CN1307589A - 用于制备肽或蛋白质的晶种晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种产生用于生产人胰岛素的晶种微晶体的方法,所述微晶体不含非人胰腺胰岛素,所述方法包括提供一种未加晶种的人胰岛素悬浮液,所述悬浮液不含非人胰腺胰岛素,并在压力下均质所述的胰岛素悬浮液以得到人胰岛素微晶体,所述的人胰岛素微晶体适用作生产锌胰岛素产品的晶种微晶体。在压力下均质的方法也可用于产生其他肽和蛋白质、特别是药用肽或蛋白质如胰岛素、GLP－1、胰高血糖素和生长激素的晶种微晶体。

Description

用于制备肽或蛋白质的晶种晶体
发明领域
本发明涉及用于制备肽或蛋白质如锌胰岛素产品的晶种晶体(seeding crystal)。
发明背景
“长效”家族的锌胰岛素产物是最初于50年代开发的胰岛素锌悬液，其目的在于生产能每天注射1次而满足糖尿病患者所需胰岛素水平的胰岛素制剂(例如参见Jens Brange，Galenics of Insulin，1987)。目前丹麦的Novo Nordisk公司供应非晶态和/或晶态胰岛素颗粒不同组合形式的具有不同作用曲线的各种长效胰岛素产品。这些产品包括SEMIL ENTE，其是一种非晶态胰岛素颗粒的悬浮液，ULTRALENTE，其是一种晶态胰岛素颗粒的悬浮液，和LENTE，其是30％非晶态和70％晶态胰岛素颗粒的混合物。
几十年来，用于制备“长效”锌胰岛素产品的晶种晶体均是根据在50年代早期开发并获得专利的相同的基本冻干方法制备，英国专利766,994中描述的这一方法涉及向含胰岛素的晶态介质中加入冻干的非晶态胰岛素，典型地是牛胰岛素，以形成大小约为2-7微米的胰岛素微晶体悬浮液。这一悬浮液最终用于制备晶态锌胰岛素终产品，其被充入小瓶(例如10ml小瓶)，在醇/二氧化碳混合物中冷冻，在-18℃或其以下温度冷冻储存。
虽然仍在使用，但这一方法有许多缺点：
1、其基于牛胰岛素的应用，因为目前尚不能产生可接受的纯人胰岛素微晶体。使用牛胰岛素晶核来形成微晶体的结果是终产品中含有少量牛胰岛素，这是不希望的。
2、冻干方法需要冻干剂和随后需在不超过-18℃的温度下运输和储存，这非常昂贵并需要大量空间。
3、制备方法非常难以以足够的无菌方式进行。
因此，用一种没有已知方法的缺点的方法产生胰岛素晶种晶体是有利的，现已令人惊奇地发现使用一种相对简单和廉价的方法可以产生不含牛胰岛素的可在室温储存的胰岛素晶种晶体，并得到在例如晶体颗粒大小和均一性方面具有优势特性的胰岛素制品。另外，还应理解的是这一方法也适用于产生其他肽和蛋白质，特别是用作药物的肽或蛋白质的晶种晶体。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供一种产生肽或蛋白质晶种晶体的新方法。更具体地，本发明的一个目的是提供一种不需要使用牛胰岛素而产生胰岛素晶种晶体的方法，其可使得储存和运输不需昂贵的冻干和在零度以下储存，并且该方法可在封闭的系统中进行以更容易地利用无菌生产方法。
本发明的另一个目的是提供一种制备胰岛素晶种晶体以生产具有窄颗粒大小分布的晶态锌胰岛素悬浮液的方法。
因此，从最广泛的方面来说，本发明涉及一种产生用于生产肽或蛋白质的晶种微晶体的方法，包括提供一种肽或蛋白质的未加晶种的悬浮液，在压力下均质所述悬浮液以获得使用作晶种微晶体的肽或蛋白质微晶体。
在一特定实施方案中，本发明涉及一种产生用于生产人胰岛素的晶种微晶体的方法，所述的微晶体不含非人胰腺胰岛素，所述方法包括提供一种人胰岛素的未加晶种的悬浮液，所述悬浮液不含非人胰腺胰岛素，并在压力下均质所述胰岛素悬浮液以获得适用作生产锌胰岛素产品的晶种微晶体的人胰岛素微晶体。
本发明的另一方面涉及生产肽或蛋白质产品的方法，包括提供肽或蛋白质的未加晶种的悬浮液，并在所述悬浮液中放入由上述方法产生的微晶体。
在本发明这一方面的一个特定实施方案中，待生产的肽或蛋白质产品是锌胰岛素产品，未加晶种的悬浮液是人胰岛素悬浮液。
本发明的再一方面涉及适用作生产锌胰岛素产品的晶种微晶体的人胰岛素微晶体，所述的微晶体不含非人胰腺胰岛素。
本发明的又一方面涉及不含非人胰腺胰岛素的人锌胰岛素产品。本发明的详细描述
如上所述，本发明方法涉及产生肽和蛋白质特别是用作药物的肽和蛋白质的晶种微晶体的方法。更具体地，本发明方法涉及生产治疗用肽或蛋白质如胰岛素、GLP-1、胰高血糖素和生长激素如人生长激素，以及这类肽和蛋白质的类似物和衍生物的晶种微晶体的方法。所述的肽或蛋白质特别是下述的人胰岛素或其类似物或衍生物。对于除胰岛素以外的肽和蛋白质，术语“类似物”和“衍生物”应被理解为与如下针对胰岛素所给出的定义类似。
如本文所用，术语“人胰岛素”用于指天然人胰岛素以及胰岛素类似物和胰岛素衍生物。术语“胰岛素类似物”是指具有胰岛素活性的肽，其通过取代一或多个氨基酸残基，缺失一或多个氨基酸残基和/或添加一或多个氨基酸残基而衍生自天然胰岛素。胰岛素或胰岛素类似物可任选地为“胰岛素衍生物”形式，术语“衍生物”是指这样的肽，其亲本肽的一或多个氨基酸残基被化学修饰，例如经烷基化、酰化、酯形成或酰胺形成而修饰。“酰化胰岛素”(或胰岛素类似物)是在一或多个氨基酸残基、通常是赖氨酸残基的ε-氨基基团中具有一酰基的胰岛素(或胰岛素类似物)。
如本文所用，术语“非人胰腺胰岛素”是指来自非人来源的天然胰岛素，例如牛或猪胰岛素。
本发明优选的实施方案的基本原理示于图1，图1的装置包括接受容器1，由该接受容器1胰岛素悬浮液经泵2转移至均质机3。均质机3包括一具有非常小开口的阀，通过其胰岛素悬浮液以高压例如约1000巴或更高被泵出。出阀后，胰岛素悬浮液经受压力突降，其导致胰岛素晶体的破裂，即均质作用。由于胰岛素悬浮液优选进行多次均质循环以获得充分均质的具有所需颗粒大小和大小分布的微晶体悬浮液，以及由于均质机3中所使用的高压导致悬浮液的温度升高。因此，所述装置优选还包括在均质机3下游的热交换器4以降低悬浮液温度。胰岛素悬浮液由热交换器4返回接受容器1以进行所需的进一步均质循环。
悬浮液的温度根据下述等式升高：
ΔT＝P/(c×δ)
其中：
ΔT＝温度升高(℃)
P＝悬浮液压力(N×m-2)
δ＝悬浮液密度(g×m-3)
c＝比热(J×g-1×℃-1)
压力和温度在流程中监控，在设计装置和调节流程时可应用上述等式。
在本发明方法中，均质典型地在至少约500巴、优选至少约800巴、更优选至少约1000巴的压力下进行。在某些情况下，所述压力可以是例如至少约1200巴，例如高至约1500巴或更高，当然高于约1000巴的高压通常被认为是不需要的。
在一优选的实施方案中，悬浮液的均质用多次均质循环进行，即至少2个循环，因为已发现应用多个均质循环可提供改善的结果，即晶种晶体大小和均一性得以优化。因此，应理解的是正常情况下，有利的是应用多于2个循环，如3、4、5、6、7、8、9或10个循环或更多，例如，在某些情况下多达15或20个循环，或可能超过20个循环。最有利的均质循环数可由本领域技术人员根据如胰岛素悬浮液的性质、所用均质装置的性质、用于均质的压力和所需的胰岛素微晶体颗粒大小和大小分布等因素而确定。
因为如上所述均质机中所用的高压导致悬浮液温度升高，因此优选地多次均质循环的应用伴以应用热交换器以降低悬浮液温度，从而悬浮液在整个均质过程中保持在一合适的温度下。这种热交换器是现有技术已知的，本领域技术人员可容易地使热交换器的特征适应给定的方法和装置。优选地，循环的胰岛素悬浮液的温度保持在约10-40℃的范围，例如约20-35℃。
虽然得到的胰岛素微晶体的颗粒大小根据用途而变化，但是合适的微晶体通常具有的平均颗粒大小，根据晶体的最长对角线所定义，在约0.5-4微米范围，例如约1-3微米。
均质过程的结果是得到适于用作生产锌胰岛素产品的晶种微晶体的人胰岛素微晶体，所述微晶体具有不含非人胰腺胰岛素这一重要特征。对于锌胰岛素产品的生产，本发明的晶种微晶体可以常规方式应用，即将上述产生的微晶体悬浮液作为晶种放入未加晶种的人胰岛素悬浮液中，以本领域已知方式使之发生结晶。如在现有技术中所述，可凭经验确定加入给定的未加入晶种的胰岛素悬浮液中的微晶体的精确量。
本发明将参照下述非限制性实施例进一步描述。
实施例材料和方法
使用如上所述的基本均质过程和装置，即配有热交换器的循环均质机，进行多次实验以测试均质循环次数和均质压力和时间的作用效果。
所用装置是配有SEQ 719685型陶瓷阀的LAB 10，51VH(系列1.89239)型Rannie高压均质机，该均质机的容量是在1000巴压力下80l/h。一离心泵提供了4.5-5巴的入口压力。这些实验的热交换器使用约20℃的冷却水温度。但是，由于热交换器的容量相对于这一特定均质机不足，在最大均质机输出下胰岛素悬浮液的出口温度稍高，即约28-29℃，但是在约65l/h的较低均质机输出下，该出口温度稍低，即约24-28℃。接受容器包括一100l压力罐和体积约31的一小锥形瓶。
用于产生微晶体的胰岛素悬浮液是得自Novo Nordisk公司的合并批次(2×20升)的未加晶种的ULTRLENTE HM(ge)，100U/ml。
实施例1
合并批次的ULTRALENTE胰岛素悬浮液的10升部分在1000巴压力下均质，如上所述进行多次均质循环，获得逐渐升高程度的均质。使用80l/h的流速。总共进行18个均质循环，前10个循环和终循环后取样。在均质机和热交换器之间的出口导管中测量胰岛素悬浮液的温度。下表1列出了各循环时间和测量的温度：
表1
  实施例号 均质循环次数 距开始时时间(分钟)   温度(℃)
    1-0     0     0     12.5
    1-1     1     5     29
    1-2     2     12     29
    1-3     3     19     28.3
    1-4     4     26     29.5
    1-5     5     33     29.5
    1-6     6     40     29.8
    1-7     7     47     29.5
    1-8     8     54     29.2
    1-9     9     61     28.1
    1-18     18     122     28.1
经显微镜检查各样品，观察到下述现象：
实施例1-0：大多数为完整的和锐缘菱形晶体，大小约为3-80微米，有一些破碎晶体和晶体片段。
实施例1-1：仍有许多大小约为20-40微米的完整菱形晶体，但也有许多大小为3微米或更低的小晶体片段。
实施例1-2：仍有一些大小最大为约20微米的完整菱形晶体以及少量大小最大约为40微米的较大晶体聚集体，较多3微米或3微米以下的小晶体片段。
实施例1-18：约1微米或1微米以下的小微晶体，少量最大为约10微米的晶体片段，无完整菱形晶体。
实施例2
合并批次的ULTRALENTE胰岛素悬浮液的5升部分在1000巴压力下均质，如上所述进行多次均质循环，使用65l/h的流速。总共进行10个均质循环，每一循环后取样。在本例中，悬浮液在每一循环后收集而非从热交换器直接返回接受容器。从每一部分取样，剩余部分返回接受容器进行下一次均质循环。时间和测量的温度如下：
表2
  实施例号 均质循环次数 距开始时时间(分钟)   温度(℃)
    2-0     0     0     -
    2-1     1     -     24.5
    2-2     2     -     26.3
    2-3     3     -     27.1
    2-4     4     15     27.7
    2-5     5     -     27.8
    2-6     6     -     28.0
    2-7     7     -     28.0
    2-8     8     -     28.0
    2-9     9     -     -
    2-10     10     30     -
实施例3
为研究均质压力的作用，在1400-1500巴进行测试，总共9个均质循环。由于升高的压力和伴随升高的悬浮液温度，流速进一步降至54l/h以使热交换器提供足够降低的温度。本例中每批容量为3升。悬浮液温度保持在约26-29℃。
表3
    实施例号 均质循环次数 距开始时时间(分钟)   温度(℃)
    3-0     0     0     16.3
    3-9     9     30     28.6
实施例4
使用实施例3的相同程序，例外是在本例中ULTRALENTE胰岛素悬浮液在结晶过程中形成发散晶体(“玫瑰”)。每批容量为2升，均质时间因此相应降至总共21分钟。
表4
  实施例号 均质循环次数 距开始时时间(分钟)   温度(℃)
    4-0     0     0     -
    4-9     9     21     27.7
实施例5用选定批次的微晶体进行晶种实验
进行晶种实验以测试选定批次的如上所述制备的人胰岛素微晶体的。作为参照，也测试了一个批次的标准牛微晶体晶种。这些实验用每批容量1升的ULTRALENTE(40U/ml)进行。用螺旋桨搅拌机进行结晶20小时，结果示于下表5。
表5
微晶体实施例号   平均晶体大小(微米)   10-90％偏差(微米)
    参照     28     16
    1-18     23     15
    2-10     26     17
    3-9     26     17
    4-9     27     16
由表5结果可看出根据本发明制备的人胰岛素微晶体给出与用标准牛微晶体得到的相应的胰岛素晶体大小和偏差，5批晶种给出基本相同的结果。
如上所述制备的5批胰岛素还进行了各种其他参数的分析，这些参数包括pH，胰岛素强度，A+M+B组分，非晶态胰岛素百分比，对羟基苯甲酸甲酯含量，二聚体和聚合物含量，酸性及中性desamidoins含量，和锌含量。结果发现用本发明的微晶体制备的胰岛素与用标准牛微晶体制备的胰岛素大体上是相当的。
由于已知结晶时间和搅拌类型可对于所形成的菱形的外观有影响，所以用本发明制备的一个批次(实施例3-9)进行晶种测试，在该测试中变化结晶时间和搅拌类型。对于搅拌，在用螺旋桨搅拌和用“摇架运动”的搅拌获得的晶体之间未观察到大的差异。对于结晶时间，发现4小时就足够了，即发现20小时的结晶时间不是必需的。有一趋势表明用螺旋桨搅拌和4小时结晶时间可获得最佳结果，因为这一条件导致偏差晶体量最少。
结论
可以得出如下结论，即纯的人胰岛素微晶体可通过未加晶种的ULTRALENTE HM(ge)制品经高压均质产生。这一方法得到的微晶体形式为颗粒大小约1-2微米的小晶体片段和颗粒大小最大为约10微米的一些稍大片段。
将压力由1000巴变化至约1500巴对于微晶体不产生任何明显的影响。另一方面，均质循环数至少达到某一点时具有影响，循环数增加导致更均一的微晶体悬浮液，其具有较大比例的大小约1-2微米的微晶体，和较小比例的较大晶体片段和完整菱形晶体。但是产生给定均质程度所需的均质循环数也与每个循环的均质时间有关。
在这些实验中测得的由于均质过程所致的悬浮液温度升高似乎在化学降解方面不影响微晶体。温度调节可通过在例如热交换器的设计和容量方面的合适变化而优化。
如果希望或必需，在这些测试中产生的微晶体的颗粒大小差异，及因此用所述微晶体制备的锌胰岛素产品的颗粒大小差异可通过例如沉降或离心方法降低。
根据本发明产生的微晶体的晶种质量已显示是可接受的，因为所述微晶体产生的锌胰岛素产品具有可接受晶体大小的菱形晶体。

Claims (16)

1、产生用于生产肽或蛋白质的晶种微晶体的方法，包括提供未加晶种的肽或蛋白质的悬浮液，以及在压力下均质所述悬浮液以得到肽或蛋白质微晶体，该肽或蛋白质微晶体适于用作生产所述肽或蛋白质的晶种微晶体。
2、权利要求1的方法，其中所述的肽或蛋白质是一种药用肽或蛋白质。
3、权利要求2的方法，其中所述的肽或蛋白质选自胰岛素、GLP-1、胰高血糖素和生长激素如人生长激素，及上述物质的类似物和衍生物。
4、权利要求1的方法，其用于产生用于生产人胰岛素的晶种微晶体，所述的微晶体不含非人胰腺胰岛素，所述方法包括提供未加晶种的人胰岛素悬浮液，所述悬浮液不含非人胰腺胰岛素，以及在压力下均质所述胰岛素悬浮液以得到人胰岛素微晶体，该人胰岛素微晶体适于用作生产锌胰岛素产品的晶种微晶体。
5、权利要求1-4任一项的方法，其中均质在至少约500巴，优选地至少约800巴，更优选地至少约1000巴，例如至少约1200巴的压力下进行。
6、权利要求1-5任一项的方法，其中均质用多次均质循环进行。
7、权利要求6的方法，其中循环的悬浮液的温度用热交换器控制。
8、权利要求7的方法，其中循环的悬浮液的温度保持在约10-40℃、例如约20-35℃范围内。
9、权利要求1-8任一项的方法，其中微晶体具有的平均颗粒大小，根据晶体的最长对角线所定义，在约0.5-4微米范围，例如约1-3微米。
10、根据权利要求4-9任一项的方法产生的人胰岛素微晶体。
11、适于用作生产锌胰岛素产品的晶种微晶体的人胰岛素微晶体，所述微晶体不含非人胰腺胰岛素。
12、权利要求11的微晶体，其平均颗粒大小在约0.5-4微米范围，例如约1-3微米。
13、生产肽或蛋白质产品的方法，包括提供未加晶种的肽或蛋白质的悬浮液，以及将用权利要求1-9任一项的方法产生的微晶体作为晶种加入所述悬浮液。
14、权利要求13的方法，其中所生产的肽或蛋白质产品是锌胰岛素产品，所述未加晶种的悬浮液是人胰岛素悬浮液，所述晶种微晶体是人胰岛素微晶体。
15、由权利要求14的方法生产的不含非人胰腺胰岛素的人胰岛素产品。
16、不含非人胰腺胰岛素的人锌胰岛素产品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002228608A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
EP2277910A1 (en) 2001-12-21 2011-01-26 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EP2158927A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-03 Debiotech S.A. Drug delivery device with a module for preventing fibrillation downstream of its reservoir

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB766994A (en) * 1953-11-13 1957-01-30 Novo Terapeutisk Labortorium A Improved process in crystallization of insulin
GB766995A (en) * 1953-11-14 1957-01-30 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to the production of insulin crystals
FR2527903A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Noelle Ancenis Coop Agricole Procede et installation pour l'obtention d'un produit gras en tout point comparable au beurre
AU8175387A (en) * 1986-10-20 1988-05-06 Novo Industri A/S Protamine zinc insulin preparations
BR8803345A (pt) * 1988-06-30 1990-02-13 Biobras Bioquimica Do Brasil S Processo aperfeicoado para producao em larga escala de cristais de insulina humana purificada
JP2554784B2 (ja) * 1991-03-15 1996-11-13 杏林製薬株式会社 懸濁シロップ剤
NL9201408A (nl) * 1992-08-05 1994-03-01 Holland Sweetener Co Werkwijze voor het kristalliseren van aspartaam.

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