效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图。图5是图4的装置的印刷器本体的底视图。图6是图4的装置的基质的俯视图。如图4至图6所示，采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置1包括毛细管10，所述毛细管具有出口11，生物分子溶液3从所述出口排出；支持毛细管10的印刷器本体20；位于出口11下方的基质30，所述基质具有放置所述生物分子的靶表面31；形成第一电场的电极40，所述电极位于印刷器本体20上，所述电极环绕所述出口11的圆周；形成第二电场的电极50，所述电极与第一电极40间隔预定的距离；电压施加装置60，其与第一电极40和第二电极50电相联以便在第一电极40和第二电极50间施加交流(AC)电压。
将例如核酸(如探针DNA、RNA、肽核酸(PNA)和LNA)、蛋白(如抗原和抗体)和寡肽的生物分子的溶液加样于毛细管10并存于其中。毛细管10是在其底部具有出口11的管。所述管的直径非常小，允许生物分子溶液3的表面张力将其悬浮在出口11中。
支持毛细管10的印刷器本体20可由甲基丙烯酸甲脂(PMMA)制成。虽然在本发明的该实施方案中印刷器本体20支持一个毛细管10，印刷器本体20通常支持多个毛细管10。
基质30(包含生物芯片或DNA阵列)具有将生物分子印刷在其上的靶表面31。在本发明的该实施方案中基质30是由硅制成的，然而硅当然可用玻璃、铟锡氧化物(ITO)涂覆的玻璃、塑料或其它适用的材料代替。环状导电带70内部和外部的基质30的表面是用疏水化处理的以便使生物分子溶液3和表面的接触角足够大从而防止生物分子溶液3流出。
用于形成电场的形成第一电场的电极40位于印刷器本体20上，所述电极环绕所述出口11的圆周，且经由第一电极导线41而与电压施加装置60电相联。在该实施方案中，由金制成的环形电极用作形成第一电场的电极40，但还可以使用其它任何适用的导体，例如，铂、铜、导电聚合物和碳纳米管。
形成第二电场的电极50与第一电极40间隔预定的距离。如果施加电压，第二电极50和第一电极40共同形成电场。在该实施方案中，第二电极50是与第一电极的相对的环状导电带70且其环绕基质30上的靶表面31，环状导电带70必须大致与出口11垂直。环状导电带70经由第二电极导线51而与电压施加装置60电相联。在该实施方案中，环状导电带70由金制成，但还可以使用其它任何适用的导体，例如，铂、铜、导电聚合物和碳纳米管(nano tube)。
电压施加装置60与第一电极40和第二电极50电相联以便在二者间施加AC电压，从而可环绕悬浮在出口11中的生物分子溶液3形成电场。由于电场的相互作用和具有自由表面的生物分子溶液3和环境大气间介电常数的差异，电力从周围向内作用于生物分子溶液3上，由此将预定量的生物分子溶液3滴在所述基质30的靶表面31上。电压施加装置60具有能够以特定频率同时施加AC电压和DC电压的结构。在该实施方案中，基本上与AC电压同时施加DC电压，由此减少将生物分子印刷在基质30上的时间。所述DC电压为500～300,000V而所述AC电压为500～300,000V，所述AC电压的频率为40～1,000Hz。
关于本发明的该部分，参照图7至10，将根据如图4中所述的实施方案采用电流体动力(EHD)效应将生物分子印刷在基质上的方法解释如下：
在第一步操作中，将例如核酸(如探针DNA、RNA、肽核酸(PNA)和LNA)、蛋白(如抗原和抗体)和寡肽的生物分子的溶液3加样于毛细管10，毛细管10具有出口11，生物分子溶液3从所述出口排出。毛细管10是在其底部具有出口11的管。所述管的直径非常小，允许生物分子溶液3的表面张力将其悬浮在出口11中。
接下来，通过电压施加装置60在第一电极40和第二电极50间同时施加AC电压和DC电压，如图7所示环绕悬浮在出口11中的生物分子溶液3形成电场。
如果围绕由于施加于与出口11的圆周切线的表面张力(超过重力)而悬在出口11中的生物分子溶液3施加电场，弯曲的电势线如图7所示围绕具有接触角和曲率半径的生物分子溶液3分布。由于电场的相互作用和具有自由面的生物分子溶液3和环境大气间介电常数的差异，电力从周围向内作用于生物分子溶液3上。将更强的EHD力施加在生物分子溶液3的微滴的上面的部分，其位置靠近微滴和毛细管10表面的接触点，所述更强的EHD力大于施加在生物分子溶液3的微滴的下面的部分的力，如图7所示，EHD力的分布完全集中在上面的部分。由此微滴的形状发生如图8所示的改变。
其后，所述电场的分布环绕生物分子溶液3的微滴更加累积，同时上面的部分改变而形成凹陷，如图8所示。结果，更强的EHD力集中在生物分子溶液3的微滴凹陷的上面的部分上。EHD力进一步改变微滴的形状，使其上面的部分为颈部形状，如图9所示。由于更大的EHD力集中在微滴的颈部，微滴开始分裂为两个微滴，如图10所示。因此，悬浮在毛细管10的出口中11的微滴借助表面张力而滴在基质30的靶表面31上。
图11是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图。将与图4所例举说明的实施方案中所示的元件相同的组成元件以相同的参照数字进行标记，而等效但改变的元件则用具有相同的参照数字加后缀“a”进行标记。而且，省略对与图4所例举说明的实施方案相同的元件的重复描述，仅描述不同的元件。如图11所示，根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置1a不包括与环状导电带70相联的第二电极导线，这与图4所示的不同。改为，装置1a包括位于硅基质30下的电极板50a以便诱导EHD效应。即在该实施方案中，与电极板50a相应的形成第二电场的电极排列于硅基质30下方。
图12是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图。将与图4所例举说明的实施方案中所示的元件相同的组成元件以相同的参照数字进行标记，而等效但改变的元件则用具有相同的参照数字加后缀“b”进行标记。而且，省略对与图4所例举说明的实施方案相同的元件的重复描述，仅描述不同的元件。如图12所示，根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置1b不包括与环状导电带，这与图4所示的不同。改为，装置1b包括位于硅基质30下的电极板50b以便诱导EHD效应。即在该实施方案中，与电极板50b相应的形成第二电场的电极排列于硅基质30下方。装置1b不包括与环状导电带，这与图11所例举说明的实施方案不同。
图13是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图。将与图4所例举说明的实施方案中所示的元件相同的组成元件以相同的参照数字进行标记，而等效但改变的元件则用具有相同的参照数字加后缀“c”进行标记。而且，省略对与图4所例举说明的实施方案相同的元件的重复描述，仅描述不同的元件。如图13所示，在根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置1c中，与形成第二电场的电极相应的环状导电带50c位于支持硅基质30的平台80中以便诱导EHD效应，这与图4所例举说明的实施方案不同。通过将形成第二电场的电极50c(第二电极导线51c与其相连)置于硅基质30下的平台80中，硅基质30无须于电压施加装置60连接，这就允许在印刷在平台和传送装置上时易于移动。由此，能够将生物分子连续地印刷在硅基质30上。
图14是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图。将与图4所例举说明的实施方案中所示的元件相同的组成元件以相同的参照数字进行标记，而等效但改变的元件则用具有相同的参照数字加后缀“d”进行标记。而且，省略对与图4所例举说明的实施方案相同的元件的重复描述，仅描述不同的元件。如图14所示，在根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置1d中，电极板50d位于硅基质30下方以便诱导EHD效应，这与图4所例举说明的实施方案不同。即在该实施方案中，与电极板50d相应的形成第二电场的电极位于硅基质30下方。而且，印刷器本体20支持多个毛细管由此提供了多个出口11。将多个靶表面31在基质30上与出口11相对排列，而将环状导电带70围绕靶表面31排列。即，印刷器本体20上毛细管10的出口11以与基质30上的靶表面31相同的间距(pitch)排列。该实施方案尤其有益于欲同时印刷不同类型的生物分子的时候。图15是例举说明采用图14的装置将生物分子印刷在基质上的过程的示意图。在图15中，采用EHD效应制备多层硅基质30d，即生物芯片或DNA微阵列。在将生物分子印刷在硅基质30d上后，自动化将基质30d向前移动，然后将生物分子连续地印刷在硅基质30d上，如图15中所示。
图16是例举说明根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置的示意横断面图。将与图4所例举说明的实施方案中所示的元件相同的组成元件以相同的参照数字进行标记，而等效但改变的元件则用具有相同的参照数字加后缀“e”进行标记。而且，省略对与图4所例举说明的实施方案相同的元件的重复描述，仅描述不同的元件。如图16所示，在根据本发明的另一实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置1e中，与形成第二电场的电极相应的环状导电带50e位于支持硅基质30e的平台80中以便诱导EHD效应，这与图4所例举说明的实施方案不同。而且，在装置1e中，硅基质30e下无环状导电带70，这与图13所例举说明的实施方案不同。
下面，将参照图4、5和17A至17D、图13和图18A至18F和图16及图19A至19B详细描述使用根据本发明采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置进行印刷的实施方案。
实施方案1
采用聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)制作印刷器本体20而用铜制作环绕出口11的环状导电带70，如图5中所示。在实验室中制作电压施加装置60以便同时施加DC和AC。按图4中所示制备采用EHD效应将生物分子溶液印刷在基质上的装置。
采用蒸馏水、探针DNA溶液和蛋白、HVB抗体溶液实施试验。
首先，采用蒸馏水实施印刷。采用作为接地电极的下部电极和作为工作电极的上部电极施加来自电压施加装置60的电压。将电压设定为50Hz，1000V DC和1000V DC，当形成如图17A所示的微滴时，将电压施加于电极。采用帧接收器(FRAME Grabber)拍摄生物分子溶液滴的现象。微滴的形状由EHD效应而发生变化，如图17B所示，然后微滴开始分裂，如图17C中所示，然后微滴完全分裂，如图17D所示。
其次，采用探针DNA实施印刷。对于该实施，制备完全配对的探针DNA寡聚体(WP MODY2 EXON3-6，C6NH2-5’-CGGAGGAACCGTTTC-3’)。将100μM探针DNA，100μM PEG，3μM Cy5活化酯溶于DMSO溶液中。然后，在与第一个试验相同的条件下测试溶液，获得相同的结果。
第三，采用溶于磷酸缓冲盐溶液(PBS)的HBV抗体在与第一个试验相同的条件下实施试验，同样获得相同的结果。
实施方案2
制备根据如图13所示的实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置。如实施方案1所示，采用蒸馏水，探针DNA溶液和蛋白，HVB抗体溶液实施试验。
首先，采用蒸馏水实施EHD印刷。采用作为接地电极的下部电极和作为工作电极的上部电极施加来自电压施加装置60的电压。将电压设定为50Hz，1000V DC和2000V AC，当形成如图18A所示的微滴时，将电压施加于电极。采用帧接收器拍摄生物分子溶液滴的现象。图18B显示当EHD效应开始时刻的微滴而图18D显示微滴的形状由于EHD效应而开始改变。图18G捕捉到形状改变的微滴的状态。图18E中显示了微滴由于EHD效应而发生的颈缩现象，最后微滴完全从溶液分裂出来，如图17D所示。
其次，采用探针DNA实施印刷。对于该实施，制备完全配对的探针DNA寡聚体(WP MODY3 EXON3-6，C6NH2-5’-CGGAGGAACCGTTTC-3’)。将100μM探针DNA，100μM PEG，3μM Cy5活化酯溶于DMSO溶液中。然后，在与第一个试验相同的条件下测试溶液，获得相同的结果。
第三，采用溶于PBS的HBV抗体在与第一个试验相同的条件下实施试验，同样获得相同的结果。
实施方案3
制备根据如图16所示的实施方案采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置。如实施方案1所示，采用蒸馏水，探针DNA溶液，和蛋白，HBV抗体溶液实施试验。
首先，采用蒸馏水实施EHD印刷。采用作为接地电极的下部电极和作为工作电极的上部电极施加来自电压施加装置60的电压。将电压设定为50Hz，1000V DC和2500V AC，当形成如图19A所示的微滴时，将电压施加于电极。采用帧接收器FRAME Grabber拍摄生物分子溶液滴的现象。这一次，在数微秒内微滴完全从溶液中分裂出来，如图19B所示。
其次，采用探针DNA实施印刷。对于该实施，制备完全配对的探针DNA寡聚体(WP MODY3 EXON3-6，C6NH2-5’-CGGAGGAACCGTTTC-3’)。将100μM探针DNA，100μM PEG，3μM Cy5活化酯溶于DMSO溶液中。然后，在与第一个试验相同的条件下测试溶液，获得相同的结果。
第三，采用溶于PBS的HBV抗体在与第一个试验相同的条件下实施试验，同样获得相同的结果。
如上所述，采用电流体动力(EHD)效应将生物分子印刷在基质30上的装置包括至少一个毛细管10，所述毛细管具有出口11，生物分子溶液3经所述出口排出；支持毛细管10的印刷器本体20；位于出口11下方的基质30，所述基质具有放置所述生物分子的靶表面31；形成第一电场的电极40，所述电极环绕位于印刷器本体20上的所述出口11的圆周；形成第二电场的电极50，所述电极与第一电极40间隔预定的距离；和电压施加装置60，其与第一电极40和第二电极50电相联以便在第一电极和第二电极间施加交流(AC)电压从而可形成环绕悬浮在出口中的生物分子溶液3的电场，而由于电场的相互作用以及具有自由面的生物分子溶液3和环境大气间介电常数的差异，电力从周围向内作用于生物分子溶液3上，由此将预定量的生物分子溶液3滴在所述基质30的靶表面31上。所述装置的优势在于所述过程快速，生物分子点样均匀且易于对齐，特别是即使在印刷器本体没有完全与基质对齐时，仍能够正确且可重复的点样生物分子。此外，所述装置适用于对热敏感的蛋白和带中性电的生物分子。
在实施方案1，2和3中，详细描述了在形成第一电场的电极40和形成第二电场的电极50间同时施加AC电压和DC电压以便形成电场。但是，如有需要当然可以仅施加DC电压。
虽然在实施方案1，2和3中将环形电极用作形成第一电场的电极40，但还可采用多种不同类型的电极。
如上所述，根据本发明，采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的装置和方法，所述过程快速，生物分子点样均匀且易于对齐，特别是即使在印刷器本体没有完全与基质对齐时，仍能够正确且可重复的点样生物分子。此外，所述装置和方法适用于对热敏感的蛋白和带中性电的生物分子。
此外，本发明采用由硅制备的基质，由此允许硅的集成性。
虽然本发明参照其示例性实施方案进行具体的显示和描述，但本领域技术人员应当理解在不背离由下述权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下可对其形式和细节作出多种变化。

Claims (24)

1.一种采用电流体动力(EHD)效应将生物分子印刷在基质上的装置，所述装置包括：
至少一个毛细管，所述毛细管具有出口，选自核酸、蛋白和寡肽的生物分子的加样溶液从所述出口排出，所述核酸选自探针DNA、RNA、肽核酸(PNA)和LNA组成的组而所述蛋白选自抗原和抗体组成的组；
支持至少一个毛细管的印刷器本体；
位于出口下方的基质，所述基质具有放置所述生物分子的靶表面；
形成第一电场的电极，所述电极位于印刷器本体上，所述电极环绕所述出口的圆周；
形成第二电场的电极，所述电极与第一电极间隔预定的距离；
电压施加装置，其与第一电极和第二电极电相联以便在第一电极和第二电极间施加交流(AC)电压从而可环绕悬浮在出口中的生物分子溶液形成电场，而由于电场的相互作用和具有自由面的生物分子溶液和环境大气间介电常数的差异，电力从周围向内作用于生物分子溶液上，由此将预定量的生物分子溶液滴在所述基质的靶表面上。
2.权利要求1的装置，其中所述电压施加装置能够同时施加AC电压和直流(DC)电压，所述DC电压基本上在施加所述AC电压以形成电场时同时施加。
3.权利要求2的装置，其中所述DC电压为500～300,000V而所述AC电压为500～300,000V。
4.权利要求3的装置，其中所述AC电压的频率为40～1,000Hz。
5.权利要求1的装置，其中所述基质由硅制成。
6.权利要求1的装置，其中形成第一电场的电极是由金制成的环形电极。
7.权利要求1的装置，其中还包括与形成第一电场的电极相对的环绕基质上靶表面的环状导电带。
8.权利要求7的装置，其中环状导电带大致与出口垂直。
9.权利要求7的装置，其中环状导电带是形成第二电场的电极且由金制成。
10.权利要求7的装置，其中形成第二电场的电极位于支持基质的平台中。
11.权利要求7的装置，其中环状导电带内部和外部的基质表面是用疏水化处理的以便使溶液和表面的接触角足够大从而防止溶液流出。
12.权利要求1的装置，其中所述印刷器本体支持多个毛细管，而毛细管的出口以与所述基质上的多个靶表面相同的间距排列。
13.一种采用EHD效应将生物分子印刷在基质上的方法，所述方法包括如下操作：
将选自核酸、蛋白和寡肽的生物分子的溶液加样于毛细管，所述毛细管具有出口，所述生物分子溶液从所述出口排出，所述核酸选自探针DNA、RNA、肽核酸(PNA)和LNA而所述蛋白选自抗原和抗体；和
经由与第一电极和第二电极电相联的能够施加AC电压的电压施加装置在围绕所述出口圆周的形成第一电场的电极和与第一电极间隔预定的距离的形成第二电场的电极间施加AC电压，从而可环绕悬浮在出口中的生物分子溶液形成电场，而由于电场的相互作用和具有自由面的生物分子溶液和环境大气间介电常数的差异，电力从周围向内作用于生物分子溶液上，由此将预定量的生物分子溶液滴在出口下基质的靶表面上。
14.权利要求13的方法，其中在施加AC电压的操作中，还基本上与AC电压同时施加DC电压。
15.权利要求14的方法，其中所述DC电压为500～300,000V而所述AC电压为500～300,000V。
16.权利要求15的方法，其中所述AC电压的频率为40～1,000Hz。
17.权利要求13的方法，其中所述基质由硅制成。
18.权利要求13的方法，其中形成第一电场的电极为由金制成的环形电极。
19.权利要求13的方法，其中环状导电带与环绕基质上靶表面形成第一电场的电极相对。
20.权利要求19的方法，其中环状导电带大致与出口垂直。
21.权利要求19的方法，其中环状导电带是形成第二电场的电极且由金制成。
22.权利要求19的方法，其中形成第二电场的电极的形式是电极板形式且位于支持基质的平台中。
23.权利要求19的方法，其中环状导电带内部和外部的基质表面是用疏水化处理的以便使溶液和表面的接触角足够大从而防止溶液流出。
24.权利要求13的方法，其中所述印刷器本体支持多个毛细管，而毛细管的出口以与所述基质上的多个靶表面相同的间距排列。
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