CN1309132A - 果糖二磷酸镁锌及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

一种果糖－1,6－二磷酸镁锌,其制备方法是用果糖二磷酸的其它金属盐用阳离子交换树脂吸附金属离子,使之成为果糖－1,6－二磷酸,然后加入镁离子及锌离子,该溶液再经结晶或冻干得到产物,该产物可应用在脑缺血(包括脑功能障碍)及其相关疾病、心肌缺血及其相关疾病的治疗药物的制备中;由于果糖－1,6－二磷酸部分可以为机体提供能量,从而更有利于锌和镁的吸收和利用,其制备方法操作简便,易实现工业化生产。

Description

果糖二磷酸镁锌及其制备方法和在制药中的应用
本发明涉及新的化合物果糖二磷酸镁锌及其制备方法以及这种新化合物作为有效成分在治疗脑缺血(包括脑功能障碍)及其相关疾病、提高免疫力、治疗心肌缺血及其相关疾病的药物中的应用。
果糖-1,6-二磷酸(Fructose-1,6-Diphosphoric Acid)的结构式如下：
Figure A0110758600041
在现代医学中，果糖-1,6-二磷酸(Fructose-1,6-Diphosphoric Acid)是人体体内糖代谢的重要中间体，而且具有调节糖代谢的作用。果糖-1,6-二磷酸能够改善人体组织缺血、缺氧条件下的能量代谢，可以为人体组织细胞提供能源，缓解细胞糖代谢紊乱。但果糖-1,6-二磷酸本身很不稳定，实现药用价值十分困难。
果糖-1,6-二磷酸三钠盐(Fructose-1,6-Diphosphate Trisodium Salt)的结构式如下：
Figure A0110758600042
果糖-1,6-二磷酸三钠盐(Fructose-1,6-Diphosphate Trisodium Salt)具有治疗心肌缺血等缺血、缺氧性疾病的作用，已经作为药品应用。但果糖-1,6-二磷酸钠盐的阳离子没有生理活性，对脑缺血(包括脑功能障碍)、心肌缺血的治疗作用十分有限。
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供一种性能稳定、对脑缺血(包括脑功能障碍)、心肌缺血等疾病均有明显疗效的果糖二磷酸镁锌。
本发明的目的还在于提供果糖二磷酸镁锌的制备方法。
本发明的目的还在于提供果糖二磷酸镁锌在制药中的应用。
本发明提供的果糖二磷酸镁锌是具有如下结构式的果糖-1,6-二磷酸镁锌：
本发明提供的果糖二磷酸镁锌的制备方法包括：
果糖二磷酸的非镁、锌金属盐用阳离子交换树脂吸附金属离子，使之成为果糖1,6二磷酸(简称FDPH4)，然后加入镁离子及锌离子，该溶液再经结晶或冻干即得本发明的果糖二磷酸镁锌。
例如，将果糖-1,6-二磷酸钠盐、果糖-1,6-二磷酸钙盐或果糖-1,6-二磷酸钡盐等配置成质量百分比为10～40％的水溶液，通过阳离子交换柱得到果糖-1,6-二磷酸(FDPH4)，在25～45℃下与氧化锌、碱式碳酸镁以摩尔比为2∶1∶1、2∶2∶1、2∶1∶2反应，过滤，将滤液冻干依次得到本发明的果糖二磷酸镁锌(1)、(2)、(3)。
或者在上述滤液中加入是其体积2～6倍的乙醇，搅拌，离心，所得沉淀再用乙醇对其重结晶，最后将晶体进行干燥后即得果糖二磷酸镁锌。
本发明提供的果糖二磷酸镁锌涉及在制备治疗脑缺血包括脑功能障碍的药物中的应用。
本发明提供的果糖二磷酸镁锌还涉及在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。
本发明提供的果糖二磷酸镁锌，不仅通过阴离子给人体病变组织或者器官细胞提供能源，还通过锌离子和镁离子调节或者参与其生理生化功能，利用它们的协同作用，来达到防治人体组织或者器官细胞功能紊乱及其细胞病理性损害的目的，有利于人体组织恢复其正常功能。医学研究表明，锌是人体多种酶的组成成分和激活剂，锌在人体内参与碳酸酐酶、DNA合成酶、RNA聚合酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、胰羧肽酶、谷氨酸脱氢酶、胸腺嘧啶核苷酸酶以及羧肽酶等20多种重要酶的合成，同时，锌还是膜脂蛋白的成分。锌可以增强人体内超氧化物歧化酶的活性，发挥抗氧化作用，它还是人体内金属硫蛋白的主要诱导物之一，同时，锌也是维持正常T细胞和其它人体内免疫功能的重要元素。不仅如此，锌还是一种智力元素，锌缺乏时，人脑发育和脑功能发育都会受到影响，由于缺锌导致的海马锌枯竭，会影响海马锥体细胞的发育，突触传递功能差，造成学习记忆功能低下。镁离子是人体继Na+、K+、Ca2+之后的第四位阳离子。在细胞内其含量仅次于K+。人体33％的镁存在于细胞内，其余大部分以磷酸镁或碳酸镁形式沉积在骨骼，仅大约1％位于细胞外液。镁能催化或激活325种酶系统；是体内ATP产生和发挥作用所必需的阳离子；参与体内氧化磷酸化过程、DNA及RNA的产生、蛋白质的合成以及所有膜的结构；镁及Mg2+-ATP螯合物对糖酵解具有调节作用；镁是天然的生理性Ca2+拮抗剂；还可维持细胞内K+的稳定。
由此可见，本发明的这种果糖二磷酸镁锌可以在制备治疗脑缺血(包括脑功能障碍)及其相关疾病、心肌缺血及其相关疾病的药物中广泛应用。
通过动物药效学试验证明，本发明提供的果糖二磷酸镁锌能明显改善脑缺血(包括脑功能障碍)、心肌缺血等所引起的症状，且无明显毒副作用。
本发明与以往技术相比，具有如下优点：
1．本发明提供的果糖二磷酸镁锌，性能十分稳定，可以广泛应用在脑缺血(包括脑功能障碍)及其相关疾病、心肌缺血及其相关疾病的治疗药物的制备中。
2．本发明提供的果糖二磷酸镁锌与已有的锌化合物、镁化合物及果糖-1,6-二磷酸钠相比，由于其果糖-1,6-二磷酸部分可以为机体提供能量，从而更有利于锌和镁的吸收和利用。
3．本发明提供的果糖二磷酸镁锌的制备方法，操作简便，易实现工业化生产。
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细描述，但对本发明没有限制。
实施例一
取70克果糖-1,6-二磷酸钠，置于110克蒸馏水中，搅拌至溶，配置成质量百分比为39％的水溶液，缓慢通过732型离子交换柱，收集流出液，在45℃下与氧化锌、碱式碳酸镁以摩尔比为2∶1∶1反应，边搅拌边缓缓加入氧化锌5.6克及碱式碳酸镁6.9克，反应至pH2.5～3.0时过滤，将滤液冻干即得本发明的果糖二磷酸镁锌(1)化合物63克。化合物用高度专一性的酶法测定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化学法及原子吸收法测定金属离子含量，用卡尔费休氏法测水分。结果是：果糖-1,6-二磷酸75.1％，锌7.2％，镁2.6％，水15.0％。按C6H12O12P2Mg0.5Zn0.5计算，接近理论值。
实施例二
取八水合果糖-1,6-二磷酸钠1000克，溶解于1800克蒸馏水中，搅拌至溶，配置成质量百分比为25％的水溶液，缓慢通过Dowex型离子交换柱，收集流出液，与氧化锌、碱式碳酸镁以摩尔比为2∶2∶1反应，取氧化锌111克，碱式碳酸镁70克，在30℃下边搅拌边缓缓加入，与之反应至pH4.5～5.0时过滤，将滤液加入6倍体积的乙醇中，搅拌，离心，所得沉淀再用乙醇对其重结晶，最后将晶体进行干燥后即得本发明的果糖二磷酸镁锌(2)化合物670克。化合物用高度专一性的酶法测定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化学法及原子吸收法测定金属离子含量，用卡尔费休氏法测水分。结果是：果糖-1,6-二磷酸69.2％，锌13.3％，镁2.5％，水15.0％。按C6H11O12P2Mg0.5Zn计算，接近理论值。
实施例三
取200克果糖-1,6-二磷酸钠，置于450克蒸馏水中，搅拌至溶，配置成质量百分比为31％的水溶液，缓慢通过732型离子交换柱，收集流出液，与氧化锌、碱式碳酸镁以摩尔比为2∶1∶2反应，取氧化锌15.8克，碱式碳酸镁39.0克，在35℃下边搅拌边缓缓加入，与之反应至pH4.5～5.0时过滤，将滤液冻干即得本发明的果糖二磷酸镁锌(3)化合物182克。化合物用高度专一性的酶法测定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化学法及原子吸收法测定金属离子含量，用卡尔费休氏法测水分。结果是：果糖-1,6-二磷酸72.9％，锌7.0％，镁5.1％，水15.0％。按C6H11O12P2MgZn0.5计算，接近理论值。
实施例四
取果糖-1,6-二磷酸钠20克，溶解于100克蒸馏水中，搅拌至溶，配置成质量百分比为17％的水溶液，缓慢通过Dowex型离子交换柱，收集流出液，与氧化锌、碱式碳酸镁以摩尔比为2∶1∶1反应，取氧化锌1.6克，碱式碳酸镁2.0克，在25℃下边搅拌边缓缓加入，与之反应至pH2.5～3.0时过滤，将滤液加入4倍体积的乙醇中，搅拌，离心，所得沉淀再用乙醇对其重结晶，最后将晶体进行干燥后即得本发明的果糖二磷酸镁锌(1)化合物18.1克。化合物用高度专一性的酶法测定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化学法及原子吸收法测定金属离子含量，用卡尔费休氏法测水分。结果是：果糖-1,6-二磷酸75.0％，锌7.3％，镁2.5％，水15.2％。按C6H12O12P2Mg0.5Zn0.5计算，接近理论值。
实施例五
取八水合果糖-1,6-二磷酸钠70克，置于300克蒸馏水中，搅拌至溶，配置成质量百分比为12％的水溶液，缓慢通过732型离子交换柱，收集流出液，与氧化锌、碱式碳酸镁以摩尔比为2∶2∶1反应，取氧化锌7.7克，碱式碳酸镁4.9克，在40℃下边搅拌边缓缓加入，与之反应至pH4.5～5.0时过滤，将滤液冻干即得本发明的果糖二磷酸镁锌(2)化合物46.9克。化合物用高度专一性的酶法测定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化学法及原子吸收法测定金属离子含量，用卡尔费休氏法测水分。结果是：果糖-1,6-二磷酸69.3％，锌13.2％，镁2.5％，水15.0％。按C6H11O12P2Mg0.5Zn计算，接近理论值。
实施例六
取60克果糖-1,6-二磷酸钠，置于350克蒸馏水中，搅拌至溶，配置成质量百分比为15％的水溶液，缓慢通过732型离子交换柱，收集流出液，与氧化锌、碱式碳酸镁以摩尔比为2∶1∶2反应，取氧化锌4.7克，碱式碳酸镁11.7克，在25℃下边搅拌边缓缓加入，与之反应至pH4.5～5.0时过滤，将滤液加入2倍体积的乙醇后，搅拌，离心，所得沉淀再用乙醇对其重结晶，最后将晶体进行干燥后即得本发明的果糖二磷酸镁锌(3)化合物54.6克。化合物用高度专一性的酶法测定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化学法及原子吸收法测定金属离子含量，用卡尔费休氏法测水分。结果是：果糖-1,6-二磷酸72.9％，锌5.1％，镁7.0％，水15.0％。按C6H11O12P2MgZn0.5计算，接近理论值。

Claims (7)

1、一种果糖二磷酸镁锌，其特征在于它是具有如下的结构式的果糖-1,6-二磷酸镁锌
Figure A0110758600021
2、一种果糖二磷酸镁锌的制备方法，其特征在于果糖二磷酸的非镁、锌金属盐用阳离子交换树脂吸附金属离子，使之成为果糖1,6二磷酸，然后加入镁离子及锌离子，该溶液再经结晶或冻干即得本发明的果糖二磷酸镁锌。
3、根据权利要求2所述的果糖二磷酸镁锌的制备方法，其特征在于将果糖-1,6-二磷酸钠盐、果糖-1,6-二磷酸钙盐或果糖-1,6-二磷酸钡盐等配置成质量百分比为10～40％的水溶液，通过阳离子交换柱得到果糖-1,6二磷酸(FDPH4)，在25～45℃下与氧化锌、碱式碳酸镁以摩尔比为2∶1∶1、2∶2∶1、2∶1∶2反应，过滤，将滤液冻干依次得到本发明的果糖二磷酸镁锌(1)、(2)、(3)。
4、根据权利要求3所述的果糖二磷酸镁锌的制备方法，其特征在于在滤液中加入是其体积2～6倍的乙醇，搅拌，离心，所得沉淀再用乙醇对其重结晶，最后将晶体进行干燥后即得果糖二磷酸镁锌。
5、权利要求1所述的果糖二磷酸镁锌在制备治疗脑缺血包括脑功能障碍的药物中的应用。
6、权利要求1所述的果糖二磷酸镁锌在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。
7、权利要求5或6所述的应用中，果糖二磷酸镁锌可与药用添加剂和/或赋形剂及其它药用有效成分按一定比例制成针剂或口服制剂。
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