CN1310893C - 缩合试剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的式(I)所示的溴代和氯代噻唑盐，其中R1、R2、R3、R4、n和X-具有说明书所述的含义；它们的制备方法；它们作为缩合试剂、特别是肽偶合试剂的用途；以及用于制备这些化合物的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及新的溴代噻唑盐和氯代噻唑盐及其作为缩合试剂、特别是作为肽偶合试剂的用途，它们的制备方法以及该方法中需要的中间体。
背景技术
为了制备有效的肤偶合试剂例如由P.Li在1999年第一次公开的肽偶合试剂2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐(BEMT，参见Tetrahedron Lett.1999，40，8301-8304)，溴代噻唑类例如2-溴-4-甲基噻唑需要作为最接近的前体。制备这些化合物、特别是2-溴-4-甲基噻唑的已知方法不令人满意，并且不适合以摩尔或更大的规模制备。例如，结构上类似、但是活性较小的试剂2-溴-1-乙基-吡啶四氟硼酸盐(BEP，参见Chem.Lett.2000，204-205)非常易于制备、已知较长时间并且可商购。因此需要一种制备肽偶合试剂例如BEMT的改进方法和合适的溴代噻唑类例如2-溴-4-甲基噻唑及其制备途径。
同样需要可以高效率使用并且可以使用可行的方法制备的其它肽偶合试剂。因此，例如BEMT的2-氯代噻唑衍生物、2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐(CEMT，CAS No.667-86-7，Dalton Trans.(1974)，7，760-764)及其前体、2-氯-甲基噻唑(CMT，CAS No.26847-01-8，JP 44032 406)是已知的化合物。然而，虽然BEMT已经被称作偶合试剂，但是氯代衍生物(CEMT)迄今还没有公开作为偶合试剂。此外用于制备CEMT、CMT的主要结构单元总是通过类似制备BEMT的且有缺点的方法(Raubenheimer，H.G.等(1997)，Organomet.Chem.544，91-100)的方法途径来制备。
2-溴-4-甲基噻唑可以通过Sandmeyer反应由2-氨基-4-甲基噻唑来制备。该处理复杂并且32％的理论收率不令人满意(参照在C.A.55：10417中引用的Yakugaku Zasshi 1960，80，1795)。Li在1999(参照上面)中仅仅指出制备BEMT的整个合成工序的收率，其不是非常令人满意的。在我们自己尝试调节这些的过程中，另外发现形成了不希望得到并且难分离的大约30％的2，5-二溴-4-甲基-噻唑副产物。另一所述的合成途径是4-甲基噻唑的溴化。与N一溴代琥珀酰亚胺在四氯甲烷中的反应还具有上述的缺点，并且仅仅26％的低收率(参照Zh.Obshch.Khim.1957，27，726 English translation in J.Gen.Chem.USSR 799页)。一方面，当在工业上使用时该试剂非常昂贵，另一方面，因为工业安全原因使用四氯甲烷不是可取的并且甚至在一些国家被禁止。用元素溴溴化迄今还没有成功(参照引用在C.A.48：2046和Zh.Obshch.Kilim.中的Current Sci.(India)，1952，21，314)。
通过a-氰硫基链烷酮与氢溴酸的环化作用合成2-溴-4-乙基噻唑和2-溴-4，5-二甲基噻唑在J.Sci.Ind.Res.Sect.B 1962，21，291中是已知的。尽管存在需求，但是迄今还没有公开关于2-溴-4-甲基噻唑的类似合成。
发明内容
现在已经发现新的式(I)所示的溴代和氯代噻唑盐，
其中
R1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对-甲基苯磺酰基或苄基，其可任选被卤素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，
R2表示C1-C4-烷基，羟基，甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，对-甲基苯磺酰基，苯基，其任选被卤素、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-卤代烷氧羰基、羰基氧基或C1-C4-卤代烷羰基氧基取代，苄基，其任选被卤素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或吡咯基.噻吩基、萘基或苯并苯硫基，其中每个基团任选被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基取代，
R3表示氢、甲基或乙基，以及
R2和R3还可以一起表示-(CH2)n-，其任选被卤素、NO2、羧基、羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代，或任选卤素-、NO2-、C1-C4烷基-、C1-C4-卤代烷基-、C1-C4-烷氧基-或C1-C4-卤代烷氧基取代的基团
其中箭头标记与噻唑环的键合点，以及
n表示3、4或5，
R4表示溴或氯，以及
X-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氢盐、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、六氯锑酸盐(SbCl6 -)、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、三氟甲磺酸盐(三氟甲磺酸盐(triflate))、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐(tosylate))、四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐，
排除化合物2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐和2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑六氯锑酸盐，2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐和2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑六氯锑酸盐，2-溴-3-甲基-4-苯基-噻唑四氟硼酸盐，2-氯-3-乙基-4，5-二甲基-噻唑噻唑四氟硼酸盐和2-氯-3，4-二甲基-噻唑四氟硼酸盐。
存在于上文和下文提及的式中的优选取代基或优选的基团范围定义如下。
R1优选表示甲基、乙基、正丙基、羟基、甲磺酰基、乙磺酰基或苄基，其任选被氟和/或氯、甲基、乙基、正或异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或正或异-丙氧基取代。
R2优选表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基或苯基，其任选被氟和/或氯、甲基、乙基、正或异丙基、甲氧基、乙氧基或正或异-丙氧基取代。
R3优选表示氢或甲基。
R2和R3优选还一起表示被氟和/或氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或羰基取代的-(CH2)n-或基团
其中箭头标记与噻唑环的键合点。
n优选表示3或4。
R4优选表示溴。
X-优选表示溴化物、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、SbCl6 -、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐。
R1优选表示甲基、乙基、甲磺酰基、乙磺酰基或苄基，其任选被氟和/或氯取代。
R2特别优选表示甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其任选被氟和/或氯、甲基或乙基取代。
R3特别优选表示氢。
R2和R3还特别优选一起表示被氟和/或氯、甲基、乙基或羰基任选取代的-(CH2)n-。
X-特别优选表示溴化物、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐或四氟硼酸盐。
R1非常特别优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基。
R2非常特别优选表示甲基或乙基。
X非常特别优选表示四氟硼酸盐。
还优选独立于其之外的那些化合物，其中R2表示异丁基或乙基或正丙基以及R3表示异丙基或甲基或乙基。
特别优选的式(I)化合物是其中R4表示溴的那些化合物。
式(I)化合物特别适合作为缩合试剂，特别是在肽合成中作为肽偶合试剂。
根据本发明，优选的式(I)化合物是其中含有上述优选含义的组合的那些化合物。
根据本发明，特别优选的式(I)化合物是其中含有上述特别优选含义的组合的那些化合物。
根据本发明，非常特别优选的式(I)化合物是其中含有上述非常特别优选含义的组合的那些化合物。
上述基团的一般定义或基团的解释或定义或在优选范围中提及的解释可以以任何想要的方式，即在特定范围和优选范围之间彼此结合。它们相应地应用到最终产物和前体以及中间体中。
式(I)新的溴代和氯代噻唑盐特别适合用作缩合试剂，特别是作为肽偶合试剂。特别是以下提及的式(I-2)的溴代和氯代噻唑盐适合用作缩合试剂，特别是作为肽偶合试剂。此外，新的式(I)的溴代和氯代噻唑盐，特别是式(I-2)所示的那些，适合作为缩合试剂用于形成羧酸或羧酸衍生物和胺之间的酰胺键。
新的式(I)或如下所述的式(I-1)和(I-2)的溴代和氯代噻唑盐通过如下所述的方法(A)和(B)获得。
(A)新的式(I-1)的溴代和氯代噻唑盐
其中
R1、R2、R3和R4具有如上所述的一种含义，以及
X′-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氢盐、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、SbCl6 -、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，
其制备通过：
当式(II)所示的溴代和氯代噻唑类
其中
R2、R3和R4具有如上所述的含义，
(a)与式(III)所示的烷基化试剂
R1-X′ (III)，
其中，
R1具有如上所述的含义，以及
X′表示氯、溴、碘、亚硫酰基、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、SbCl6 -、甲磺酰氧基、三氟磺酰氧基或甲苯磺酰氧基
在稀释剂存在下反应，或
(b)与式(VII)所示的磺化试剂
其中
R1具有如上所述的含义，优选表示例如甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基，
在稀释剂存在下反应，反应优选在碱例如叔胺(例如三乙胺)或例如吡啶存在下进行，或
(c)被过氧化氢(H2O2)、过酸或NaOCl氧化。
(B)式(I-2)所示的新的溴代和氯代噻唑盐
其中
R1、R2、R3和R4具有如上所述的含义，以及X″-表示四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐，其获得是当：
(a)式(II)所示的溴代以及氯代噻唑类
其中
R2、R3和R4具有如上所述的含义，
与式(IV)所示的烷基化试剂
(R1)3-O+X″- (IV)，
其中
R1和X″-具有如上所述的含义
在稀释剂存在下反应，或当
(b)使用式(I-1)所示的化合物，
其中
R1、R2、R3、R4和X′-具有如上所述的含义，
以及将带有四氟硼酸、四苯基硼酸或六氟磷酸的阴离子X′-或装载这些酸的阴离子交换剂交换成一种具有如上所述X″-含义。
式(II)所示的化合物在文献中还是未知，除了其中当R3表示氢或CH3时R4表示溴、R2表示CH3，或当R3表示氢时R4表示氯和R2表示CH3，以及当R3表示氢时R4表示溴和R2表示乙基的化合物之外。它们同样也是本发明的主题。
当式(V)所示的化合物
其中
R2和R3具有如上所述的一种含义，
在稀释剂存在下与溴化氢或氯化氢起反应，溴化氢或氯化氢然后从首先获得的式(VI)化合物中释放时，获得式(II)化合物。
式(II-1)所示的溴代和氯代噻唑类
其中
n表示1或2
同样在文献中还是未知，同样也特别是本发明的主题。
因此当如通常所述的在开始时将2-氰硫基环戊酮或2-氰硫基-环己酮在稀释剂存在下与溴化氢或氯化氢起反应，溴化氢或氯化氢然后从首先获得的氢溴化物或氢氯化物中释放时获得式(II-1)所示的溴代和氯代噻唑类。
式(V)所示的化合物是已知的和/或可以通过本身已知的方法来制备(参见，例如，Schantl等1998，Synth.Commun.28，1451-1462，Indian J.Chem.，Sect.B(1991)，30，1152-1155，J.Org.Chem.(1986)，51，543-545，J.Indian Chem.Soc.(1965)，32，427，J.Am.Chem.Soc.(1952)，74，1719，Indian J.Chem.(1967)，5，526)。
因此当1-氰硫基-2-丙酮在稀释剂存在下与氯化氢起反应，氯化氢然后从首先获得的2-氯-4-甲基噻唑氯化物中释放时获得如式(II)中的化合物2-氯-4-甲基噻唑，其在文献中是已知的。
本发明完全包括了该方法。
该方法可以由如下制备式(II)所示的化合物的例子表示：
因此当1-氰硫基-2-丙酮在稀释剂存在下与溴化氢起反应，溴化氢然后从首先获得的2-溴-4-甲基噻唑溴化物中释放时还获得如式(II)中的化合物2-溴-4-甲基噻唑，其在文献中是已知的。
本发明完全包括了该方法。
该方法可以由如下制备式(II)所示的化合物的例子表示：
该合成以高产率从非常易得的原料中进行，在此情况下是有利的。
1-氰硫基-2-丙酮可通过两步反应即丙酮的氯化、溴化或碘化、随后与硫氰酸盐反应获得(参照例如Chem.Ber.1928，61，1784)。
使用本发明的方法，制得作为有价值中间体的2-溴-4-甲基噻唑已经得到显著地改进。这更加令人惊讶，因为自公开4-乙基化合物的合成以来，该合成在几乎40年中显然没有成功地进行。尽管2-溴-4-甲基噻唑已经在两篇由Ciba在1938年申请的专利中被作为活性化合物前体使用(CH 210790；CH 210784)，但是直到今日较差的可行性阻碍了广泛地使用。通过这里所述的发明实现了提供更好方法的目的。
如式(I)所示的化合物2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐的制备在文献中是已知的，例如首先按照如上所述的本发明的方法通过反应1-氰硫基-2-丙酮得到2-溴-4-甲基噻唑，在另一个步骤中与三乙基氧四氟硼酸盐反应来进行。
该方法可以表示如下：
本发明完全包括了该方法。
如式(I)所示的化合物2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐的制备在文献中是已知的，按照本发明的方法通过反应1-氰硫基-2-丙酮得到2-氯-4-甲基噻唑，在另一个步骤中与三乙基氧四氟硼酸盐反应来进行。
该方法可以表示如下(也参见制备实施例)：
本发明完全包括了该方法。
本发明式(V)所示的化合物与溴化氢或氯化氢的环化在稀释剂存在下进行。特定的非质子有机溶剂及其任何希望的混合物适合于该反应。可以提及的例子是：脂环族或芳香族烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烯；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚或苯甲醚。优选使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚或叔丁基甲基醚，特别优选二氯甲烷。
环化中每摩尔式(V)化合物使用2.0到10摩尔、优选2.1到7摩尔溴化氢或氯化氢以及0.5到5升、优选1到3升稀释剂。
环化在排除水分下进行。这可以例如通过使用市场上可买到的干燥稀释剂或按照通常的干燥法使这些变得无水，此外使用干燥溴化氢或氯化氢和/或将这些通过深冷气阱和/或含有合适干燥剂的干燥塔或气体洗涤装置例如含有浓硫酸的洗瓶来保证。该环化可以便利地进行，使得式(V)化合物优选被引入稀释剂中，然后在温度控制以及好的分散作用下通入溴化氢或氯化氢。该放热反应一般在-30到+40℃、优选-15到+30℃的温度下进行。在引入溴化氢或氯化氢期间保持温度为0至+10℃，然后在室温下再后反应1/2到15小时使之结晶是特别有利的。由其得到的式(VI)化合物可以方便地通过固/液分离方法例如过滤或离心法获得。
为了从氢溴化物或氢氯化物中释放出式(II)所示的溴代和氯代噻唑类，较弱的酸性中和剂是合适的。那些可能者是有机和无机碱。这些优选包括碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵，碳酸氢钠或碳酸氢钾，还有叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯。优选碳酸氢钠和碳酸氢钾。
从氢溴化物或氢氯化物中释放式(II)中的溴代和氯代噻唑类可以在与环化相同的稀释剂没有预先干燥步骤下进行。为此，为了大部分地除去过量的溴化氢或氯化氢，当分离氢溴化物或氢氯化物时用一些稀释剂洗涤是有利的。溴代噻唑溴化物或氯代噻唑氯化物悬浮在稀释剂(通常每摩尔氢溴化物或氢氯化物使用0.8到3升)中，然后加入碱。优选的是，使用无机碱的水溶液例如碳酸氢钠溶液。这里浓度不是决定性的。优选的是，使用更高浓度的溶液至饱和溶液。每摩尔氢溴化物或氢氯化物使用1.0到1.5当量、优选1.0到1.2当量碱。该中和反应一般在-20到+30℃、优选-5到+10℃的温度下进行。
按照有机化学中的常规方法分离溴代或氯代噻唑。优选的是，进行相分离然后蒸馏有机相。在蒸馏之前，可以使用干燥剂例如硫酸镁或硫酸钠、氯化钙、硅胶或分子筛进行干燥。
根据本发明，通过烷基化制备式(I-1)或(I-2)所示的3-烷基-2-卤代噻唑盐所需的式(III)、(VII)和(IV)试剂通常是已知的或可商购的。
根据本发明，式(I-1)或式(I-2)所示的3-烷基-2-卤代噻唑盐的制备在所有情况下均在稀释剂存在下进行。特定的非质子有机溶剂及其任何希望的混合物适合于该反应。可以提及的例子是脂环族或芳香族烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烯；醚，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚或苯甲醚、甲基氰、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或同系物和硫酸二甲酯，其同时可以被用作烷基化剂。
通常，每摩尔式(II)所示的2-溴代或氯代噻唑使用0.8到2、优选1.0到1.5当量式(III)或(IV)所示的烷基化试剂和0.1到5升的稀释剂。
在如(A)(b)用于制备式(I-1)化合物的方法中，烃、醚和卤代烃特别适合用作稀释剂。极性的质子溶剂例如DMF也是合适的，同前面提及的溶剂混合物一样。在该工艺路线中，所有试剂优选以摩尔比或者过量使用。优选的是，该方法在-20℃到+100℃温度下进行(也参见Zh.Obshch.Khim.(1959)，29，2655-2657，engl.ed.p.2619-2621；Organikum，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften Berlin(1988)，597-615)。
其中R1是羰基的式(I)化合物可在方法(A)(c)中通过用过氧化氢、过酸或NaOCl氧化式(II)化合物获得(参见，例如Organikum，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften Berlin(1988)，597-615)。
烷基化通常在常规条件下进行。反应例如在-80到+100℃温度下进行。优选的温度取决于试剂的反应性，其在各种情况下不同。
由2-溴-4-甲基噻唑得到BEMT或者由2-氯-4-甲基噻唑得到CEMT的反应在稀释剂存在下进行。特定的非质子有机溶剂及其任何希望的混合物适合于该反应。可以提及的例子是与环化情况下列出的相同的溶剂。优选使用二氯甲烷。
进行该反应所需要的三乙基氧四氟硼酸盐是可商购的。每摩尔投料量使用大约等摩尔量的2-溴-4-甲基噻唑或2-氯-4-甲基噻唑和三乙基氧四氟硼酸盐和0.5到2升稀释剂。该反应便利地进行，使得2-溴-4-甲基噻唑或者2-氯-4-甲基噻唑优选被引入稀释剂，然后计量加入三乙基氧四氟硼酸盐。该反应一般在0到+60℃、优选15到55℃下进行。在加入期间保持温度为20至+30℃之间然后加热混合物例如至大约50℃，使得后反应1/2到2小时是特别有利的。
该处理根据通常已知的有机化学方法进行。在二氯甲烷中反应之后优选的处理是结晶，可通过添加仅仅轻微极性的非质子的稀释剂例如叔丁基甲基醚、二乙醚或者己烷来进行。如果需要的话，2-溴-3-乙基-4-甲基噻唑四氟硼酸盐或者2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐可以通过从醇例如甲醇、乙醇或异丙醇或者其它有机溶剂中结晶以良好的收率进一步纯化。
根据本发明方法的反应在常压或者升高的压力下进行。优选的是，反应在常压下进行。如果没有另外说明，进行反应并处理，反应产物根据通常已知的方法分离。
更多细节从下列实施例中可以显而易见，但是不能因此而限制本发明于其中。
制备实施例
实施例1
在室温下向含有117克(0.58摩尔)三乙基氧四氟硼酸盐的400毫升二氯甲烷的溶液中加入110克(0.60摩尔)2-溴-4-甲基噻唑，使得温度不超过30℃。加入完成之后，将混合物加温至50℃60分钟然后冷却至室温。为了完全结晶，用300毫升甲基叔丁基醚处理反应混合物，抽滤出晶体然后从异丙醇中重结晶产物。
2-溴-3-乙基-4-甲基噻唑四氟硼酸盐(BEMT)的收率：140克(80％)，白色晶体。
熔点：184℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.45(t，J＝7.3Hz，3H，CH2CH3)，2.62(s，3H，CH3噻唑)，3.95(q，J＝7.3Hz，2H，CH2CH3)，8.05(s，1H，噻唑)。
13C-NMR(400MHz，CH3CN-d3)：δ＝13.9，14.7，50.0，148.5，123.4，145.4.
MS(ESI+)：m/z＝206(79Br)，208(81Br)。
实施例2a)
在室温下向含有1.25克(8.42毫摩尔)三甲基氧四氟硼酸盐的5毫升二氯乙烷溶液中加入1.50克(8.42毫摩尔)2-溴-4-甲基噻唑。加入完成之后，将混合物加温至50℃30分钟然后冷却至室温。为了完全结晶，用大约20毫升甲基叔丁基醚处理反应混合物，抽滤出晶体。
2-溴-3-甲基-4-甲基噻唑四氟硼酸盐的收率：2.3克(99％)，
白色晶体
熔点：184℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.56(s，3H，CH3噻唑)，3.96(s，3H，CH3)，8.03(s，1H，噻唑)。
13C-NMR(400MHz，CH3CN-d3)：δ＝14.0，39.3，120.8，144.8，147.7。
MS(ESI+)：m/z＝192(79Br)，194(81Br)。
实施例2b)
在25℃向含有1.0克(5.62毫摩尔)2-溴-4-甲基噻唑的4.0毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液的压力容器中加入5.33克(56.2毫摩尔)溴甲烷。关闭容器然后加温至60℃。搅拌12小时之后，冷却至25℃，在真空中除去溶剂，然后将残余物用乙酸乙酯共馏三次以除去最后微量的DMF。残余物从异丙醇中重结晶。
2-溴-3-甲基-4-甲基噻唑四氟硼酸盐的收率：0.47克(31％)，白色晶体
熔点：260℃(分解)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d3)：δ＝2.63(s，3H，CH3噻唑)，4.08(s，3H，CH3)，7.98(s，1H，噻唑)。
13C-NMR(400MHz，MeOH-d3)：δ＝15.2，40.4，122.5，147.6，149.3。
MS(ESI+)：m/z＝192(79Br)，194(81Br)。
实施例2c
将溶解在25℃0.5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的硫酸二甲酯(0.53克，4.21毫摩尔)加入到含有1.5克(8.42毫摩尔)2-溴-4-甲基噻唑的4.0毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在25℃下搅拌3小时之后，在真空中除去溶剂，然后将残余物用乙酸乙酯共馏三次以除去最后微量的DMF。残余物从异丙醇中重结晶。
双(2-溴-3-甲基-4-甲基噻唑)硫酸酯的收率：0.85克(21％)，白色晶体
熔点：149℃
1H-NMR(400MHz，MeOH-d3)：δ＝2.65(s，3H，CH3噻唑)，4.10(s，3H，CH3)，7.98(s，1H，噻唑)。
13C-NMR(400MHz，MeOH-d3)：δ＝15.2，40.2，122.4，146.8，148.9。
MS(ESI+)：m/z＝192(79Br)，194(81Br)。
实施例3
将溶于25毫升二氯乙烷的6.0克(0.03摩尔)2-溴-3，4-二甲基-1，3-噻唑滴加到含有6.53克(0.03摩尔)三乙基氧四氟硼酸盐的50毫升二氯乙烷溶液中，使得温度不超过20℃。加入完成之后，将混合物加热至回流1小时，然后冷却至室温，通过添加1 000毫升甲基叔丁基醚将产物结晶，然后从异丙醇中重结晶。
2-溴-3-乙基-4，5-二甲基-噻唑四氟硼酸盐的收率：9.5克(98％)，白色晶体
熔点：235℃(分解)。
1H-NMR(400MHz，CH3CN-d3)：δ＝1.40(t，3H，CH3 CH2CH3)，2.45，2.48(2×s，3H，CH3，噻唑，4.45(q，2H，CH2CH3)。
13C-NMR(400MHz，MeOH-d3)：δ＝11.5，11.73，12.46，49.04，134.21，139.54，142.99.
MS(GC/ESI+)：m/z＝220(79Br)，222(81Br)
实施例4
将溶于25毫升二氯乙烷的12克(0.06摩尔)2-溴-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑滴加到含有11.50克(0.06摩尔)三乙基氧四氟硼酸盐的50毫升二氯乙烷溶液中，使得温度不超过20℃。加入完成之后，混合物加热至回流1小时，然后冷却至室温，通过添加1000毫升甲基叔丁基醚将产物结晶，然后从异丙醇中重结晶。
2-溴-3-乙基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑四氟硼酸盐的收率：16.0克(86％)，白色晶体
熔点：208℃。
1H-NMR(400MHz，CD3CN)：δ＝1.40(s，3H，CH2CH3)，1.75-2.00(m，4H，2xCH2)，2.80(t，2H，CH2)，4.40(q，2H，CH2CH3)。
MS(GC/ESI+)：m/z＝246(79Br)，248(81Br)
实施例5
排除大气水分，在室温下将2.84克(15毫摩尔)三乙基氧四氟硼酸盐(Meerwein试剂)溶解在15毫升二氯甲烷中。向其中加入2克(15毫摩尔)2-氯-4-甲基噻唑，批料在回流下沸腾30分钟。冷却至室温之后，用过量的无水醚稀释，抽滤出残余物然后用二乙醚洗涤。
获得2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐白色粉末，收率＞理论值的90％。
13C-NMR(100MHz，CD3CN)，δ＝13.2，14.5，48.0，120.3，141.4，146.7
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ＝1.42(t，J＝7.5Hz，3H)，2.55(s，3H)，4.42(q，J＝7.5，2H)，7.68(s，1H)
熔点：203℃
实施例6
排除大气水分，在室温下将21.8克(110毫摩尔)三乙基氧四氟硼酸盐(Meerwein试剂)悬浮在150毫升二氯乙烷中。向其中加入25克(100毫摩尔)2-溴-4-苯基噻唑，混合物然后在回流下沸腾30分钟。冷却至室温之后，用过量的无水醚稀释，抽滤出残余物然后用二乙醚洗涤。
2-溴-3-甲基-4-苯基噻唑四氟硼酸盐的收率为理论值的59％(22.0g)。
熔点：111℃。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝13.97，49.53，124.57，127.06，129.43，130.12，131.60，144.31，149.68。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.23-1.28(t，3H)，4.45-4.56(d，2H)，7.56-7.72(m，5H)，8.12(s，1H，噻唑)。
EI/MS：M+＝268(Br79)，270(Br81)
实施例7
将25克(140毫摩尔)2-溴-4-甲基噻唑溶解于50毫升二氯乙烷中，在室温下用8.85克(70毫摩尔)硫酸二甲酯处理。然后将混合物加温至50℃1小时以完成反应。溶液冷却至室温，然后用300毫升甲基叔丁基醚处理。抽滤出晶体，然后从异丙醇中重结晶。
2-溴-3，4-二甲基-噻唑甲基硫酸酯的收率为8.5克(理论值的25.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.62(s，3H)，3.68(s，3H)，4.19(s，3H)，8.16(s，1H，噻唑)。
EI/MS(m/z)：279(Br79)，281(Br81)。
类似制备实施例1至7并且根据本发明制备方法的概述，也可以例如制备下面表1中列出的式(I)化合物。
式(II)所示的起始物质
实施例II-A
在10℃下，将排除水分的11.6摩尔溴化氢送入含有280克(2.30摩尔)氰硫基-丙-2-酮的4500毫升二氯甲烷溶液中，使得温度不超过10℃。根据文献中已知的方法在此期间由溴和1，2，3，4-四氢化萘形成溴化氢。在改进的文献步骤中，省去加入催化量的铁，且产生溴化氢的反应温度增加到40℃。完成加入溴化氢之后(大约6小时)，混合物在室温下搅拌12小时。抽滤出获得的氢溴化物产物，用1500毫升二氯甲烷洗涤，再悬浮在3000毫升二氯甲烷中。然后在0℃剧烈搅拌(9600分钟-1)下向20升玻璃反应器中加入2500毫升饱和的碳酸氢钠溶液，使得温度不超过5℃。分离出有机相，用MgSO4干燥，在30℃和50毫巴下在旋转蒸发器上蒸出溶剂。然后分馏剩下的残余物。
2-溴-4-甲基噻唑的收率：365克(89％)，无色液体
沸点：51℃(0.1毫巴)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.49(s，3H，CH3)，6.85(s，1H，噻唑)。
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝17.25，117.21，134.90，153.46。
MS(CI)：(m/z)＝M+179，C4H4BrNS：178.05。
实施例II-B
在10℃下将31.66克(870毫摩尔)HCl气体通入含有20克(170毫摩尔)氰硫基-2-丙酮的500毫升二氯甲烷溶液中。混合物然后在室温下搅拌15小时。为了分离产物，用1500毫升饱和的碳酸氢钠溶液处理反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上蒸出溶剂。
2-氯-4-甲基噻唑的收率为12.9克(理论值的55.6％)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)，δ＝16.9，115.4，151.4
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ＝2.43(s，3H)，6.85(s，1H，噻唑)。
参考文献：Jurew等人；Zh.Obshch.Khim.；29；1959；2299；engl.ed.2263页，Hantzsch；Chem.Ber.；60；1927；2544。
实施例II-C
在-30℃下用20分钟将HBr通入含有10.0克(0.08摩尔)3-硫代-氰基-丁-2-酮的300毫升二氯甲烷溶液中，混合物然后在10分钟期间内加温至0℃。在此过程中，连续地通入HBr，90分钟之后将混合物加温至室温，同时结束引入气体。混合物在室温下搅拌大约10小时之后，冷却至0℃，使用稀释的碳酸氢钠水溶液中和。分离出有机相，用MgSO4干燥，在旋转蒸发器上蒸出溶剂。
2-溴-3，4-二甲基-1，3-噻唑的收率：13.0克(87.4％)，黄色油。
MS(GC/EI+)：m/z＝192(M+).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.36(s，3H，CH3噻唑)，2.38(s，3H，CH3噻唑)。
13C-NMR(400MHz，CH3CN-d3)：δ＝11.25，14.63，130.23，130.64，148.74.
实施例II-D
在0℃下用20分钟将HBr通入含有12.02克(77.41毫摩尔)2-氰硫基-环己酮(参见，例如Ali等人1981，J.Chem.Res.Miniprint8，2901-2927；Tanabe等人1994，Chem.Lett.12，2275-2278)的300毫升二氯甲烷溶液中，混合物然后在10分钟期间内加温至室温，同时连续地通入HBr。30分钟之后，结束引入气体。混合物在室温下搅拌过夜之后，冷却至0℃，使用稀释的碳酸氢钠水溶液中和。分离出有机相，用MgSO4干燥，在旋转蒸发器上蒸出溶剂。
2-溴-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的收率：12.0克(65.4％)，黄色油。
MS(GC/CI)：m/z＝218(M+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.85(m，4H)，2.75(m，2H)，2.85(m，2H)。
13C-NMR(400MHz，CH3CN-d3)：δ＝22.75，23.09，23.40，26.64，132.34，132.90，150.94.
类似制备实施例1至3并且根据本发明制备方法的概述，也可以例如制备下面表1中列出的式(II)化合物。
实施例II-E
排除水分，将100克(0.56摩尔)1-苯基-2-氰硫基-乙醇溶于1 000毫升二氯甲烷中，在10℃下在2小时期间内通入228.27克(2.82摩尔)溴化氢。混合物然后在室温下搅拌2小时。为了处理，用2000毫升饱和的碳酸氢钠溶液处理溶液，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上蒸出溶剂。
2-溴-4-苯基噻唑的收率为理论值的84％。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝116.48，126.62，129.07，129.25，133.63，136.20，156.20.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.43-7.52(m，4H)，7.84-7.93(m，2H)
参考文献：Sharma，G.M.等人；Tetrahedron；15；1961；53-59。
表1：式(II)化合物的实施例
其中在所有情况下R4表示溴或氯。
| 实施例 | R2 | R3 |
| II-D | CH3 | C2H5 |
| II-E | -(CH2)3- | |
| II-F | -(CH2)4- | |
| II-G | -(CH2)5- | |
| II-H | C2H5 | CH3 |
| II-I | C2H5 | C2H5 |
| II-J | -(CH2)3- | |
| II-K | -(CH2)4- | |
| II-L | -(CH2)5- | |
| II-N | n-C3H7 | H |
| II-O | n-C3H7 | CH3 |
| II-P | n-C3H7 | C2H5 |
| II-Q | -(CH2)3- | |
| II-R | -(CH2)4- | |
| II-S | -(CH2)5- | |
| II-U | i-C3H7 | H |
| II-V | i-C3H7 | CH3 |
| II-W | i-C3H7 | C2H5 |
| II-X | -(CH2)3- | |
| II-Y | -(CH2)4- | |
| II-Z | -(CH2)5- |
| 实施例 | R2 | R3 |
| II-AB | n-C4H9 | H |
| II-AC | n-C4H9 | CH3 |
| II-AD | n-C4H9 | C2H5 |
| II-AE | -(CH2)3- | |
| II-AF | -(CH2)4- | |
| II-AG | -(CH2)5- | |
| I-AI | s-C4H9 | H |
| II-AJ | s-C4H9 | CH3 |
| II-AK | s-C4H9 | C2H5 |
| II-AL | -(CH2)3- | |
| II-AM | -(CH2)4- | |
| II-AN | -(CH2)5 | |
| II-AP | t-C4H9 | H |
| II-AQ | t-C4H9 | CH3 |
| II-AR | t-C4H9 | C2H5 |
| II-AS | -(CH2)3- | |
| II-AT | -(CH2)4- | |
| II-AU | -(CH2)5- |
式(V)所示的起始物质
实施例V-A
制备2-溴-4-苯基噻唑(实施例II-E)所需要的1-苯基-2-氰硫基-乙酮可以如下制备。
在室温下，将200克(1.01摩尔)溴苯乙酮加入1000毫升乙醇中，然后用97.75克(1.21摩尔)硫氰酸钠处理。混合物在室温下搅拌3小时，滤出沉淀物。然后在旋转蒸发器上浓缩母液。该粗物质具有足够的纯度用于进一步反应。
1-苯基-2-氰硫基-乙酮的收率为理论值的93％。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝43.46，121.26，126.24，128.85，129.58，134.31，135.23，191.21。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.75(s，2H)，7.24-7.93(m，5H).
参考文献：J.Bariana等人；J.Indian Chem.Soc.；31；1954；848。
应用实施例
反应性筛选
新的肽偶合试剂的相对反应性在反应性筛选中测定。为此，将1.0当量(54毫克，0.2毫摩尔)ClH2N-MeHe-Bn加入10毫升无水二氯甲烷中，用1.0当量(49毫克，0.2毫摩尔)Boc-MeHe-OH处理。然后在室温下将1.5当量(0.3毫摩尔)待测试的偶合试剂(A至K，参见图1)加入到该溶液中，随后用6当量(1.2毫摩尔)二异丙基乙胺处理(参见反应路线)。反应混合物在室温下搅拌3小时，按小规模处理用于反应对照。为此，取出200微升用200微升饱和的NaHCO3溶液处理。分离出有机相，用1毫升乙腈稀释。为了测定起始原料/产物比例，通过HPLC测量5微升该溶液。这里使用的流动相为如下所示的体系：Waters Alliance2690体系，紫外检测，214nm；柱：Waters Xterra C8，150×3.9毫米，流量：1.2毫升/分钟；0-13分钟：95％H2O，5％CH3CN＝＞5％H2O，95％CH3CN(溶剂中含0.1％TFA).为了与已知的偶合试剂进行比较，也使用所述的方法测试已知的偶合试剂(I，II和III，参见图1).以相对单位测量反应度。
进行的反应描述如下：
与已知的偶合试剂I、II和III相比较，偶合试剂A至K显示出非常好的反应性。
Claims (12)
1.式(I)化合物
其中
R1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对-甲基苯磺酰基、或苄基，其可任选被卤素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，
R2表示C1-C4-烷基，羟基，甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，对-甲基苯磺酰基，苯基，其任选被卤素、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-卤代烷氧羰基、C1-C4-烷羰基氧基或C1-C4-卤代烷羰基氧基取代，苄基，其任选被卤素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或吡咯基、噻吩基、萘基或苯并苯硫基，其中每个基团任选被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基取代，
R3表示氢、甲基或者乙基，或者
R2和R3还可以-起表示-(CH2)n-，其任选被卤素、NO2、羧基、羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基取代，或任选被卤素-、NO2-、C1-C4烷基-、C1-C4-卤代烷基-、C1-C4-烷氧基-或C1-C4-卤代烷氧基-取代的下列基团
其中箭头标记与噻唑环的键合点，以及
n表示3、4或5，
R4表示溴或氯，以及
X-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氢盐、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、六氯锑酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐，
排除化合物2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐和2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑六氯锑酸盐，2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸盐和2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑六氯锑酸盐，2-溴-3-甲基-4-苯基-噻唑四氟硼酸盐，2-氯-3-乙基-4，5-二甲基-噻唑四氟硼酸盐，2-氯-3，4-二甲基-噻唑四氟硼酸盐，2-溴-3-乙基-4-苯基-噻唑四氟硼酸盐和2-氯-3-乙基-4-苯基-噻唑四氟硼酸盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于
R1表示甲基、乙基、正丙基、羟基、甲磺酰基、乙磺酰基、或苄基，其任选被氟和/或氯、甲基、乙基、正或异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或正或异丙氧基取代，
R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基或苯基，其任选被氟和/或氯、甲基、乙基、正或异丙基、甲氧基、乙氧基或正或异丙氧基取代，
R3表示氢或甲基，或者
R2和R3还一起表示被氟和/或氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或羰基取代的-(CH2)n-或基团
n表示3或4，
R4表示溴，
X-表示溴化物、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、SbCl6 -、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于
R1表示甲基、乙基、甲磺酰基、乙磺酰基或苄基，其任选被氟和/或氯取代，
R2表示甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其任选被氟和/或氯、甲基或乙基取代，
R3表示氢，或者
R2和R3还一起表示任选被氟和/或氯、甲基、乙基或羰基取代的-(CH2)n-，
X-表示溴化物、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐或四氟硼酸盐。
4.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于
R1表示甲基、乙基、正丙基或异丙基，
R2表示甲基或乙基，
X-表示四氟硼酸盐。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于
R4表示溴。
6.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于其具有以下式(I-2)的结构：
其中
R1、R2、R3和R4具有权利要求1至5任一项所述的含义，X″-表示四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐，
除了其中当R3表示氢或CH3时R4表示溴、R2表示CH3，或当R3表示氢时R4表示氯和R2表示CH3，以及当R3表示氢时R4表示溴和R2表示乙基的化合物之外。
7.制备式(I-1)化合物的方法，
其中
R1、R2、R3和R4具有权利要求1至5中任一项所述的含义，以及
X′-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氢盐、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、SbCl6 -、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，
其特征在于式(II)化合物
其中R2、R3和R4具有权利要求1至5中任一项所述的含义，
(a)与式(III)所示的烷基化试剂
R1-X′ (III)，
其中
R1具有如上所述的含义，以及
X′表示氯、溴、碘、亚硫酰基、1/2当量的硫酸盐、硫酸盐、SbCl6 -、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基
在稀释剂存在下起反应，或
(b)与式(VII)所示的磺化试剂
其中
R1具有如上所述的含义
在稀释剂存在下起反应，或
(c)被过氧化氢、过酸或NaOCl氧化。
8.制备式(I-2)化合物的方法，
其中
R1、R2、R3和R4具有权利要求1至5中任一项所述的含义，以及
X″-表示四氟硼酸盐、四苯基硼酸盐或六氟磷酸盐，
其特征在于
(a)式(II)所示的化合物
其中
R2、R3和R4具有权利要求1至5中任一项所述的含义，
与式(IV)所示的烷基化试剂
(R1)3-O+X″- (IV)，
其中
R1和X″-具有权利要求1至6中任一项所述的含义
在稀释剂存在下起反应，或
(b)使用式(I-1)所示的化合物
其中
R1、R2、R3、R4和X′-具有权利要求1至7中任一项所述的含义，
以及带有四氟硼酸、四苯基硼酸或六氟磷酸的阴离子X′-或装载这些酸的阴离子交换剂被具有如上所述X″-含义的一种替代。
9.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物作为缩合试剂的用途。
10.如权利要求9的用途，其中所述化合物是作为肽偶合试剂。
11.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在肽合成中的用途。
12.如权利要求7中的式(I-1)化合物或权利要求8中的(I-2)化合物作为缩合试剂、优选作为肽偶合试剂的用途。
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