CN1306511A - 新的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的哌啶类化合物,并且这些化合物适用于治疗和/或预防糖尿病,尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病),包括经夜或进食治疗,以及治疗或预防长期并发症,如网膜病、神经病、肾病和微血管病和常规血管病;治疗高血糖症、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高血脂症、动脉粥样硬化或心肌局部缺血。

Description

新的杂环化合物
本发明涉及新的杂环化合物，此类化合物作为药物的用途；此类药物在治疗和/或预防糖尿病中的应用，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)，包括经夜或进食性治疗，以及治疗或预防长期并发症，例如视网膜病、神经病、肾病、微血管病和常规血管病(macroangiopathy)；此类药物在治疗高血糖症、血胆固醇过高症、高血压、高胰岛素血症、高脂血、动脉粥样硬化和心肌局部缺血中的应用；本发明还涉及含有此类化合物的药物组合物及这些化合物的制备方法。
在糖尿病患者中，糖尿病的特征在于葡萄糖代谢受损，表现为血糖增高等。下述的缺陷导致将糖尿病分为两种主要类型：Ⅰ型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，当患者的胰腺内缺乏生产胰岛素的β-细胞时可引起该型糖尿病，和Ⅱ型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，当患者除具有其它一定范围的异常之外β-细胞功能也受损时可出现Ⅱ型糖尿病。
现常用胰岛素来治疗Ⅰ型糖尿病患者，而Ⅱ型糖尿病患者是用可促进β-细胞功能的磺酰脲类化合物治疗，或用可提高患者组织对胰岛素或结合胰岛素的敏感性的药物来治疗。在可提高对胰岛素的组织敏感性的药物中，甲福明是一个代表性的例子。
虽然磺酰脲类化合物被广泛地应用于NIDDM治疗中，但这种疗法在多数情况下并不令人满意。对于许多NIDDM患者，磺酰脲类不足以使血糖水平正常化，因而患者遭受获得性糖尿病并发症的风险高。而且，多数患者逐渐丧失了对磺酰脲类药物治疗的反应能力，因此逐步被迫接受胰岛素治疗。患者这种从口服降血糖药向胰岛素治疗的转变一般归咎于NIDDM患者中β-细胞的衰竭。
在正常以及糖尿病的情况中，肝脏生产葡萄糖以避免低血糖。葡萄糖的这种生产作用源于糖原储备释放葡萄糖，或源于葡糖异生，葡糖异生是一种胞内葡萄糖从头合成作用。但在Ⅱ型糖尿病中，难以调控肝脏葡萄糖的排出量，并且排出量增加，其可在经夜禁食后增高至两倍。此外，在这样的患者中，增高的禁食性血浆葡萄糖水平与肝糖生产作用之间存在着紧密的相关性(在R.A.De Fronzo：糖尿病37(1988),667-687；A.Consoli：糖尿病护理(Diabetes Care)15(1992),430-441；和J.E.Gerich:Horm.Metab.Res.26(1992),18-21中论述)。同样地，如果不通过胰岛素治疗适当地控制该病，肝糖生产将在Ⅰ型糖尿病中增高。
由于现存的糖尿病治疗形式无法充分控制血糖、不令人满意，因此极其需要新的治疗途径。由于已了解到在糖尿病中肝脏的葡萄糖生产作用增强，所以能够抑制这种作用的化合物是人们很希望的。近期，有关抑制肝脏特异性酶-葡糖-6-磷酸酶-的专利申请业已提交，例如德国Offenlegungsschrift No.4,202,183和4,202,184以及日本专利申请4-58565，葡糖-6-磷酸酶是肝脏释放葡萄糖所必需的。所有这些已知化合物均为苯类衍生物。
取代的N-(吲哚-2-羰基)-甘氨酰胺类化合物作为糖原磷酸化酶抑制剂公开在PCT申请WO96/39384和WO96/39385中。
在美国和西欧，一种动脉疾病，动脉粥样硬化，被认为是死亡的主要诱因。导致动脉粥样硬化和闭塞性心脏病的病理过程是已知的。在此过程的最早期，颈动脉、冠状动脉和脑动脉以及主动脉内形成“脂肪纹”。这些损害因脂质沉积的存在而呈黄色，人们发现脂质沉积主要存在于动脉和主动脉内膜层的平滑肌细胞和巨噬细胞中。此外，据推测，脂肪纹中的多数胆固醇转而引起“纤维斑”形成，所述纤维斑是由充满脂质的堆积的内膜平滑肌细胞组成，并且外包有胞外脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖。这些细胞加基质形成了纤维性端盖，其覆盖了较深处沉积的细胞碎屑和更多的胞外脂质。这些脂质主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑缓慢形成，并且似乎及时钙化和坏死，其发展为导致动脉闭塞和形成附壁血栓和动脉肌肉痉挛(这些是晚期动脉粥样硬化的特征)倾向的“并发性损害”。
流行病学证据确切地证明，高脂血症是导致应归因于动脉粥样硬化的心血管疾病(CVD)的主要危险因素。近年来，专业医药人员的领导者已重新把重点放在降低血浆胆固醇水平，尤其是降低低密度脂蛋白的水平，作为预防CVD的重要步骤。现在的“正常”上限已比以前认可的上限低许多。其结果是，如今西方人口的很大部分被认为是高危人群。这些独立的危险因素包括：葡萄糖不耐受性、左心室肥大、高血压，和作为男性。在糖尿病患者中心血管疾病十分普遍，在这种人群中至少部分原因是由于存在多个独立危险因素。因此，成功治疗普通人群、尤其是糖尿患者者中的高脂血症有着非常大的医学重要性。
高血压(或血压高)是发生在人群中的一种作为多种其它疾病如肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤和内分泌疾病继发症状的病症。但是，高血压也出现在许多其致病因子或障碍未知的患者中。虽然这些“原发性”高血压常常与例如肥胖、糖尿病和高甘油三酯血症有关，但这些疾病间的联系还未阐明。此外，许多患者在完全不存在任何其它疾病或障碍迹象的情况下也出现高血压症状。
已知高血压可直接导致心衰、肾衰和中风(脑出血)。这些疾病在患者中能够引起短时死亡。高血压还造成动脉粥样硬化和冠状疾病恶化。这些疾病使患者逐渐变得孱弱并且最终导致永久性死亡。
人们还不了解原发性高血压的确切成因，虽然许多发病因素被认为可引起该疾病。在这些因素中有紧张、情绪失控、激素释放失调(肾素、血管紧张素醛固酮体系)、肾机能障碍造成的盐和水过多、引起血管收缩的管壁增厚和脉管系统肥大以及遗传因素。
原发性高血压的治疗已考虑了上述因素。由此，迄今已开发出多种β-阻断剂、血管收缩药、血管紧张素转化酶抑制剂等并且作为抗高血压药上市。已证明采用这些化合物治疗高血压有益于预防短时死亡，如心衰、肾衰和脑出血。然而，由长时间的高血压引起的动脉粥样硬化或心脏病仍然是一个问题。这提示了虽然可将升高的血压降低，但原发性高血压的根本诱因对该种治疗并不产生反应。
高血压与血液胰岛素水平的升高有关，其被称作高胰岛素血症。胰岛素是一种肽类激素，其主要作用是促进葡萄糖的利用、蛋白质合成以及中性脂质的形成和储存，也起着促进血管细胞生长和增加肾内钠潴留的作用等。以上后述的这些机能可以在不影响葡萄糖水平的情况下完成并是高血压的已知病因。例如，外周脉管系统生长可以引起外周毛细管收缩；同时钠潴留使血液体积增加。因此，降低高胰岛素血症中的胰岛素水平能够防止高胰岛素水平诱发的异常的血管生长和肾内钠潴留，由此缓解高血压。
心肌肥大是突发性死亡、心肌梗塞和充血性心衰形成的一个显著危险因素。这些心脏病至少部分应归因于心肌损伤易感性在局部缺血和再灌注之后的增高，这可出现在门诊患者以及手术中的患者中。因此在医疗上需要预防或减小手术过程中心肌的不利后果，特别是术中心肌梗死。非心病性和心病性手术基本上都与心肌梗死或死亡危险有关。约7百万接受非心病性手术的患者被认为处在危险中，在某些群体中术中死亡和严重心脏并发症的发生率高达20-25％。此外，在每年400,000名接受冠状搭桥手术的患者中，估计有5％的患者出现术中心肌梗死并且有1-2％死亡。在这一领域中现在还没有药物治疗能够减少术中心肌缺血对心脏组织的损害或提高心脏对局部缺血事件的耐受性。这样的治疗预期可以挽救生命并可减少住院期，提高生活质量，降低高危患者健康护理的总成本。
本发明的一个目的是提供可以用作治疗一种或多种上述疾病和障碍的药物的化合物。
本发明的另一个目的是提供可有效治疗糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病(包括经夜或进食治疗)，特别是适合治疗血浆葡萄糖水平增高的化合物。
本发明的另一个目的是提供可有效用作肝脏葡糖生产抑制剂的化合物。
本发明的又一个目的是提供可有效用作磷酸化酶抑制剂的化合物。
迄今已发现，一组新哌啶类化合物的成员具有令人感兴趣的药理学性质。例如，本发明所述化合物适于治疗糖尿病。特别是，本发明所述化合物具有抑制肝脏生产葡萄糖的活性。所以，本发明化合物在糖尿病中适于治疗血浆葡萄糖水平增高。
因此，本发明的一个目的是提供这种新的哌啶类化合物。
本发明所述化合物如通式Ⅰ所示：
Figure A9880481400141
及其可药用酸加成盐或水合物或前药，其中
R为直链或支链C1-6烷氧基；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被氰基、羧酸、三氟甲基、羟基、全卤代甲基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苄氧羰基或NR1R2取代，其中R1,R2同时或两者之一为氢、C1-6烷基或苄基；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被SR3取代，其中R3为C1-6烷基、苯基或羰基(C1-6烷基)；或R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选被羰基(C1-6)烷基或羰基苯基取代，所述取代基可任选地被甲氧基、硝基、卤素或氰基取代；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选被苯氧基或苯基取代，所述取代基可任选地被三氟甲基、甲氧基、C1-6-烷基、羧酸、硝基、氰基、卤素、苯基、甲氧基羰基、甲磺酰基取代；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均被甲酰胺(CONR4R5，其中R4,R5同时或两者之一为氢或C1-6烷基)取代；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被萘、邻苯二甲酰亚胺、任选取代的哌啶、咪唑啉、2-噻吩酮、任选取代的香豆素、2-二氧戊环、乙内酰脲、硫代乙内酰脲、1,2,4-噁二唑啉、任选取代的异噁唑烷、四氢糠基、1,4-苯并二噁烷、苯基磺酰基或糖苷取代；或
R为C3-7环烷基，其任选地被氰基、羧酸、羟基、氧代、全卤代甲基、卤素、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苄氧羰基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷基或NR1R2取代，其中R1,R2同时或两者之一为氢、C1-6-烷基或苄基。
式Ⅰ化合物可以作为对映体的混合物存在，若需要，其可以拆分为各种纯净的对映体。所述拆分可通过将本发明式Ⅰ化合物与旋光性酸的盐用不同溶剂进行分级结晶，或通过其他本身已知方法如手性柱层析法来方便地完成。本发明包括所有已拆分的或为混合物的异构体。
可药用盐的例子是与无毒酸形成的酸加成盐，无毒酸例如为：无机酸，具体如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，或有机酸，具体如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯甲酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、丙二酸、草酸、马来酸、丙酮酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、肉桂酸、苦味酸等酸类化合物，并且包括“药物科学杂志”66 2(1977)中所列的可药用盐，该文献在此引入作为参考；可药用金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐或镁盐等。其他可作为可药用酸加成盐的是本发明化合物可能形成的水合物。可以作为化合物合成的直接产物获得上述酸加成盐。另外，可以将游离碱溶解在适当的含有适宜酸的溶剂中，并且通过蒸发溶剂分离出盐，或通过其他方法将盐和溶剂分离。可以利用所属领域技术人员已知的方法将本发明所述化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
在上述结构式和本发明说明书中，下列术语具有如下含义：
在此单用或合用的术语“C1-6烷氧基”是指直链或支链的含有1-6个碳原子的单价取代基，该取代基含有与醚氧相连的C1-6烷基并且游离键位于醚氧上。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
在此所用的术语“C3-7环烷基”是指含有指定数目碳原子的饱和环烃，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“全氟甲基”是指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
在此单用或合用的术语“C1-18烷基”是指直链或支链的含有指定数目碳原子的饱和烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基等。在此所用的术语“C1-18烷基”包括仲C3-18烷基和叔C4- 18烷基。
在此所用的“前药”是指例如作为药物前体的式Ⅰ化合物，其在给药后经过一些化学性或生理性过程体内释放出药物。所述前药的例子是可在裂解后释放出相应游离酸的酯类化合物。所述前药的其他例子是这样的式Ⅰ化合物，其中引入了酯基并且在裂解后释放出式Ⅰ的游离醇。
式Ⅰ中某些如上定义的术语可以不止出现一次，并且在这种情况下，各术语将具有彼此独立的含义。
在一优选实施方案中，本发明涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R为直链或支链C1-6烷氧基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R是直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被氰基、羧酸、三氟甲基、羟基、全卤代甲基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苄氧羰基或NR1R2取代，其中R1、R2同时或两者之一为氢、C1-6烷基或苄基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R是直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被SR3取代，其中R3为C1-6烷基、苯基或羰基(C1-6烷基)。
在一个优选实施方案中，本发明涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选被羰基(C1-6)烷基或羰基苯基取代，所述取代基任选地被甲氧基、硝基、卤素或氰基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选被苯氧基或苯基取代，所述取代基任选地被三氟甲基、甲氧基、C1-6烷基、羧酸、硝基、氰基、卤素、苯基、甲氧基羰基、甲磺酰基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选被甲酰胺(CONR4R5，其中R4,R5同时或两者之一为氢或C1-6烷基)取代；
在另一个优选实施方案中，本发明涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被萘、邻苯二甲酰亚胺、任选取代的哌啶、咪唑啉、2-噻吩酮、任选取代的香豆素、2-二氧戊环、乙内酰脲、硫代乙内酰脲、1,2,4-噁二唑啉、任选取代的异噁唑烷、四氢糠基、1,4-苯并二噁烷、苯磺酰基或糖苷取代。
在又一个优选实施方案中，本发明涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R为C3-7环烷基，其任选地被氰基、羧酸、羟基、氧代、全卤代甲基、卤素、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苄氧羰基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷基或NR1R2取代，其中R1,R2同时或两者之一为氢、C1-6-烷基或苄基。
本发明还涉及在此公开的式Ⅰ新化合物在制备药物，特别是制备用于治疗和/或预防高血糖症或糖尿病，具体如NIDDM的药物中的应用。本发明的化合物能降低升高的血浆葡糖水平，并因此适合治疗和预防多种内分泌系统疾病，具体如与碳水化合物代谢和尤其是葡萄糖代谢有关的疾病，例如高血糖症，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，其中包括长期并发症，如视网膜病、神经病、肾病和微血管病和常规血管病。而且，本发明化合物适于预防性地治疗与糖尿病有关的高脂血症、高血压、肝胆疾病、动脉粥样硬化。本发明化合物特别适合于治疗与肝酶糖原磷酸化酶活性有关的疾病，因为它们能够抑制该酶的活性。
所以，在另一方面，本发明涉及通式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐或其水合物或其前药在作为治疗活性物质，特别是作为用于治疗或预防内分泌系统疾病，优选高血糖症或糖尿病的治疗活性物质中的用途。
此外，本发明还涉及本发明式Ⅰ化合物在制备适于治疗或预防高血糖症或糖尿病的药物中的应用。
而且，本发明涉及一种治疗或预防患者中的内分泌系统疾病，优选糖尿病的方法，其中包括施用有效量的本发明化合物。
可以通过不同的合成路线制备本发明的化合物，其中包括下述方法：a)将式(Ⅱ)化合物
Figure A9880481400181
与NH2R反应，其中R如上述定义，形成通式(Ⅲ)的化合物：其中R具有如上含义，此后通过催化还原将式(Ⅲ)化合物脱苄基，形成通式(Ⅰ)的化合物；或b)将其中R为氢的式(Ⅲ)化合物与RX反应，RX中R具有上述含义并且X是一个离去基团如卤素，随后经过催化还原脱苄基，生成式(Ⅰ)化合物；或c)将其中R为氢的式(Ⅲ)化合物在还原剂(如氰基硼氢化钠)存在的条件下与RCHO反应，RCHO中R具有上述含义，进而通过催化氢化脱苄基，生成通式(Ⅰ)化合物；或d)将式(Ⅳ)化合物
Figure A9880481400191
利用文献中公开的已知方法(如澳大利亚化学杂志36(1983),601-608)与可生成式(Ⅳ)的钠盐或锂盐的试剂反应，其中R具有上述含义并且R’是H或C1-4-烷基，进而用酸中止反应，生成通式(Ⅴ)的化合物。
所述成盐试剂的一个例子是LDA，并且反应中止介质的例子是盐酸和氯化铵。
Figure A9880481400192
和e)将式(Ⅴ)的化合物与还原剂如氢化锂铝、硼烷或类似的氢化物反应，生成通式(Ⅵ)的化合物，其中R具有上述含义。
Figure A9880481400193
和f)将通式(Ⅵ)的化合物与例如叔丁基过氧化氢、三氟过乙酸、间氯过苯甲酸、过氧化氢或类似的试剂反应以引入环氧基团，形成通式(Ⅶ)的化合物，其中R具有上述含义。
Figure A9880481400201
该反应可通过温和的环氧化技术、利用未经保护的羟甲基来完成，其中选用如钛化合物和酒石酸类的化合物作为络合剂以提高立体选择性(例如，有机化学杂志49(1984)3707-3711)；或者采用经已知羟基保护基保护的羟基来完成该反应(Greene & Wuts，有机合成中的保护基，Wiley & Sons,INC,1990)。该反应最好用式(Ⅵ)的盐(例如三氟乙酸盐)以避免形成N-氧化物(例如Monatsh.Chemie 117(1986)859-865)；和g)将通式(Ⅶ)的化合物与可引发环氧环打开的试剂如氢氧化钾反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R具有上述含义；或h)将通式(Ⅳ)的化合物与脱烷基化试剂如氯代甲酸1-氯乙酯、氯代甲酸3,3,3-三氯乙酯、氯代甲酸苯基酯等反应，所述式(Ⅳ)化合物中的R为烷基并且R’为H或C1-4-烷基，造成N-脱烷基化形成通式(Ⅷ)的化合物，其中R’具有上述含义(有机化学杂志49(1984),2081-2082；澳大利亚化学杂志36(1983)601-608)。和i)将通式(Ⅷ)的化合物通过本领域的已知方法(Greene & Wuts，有机化学保护基，Wiley & Sons,INC 1990)与可产生N-保护作用的试剂反应，形成通式(Ⅸ)的化合物，其中Pg是一个易离去的N-保护基，并且R’具有上述含义。
Figure A9880481400212
易离去N-保护基的例子是Boc基团或CBZ基团；和j)将通式(Ⅸ)的化合物按照d)-e)-f)-g)的反应顺序反应，进而将N原子脱保护，生成式(Ⅰ)的化合物，其中R为氢；或k)将通式(Ⅹ)的化合物
Figure A9880481400213
其中R6可以是如上定义的R或上述保护基Pg，与能够保护羟甲基的化合物如乙酰氯或类似的酰化剂反应，形成通式(Ⅺ)的化合物。其中R6具有上述含义并且R7是酰基如乙酰基、C2-18-烷基-羰基、氧基乙酰基、莰烷酰基、α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰基或类似的结构，其是分离的对映体或是外消旋混合物。优选的乙酰化试剂可以是旋光活性羧酸的衍生物，如R-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸、(-)-氧基乙酸、(-)-莰烷酸或这些酸衍生物的旋光对映体；和1)将通式(Ⅺ)的化合物按照f)-g)的反应顺序进行反应，进而脱除N和O的保护基，形成通式(Ⅰ)的化合物，其中R具有上述含义或氢；或m)将其中R为氢的式(Ⅰ)化合物与通式(Ⅻ)的化合物反应，其中Su为底物并且L为连接基团：形成通式(ⅩⅢ)的化合物：
Figure A9880481400223
该底物可以是任何不溶性或部分不溶性材料，化合物可以以共价键附着在其上。底物可以选自任意类型的有机或无机的聚合化合物或低聚化合物。优选的底物可以选自：聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇附着的聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚酰胺、多糖和硅酸盐。根据所选底物的类型，可以采用不同的溶剂或保护基。
连接基团L是带有两个反应位置的分子，该基团共价连接在其他分子或底物上。连接基团和底物之间的价键、连接基团与其他所附着的分子之间的价键或连接基团本身必须在选择性暴露于活化剂如选择性化学活化剂下时，或在其他特定条件下时发生裂解，例如用强酸处理，或暴露于电磁辐射下，或在金属的催化下；和n)将通式(ⅩⅣ)的化合物与RX反应，其中Su和L具有上述含义，其中R如上述定义并且X是离去基团，例如卤素，形成通式(ⅩⅤ)的化合物：和o)将其中R、Su和L具有上述含义的通式(ⅩⅤ)化合物与裂解试剂如强碱反应，形成通式(Ⅰ)的化合物，其中R具有上述含义。
在合成式Ⅱ和Ⅳ化合物中所用的起始原料是已知物，或可以通过常规方式由市售原料制得，例如按照实施例中的方法制备。
本发明的化合物具有一个或多个不对称中心，并且本发明范围包括了立体异构体(旋光异构体)，其可以是分离的、纯化的或部分纯化的立体异构体或外消旋混合物。
本发明的优选化合物是：(3R,4R,5R)-1-丁基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(3-环己基)丙基-3,4-二羟基-5-羟甲基哌啶，(3R,4R,5R)-1-十二烷基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(2-羟乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-(5-脲基乙酰基)丁基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(3-苯基丙基)-哌啶-3,4-二醇，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基苄基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-乙酰基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-烯丙基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-苄基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-辛基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-2-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺，((3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(4-氰基丁基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(10-癸基邻苯二甲酰亚氨基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-12-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸，(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇(3R,4R,5R)-3-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)丙酸，(3R,4R,5R)-1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，或其在此定义的可药用盐或水合物或前药，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物(包括外消旋混合物)，或互变异构体。
其它通式Ⅰ所示的化合物可以按照以上方案制备。根据所属领域已知的方法可以向如上制备的化合物中引入不同的官能团。药物组合物
本发明还提供含有至少一种式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。所述组合物可以是粉末、溶液或悬浮液的形式，可以将其任选地分为单位剂型或胶囊或片剂的形式。液体组合物包括适于肠胃外给药的灭菌溶液、混悬液和乳液。
本发明的药物组合物可以含有载体、稀释剂、吸收促进剂、片剂崩解剂和其它所属领域常用的组分。粉末和片剂中优选含有5-99％，更优选含有10-90％的活性组分。固体载体的例子是碳酸镁、硬脂酸镁、环糊精、糊精、乳糖、蔗糖、滑石、明胶、果胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和椰子脂。
含有式Ⅰ化合物的组合物的给药途径是任何可将活性化合物有效转运到作用靶点的途径，优选采用口服或经鼻给药。
若采用适于口服给药的固态载体，制剂可以为片剂，置于硬明胶胶囊内的粉末或微粒形式，或者是糖锭或锭剂的形式。若采用液态载体，制剂可以是糖浆剂、乳液、软明胶胶囊或无菌注射液，如含水的或非水的液态混悬液或溶液。含有滑石和/或糖类载体或粘合剂等的片剂、糖衣剂或胶囊特别适于口服给药。适用于片剂、糖衣剂和胶囊的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。
对于非肠道给药，特别适用的是注射溶液或混悬液，优选所述活性化合物溶于多羟基化蓖麻油中的含水溶液。
一种通过常规压片技术制备的典型片剂可以包括：片芯：活性化合物(游离化合物或其盐)    50mg胶态二氧化硅(Aerosil)           1.5mg微晶纤维素(Avicel)              70mg改性的纤维素胶(Ac-Di-Sol)       7.5mg硬脂酸镁                        补加包衣：HPMC                            约9mg*Mywacett 9-40T                       约0.9mg*酰化的甘油单酸酯，用作膜包衣的增塑剂。
可以将本发明化合物施予需要治疗、预防、消除、缓解或改善上述多种疾病，尤其是糖尿病的哺乳动物，特别是人。所述哺乳动物还包括动物，包括驯养动物如家庭宠物和未驯养动物如野生动物。
采用本发明所述组合物的患者的治疗方案应由那些所属领域的专业人员来决定。在治疗中，给药的日剂量由主治医师决定并且应取决于所用的具体化合物、给药途径和患者的年龄和情况。常规的日剂量小于约1g，优选在约10-200mg内。试验方案和结果
为了进行体内研究，选用禁食3小时的雌性ob/ob小鼠(20g)。试验化合物或氯化钠(0.9％；对照物)经静脉内给药(此后称为i.v.)。从眶静脉取血样并且用葡糖氧化酶法测定葡萄糖。
利用标准的两步胶原酶技术分离出大鼠肝细胞，并且在胶原包被的培养基皿上，在培养基199中孵育72小时，所述培养基199中还加有地塞米松(0.1mM)；青霉素/链霉素((100u/100mg)/ml)和胰岛素(1nM)。在后24小时中，将肝细胞在高水平的胰岛素(5nM)和糖原(15mM)存在的条件下进行孵育，其结果是糖原内掺入葡萄糖。由此，在试验期间，这些细胞可模拟被饲养动物的肝脏。
在孵育48小时后通过将细胞洗涤2次并且加入20mM HEPES试验缓冲液开始实验，所述试验缓冲液中含有平衡盐但不含有葡萄糖。将被测化合物与试验缓冲液同时加入。在一些培养物中，10分钟后加入糖原(0.5nM)，以刺激肝脏细胞生产葡萄糖。产出的葡萄糖释放到培养基中，反映肝脏细胞的葡萄糖产量，在试验开始后70分钟时测定释放的葡萄糖并且对细胞DNA含量标准化。
磷酸化酶可以从Sigma购得，也可以从大鼠肝脏内按照Stalmans等人的方法提取出来(欧洲生物化学杂志49(1974)415)。按照Bergmeyer所述的方法(1983；酶分析法(Meth.of EnzymaticAnalysis)2 293-295,Weinheim，(编辑)Verlag Chemie)测定磷酸化酶的活性。
本发明的化合物显示出其在降低糖原介导的血浆葡萄糖升高中的作用。
本发明以下列实施例作进一步说明，但是本发明的范围不局限于这些实施例。公开在上述说明书和下列实施例中的特征分别地及以其任何组合构成以不同形式实施本发明的材料。
实施例1(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-丁基-5-羟甲基-4-哌啶二醇
在氮气氛下，将(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-4-哌啶二醇(87mg,0.37mmol)、1-碘代丁烷(81mg,0.44mmol,50μl)、碳酸钾(154mg,1.1mmol)和无水丙酮(8ml)在40℃下搅拌24小时。真空蒸发溶剂，并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇/25％氢氧化铵(6/1/1％))。由此得到(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-丁基-5-羟甲基-4-哌啶二醇的游离碱(收率：72mg,67％)。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.4-7.2(m,5H)；4.70(dd,2H)；3.80(dd,1H)；3.54(m,1H)；3.34(m,1H)；3.25(d,1H)；3.08(m,2H)；2.38(t,2H)；1.85(dd,2H)；1.70(m,1H)；1.45(m,2H)；1.31(m,2H)；0.93(t,3H)。
以相似方式制备了下列化合物：
从(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-4-哌啶二醇和碘代十二烷制得(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-十二烷基-5-羟甲基哌啶-4-醇。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.4-7.2(m,5H)；4.70(dd,2H)；3.80(dd,1H)；3.54(m,1H)；3.34(m,1H)；3.25(d,1H)；3.08(m,2H)；2.38(t,2H)；1.89(dd,2H)；1.78(m,1H)；1.5(m,2H)；1.3(m,18H)；0.9(t,3H)。
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-4-哌啶二醇和2-溴代乙醇以及催化量的碘化钾制得(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-(2-羟乙基)-5-羟甲基-4-哌啶二醇。1H-NMR(CD3OD+10％d6-苯)ppm:δ1.9(m,1H),2.2(ddd,H),2.7(t,2H)3.1-3.65(m,5H),3.7(t,2H),3.87(dd,1H),4.7(dd,2H),4.9(s,3H),7.2-7.5(m,5H)。13C-NMR(CD3OD)ppm:δ43.61,55.18,55.93,58.25,59.68,61.19,63.33,72.75,73.20,79.29,127.76,128.10,128.39,138.99MS(FAB):m/e281(M+)。
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-4-哌啶二醇和5-(4-氯代丁基)乙内酰脲以及催化量的碘化钾制得(3R,4R,5R)-3-苄氧基甲基-1-(4-(5-脲基乙酰基)丁基)-3,4-哌啶二醇。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.4-7.2(m,5H)；4.70(d,2H)；4.1(m,1H)；3.8(dd,1H)；3.6-3.0(m,6H)；2.4(m,2H),1.3-0.9(m,8H)。
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-4-哌啶二醇和3-溴-1-苯基丙烷以及催化量的碘化钾制得(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-醇。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.4-7.1(m,10H)；4.70(dd,2H)；3.80(dd,1H)；3.50(m,1H)；3.40(m,1H)；3.25(t,1H)；3.01(m,2H)；2.53,(t,2H)；2.33(m,2H)；1.75(m,5H)。
实施例2(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-(3-(环己基)丙基)-5-羟甲基哌啶-4-醇
将(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-4-哌啶醇(0.397g,1.7mmol)溶解在干燥甲醇(5ml)中，并且加入过量的HClg甲醇溶液(2N)。真空蒸发至干得到盐酸盐。将该盐溶于无水甲醇(20ml)中并且加入氰基硼氢化钠(0.126g,2.0mmol)。将溶于甲醇中的HClg(2N)滴加其中，得到pH=6的混合物(2滴)。加入环己基丙醛(0.306ml,0.281g,2.0mmol)，在氮气氛下将该混合物在室温下搅拌18小时。分次加入HClg的甲醇溶液(2N)以维持溶液的pH=6。真空浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇/25％氢氧化铵(6/1/1％))得到(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-(3-(环己基)丙基)-5-羟甲基哌啶-4-醇(收率：0.58g,96％)。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ7.4-7.2(m,5H)；4.62(dd,2H)；3.68(m,3H)；3.52-3.35(m,2H)；3.16(m,1H)；2.82(m,1H)；2.32(t,2H)；1.90(m,1H)；1.87-1.59(m,5H)；1.44(m,2H)；1.15(m,7H)；0.88(m,2H)。
实施例3(3R,4R,5R)-1-苄基-3-苄氧基-5-羟甲基哌啶-4-醇
将4-O-苄基-2-去氧-2-C-羟甲基-D吡喃葡萄糖(6.0g,21.1mmol)(其制备参见WO95/24391)溶解在甲醇(200ml)中。在15分钟内将溶于水(200ml)中的高碘酸钠(21.4g,100mmol)滴加其中。将混合物在45-47℃下搅拌3.5小时。滤出沉淀并将混合物浓缩，在硅胶柱上通过快速层析法用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将纯化产物4-O-苄基-2-去氧-2-C-羟甲基-D-木糖型-戊二醛糖(pentodialdose)溶于甲醇(50ml)中，并且加入苄胺(4.36g,40.7mmol)和氰基硼氢化钠(1.0g,15.9mmol)。在室温下将混合物搅拌3天。随后用浓盐酸将混合物酸化至pH=2，并且蒸发至干。将残余物溶解在水(50ml)中，用氢氧化钠水溶液将pH调至10并且用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，蒸发并在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。由此得到油状的(3R,4R,5R)-1-苄基-3-苄氧基-5-羟甲基哌啶-4-醇(收率：25％)。1H-NMR(CDCl3)ppm:d1.6-1.85(m,3H),2.8-3.5(m,7H),3.7(dd,1H),4.55(dd,2H),4.8(s,2H),7.1-7.3(m,10H)13C-NMR(CDCl3) ppm:d44.07,55.02,55.92,61.65,62.46,72.43,74.05,80.20,127.14,127.33,127.549,128.54,128.22,128.27,129.42,137.48,139.01,172.84
以相似方式制得下列化合物：
由上述制备的4-O-苄基-2-去氧-2-C-羟甲基-D-木糖型-戊二醛糖(2.78g)、盐酸甲铵(1.16g)和氰基硼氢化钠(0.62g)在甲醇(50ml)中制得(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-甲基-哌啶-4-醇。1H-NMR(CDCl3)ppm:d1.8(ddd,2H),1.9(m,1H),2.3(s,1H),2.75(m,1H),3.1(m,1H),3.2-3.8(m,6H),4.6(dd,2H),7.2-7.4(m,5H)13C-NMR(CDCl3)ppm:d42.07,44.97,55.59,56.75,63.11,71.27,75.06,79.12,126.94,127.01,127.65,137.38。
由上述制备的4-O-苄基-2-去氧-2-C-羟甲基-D-木糖型-戊二醛糖(0.8g)、盐酸甲羟铵(0.54g)和氰基硼氢化钠(0.18g)在甲醇(50ml)中制得(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-甲氧基-哌啶-4-醇。MS(SP):m/e267(M+)。
实施例4(3R,4R,5R)-1-丁基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物1)
将(3R,4R,5R)-1-苄氧基-1-(正丁基)-5-羟甲基-4-哌啶二醇(105mg,0.4mmol)溶解在含有盐酸水溶液(4N,0.3ml)的乙醇(20ml)中，并且加入炭载钯(10％,30mg)。在1atm的氢气压下将混合物氢化3小时，经硅藻土过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇/25％氢氧化铵(4/1/1％))，得到半结晶化合物(3R,4R,5R)-1-丁基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇的游离碱(收率：53mg,74％)。M.p.94-95℃.MS(SP):m/e203(M+).1H-NMR(CD3OD)ppm:d3.80(dd,1H)；3.51(m2H)；3.06(m,3H)；2.43(dd,2H)；1.91(dt,2H)；1.75(m,1H)；1.53(m,2H)；1.33(m,2H)；0.92(t,3H)。
以相似方式制备了下列化合物：
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-(3-(环己基)丙基)-5-羟甲基哌啶-4-醇制得(3R,4R,5R)-1-((3-环己基)丙基)-3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶(化合物2)。M.p.107-108℃.MS(FAB):m/z 272(M+1).1H-NMR(CD3OD)ppm:d 3.80(dd,1H)；3.50(m 2H)；3.06(m,3H)；2.37(m,2H)；1.88-1.58(m,8H)；1.52(m,2H)；1.2(m,6H)；0.90(m,2H)。
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-十二烷基-5-羟甲基-4-哌啶醇制得(3R,4R,5R)-1-十二烷基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物3)。M.p.59-60℃.MS(SP):m/e315(M+).1H-NMR(CD3OD)ppm:d 3.80(dd,1H)；3.51(m,2H)；3.06(m,3H)；2.40(dd,2H)；1.91(dt,2H)；1.75(m,1H)；1.53(m,2H)；1.3(m,20H)；0.9(t,3H)。
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-1-(2-羟乙基)-5-羟甲基-4-哌啶醇制得(3R,4R,5R)-1-(2-羟乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物4)。MS(SP):m/e191(M+)
由(3R,4R,5R)-5-苄氧基甲基-1-(4-(5-脲基乙酰基)丁基)-3,4-哌啶二醇制得(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-(5-脲基乙酰基)丁基)-3,4-哌啶二醇(化合物5)。1H-NMR(CD3OD)(ppm):d4.1(m,1H),3.8(dd,1H),3.6-3.1(m,6H),2.55(m,2H),2.1-1.4(m,8H)。
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-(3-苯基丙基)-哌啶-4-醇制得(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(3-苯基丙基)-哌啶-3,4-二醇(化合物6)。1H-NMR(CD3OD)(ppm):d7.2(m,5H)；3.80(dd,1H)；3.50(m,2H)；3.06(m,3H)；2.62(t,2H),2.40(m,2H)；1.92-1.70(m,3H)；1.23(m,2H)。
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-甲基-哌啶-4-醇制得(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇(化合物7)。
在硅胶上纯化粗产品(洗脱液：乙醇/25％氢氧化铵)得到以盐酸盐分离的硬油状(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，收率为21％。
MS(EI):m/e(相对强度％)：161(20)M+,144(31),126(13),100(16),70(16),58(16),44(100)。
由(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-甲氧基-哌啶-4-醇制得(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇(化合物8)。MS(SP):m/e177(M+)
实施例5(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基苄基)-3,4-哌啶二醇(化合物9)
将(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(0.1g,0.7mmol)与4-N,N-二苯基氨基苯甲醛(0.2g,0.7mmol)和氰基硼氢化钠(0.04g,0.6mmol)在甲醇(50ml)中混合。在室温下将混合物搅拌100小时，用浓盐酸酸化为pH=2并蒸发至干。将残余物溶于水中，用氢氧化钠调至pH10，用二氯甲烷提取该溶液。将有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发。将合并的混合物在硅胶柱上用甲醇作为洗脱剂纯化，得到油状的(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基苄基)-3,4-哌啶二醇(收率：1％)。1H-NMR(CD3OD)ppm:d1.8(m,3H),2.9-3.15(m,3H),3.5(m,4H),3.8(dd,1H),6.9-7.3(m,14H)。13C-NMR(CD3OD)ppm:d55.38,58.34,61.72,62.01,72.22,123.01,123.73,124.32,129.35,130.69,131.59。
实施例6(3R,4R,5R)-1-乙酰基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物10)
将(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-4-哌啶醇(0.1,0.4mmol)溶解在0℃的吡啶中并且在1分钟内滴加入乙酸酐(0.5ml)。在室温下搅拌20小时并且蒸发至干得到粗产物，将粗产物在硅胶柱上用乙醇作为洗脱剂纯化(收率：55％)。将纯化的3-苄氧基-3-乙酰氧基-5-乙酰氧基甲基-1-乙酰基哌啶(75mg)在室温下和甲醇中用10％Pd/C作为催化剂脱苄基化。过滤并蒸发至干得到50mg的4-乙酰氧基-5-乙酰氧基甲基-1-乙酰基-3-哌啶醇的粗产物，将其溶于干燥甲醇(4ml)中，该干燥甲醇中含有50μl 1％的甲醇钠甲醇溶液。在室温下搅拌4天后将溶液蒸发至干得到(3R,4R,5R)-1-乙酰基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(收率：35mg)。1H-NMR(CD3OD)ppm:d1.6(m,1H,H-5),2.1(s,3H,O-Me),2.4-2.7(m,1H,H-βax),2.8-3.1(m,1H,H-4),3.2-3.4(m,2H,H-2),3.5-3.7(m,1H,H-5),3.7-4.1(m,2H,H-5+H-3),4.4-4.6(m,1H,H-6eq)。13C-NMR(CD3OD)ppm:d24.11,24.16,47.01,48.17,49.17,50.14,51.54,51.78,51.98,54.81,64.75,64.84,75.28,75.88,78.14,78.36。
实施例71-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶-3-甲酸甲酯
按照澳大利亚化学杂志36(1983)601-608中描述的方法，将溶于四氢呋喃(200ml)中的槟榔碱(15.5g,0.1mol)加入到溶于含四氢呋喃(150ml)中的二异丙胺(18.1g,0.18mol)和溶于己烷(108ml,0.16mol)中的1.5M正丁基锂的溶液内。在-10℃下将反应混合物搅拌20分钟，冷却至-60℃并倾入10％盐酸水溶液(185ml)中。
按照文献公开的方法处理，得到14g粗产物，将其通过真空蒸馏纯化(沸点：85℃/0.1巴)，得到1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(收率：6.8g)。13C-NMR(CDCl3)(ppm):δ42.35,46.07,52.30,54.48,122.86,127.78,173.2。
实施例8(1-甲基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶)甲醇
将溶于无水乙醚(250ml)中的1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(88g,0.56mol)溶液缓慢加入到氢化锂铝(23g,0.6mol)在乙醚(500ml)中的浆液中。将该混合物回流30分钟。仔细地加入水(100ml)和碳酸钾(100g,0.72mol)并且将混合物过滤并真空蒸发至干。将残余物在真空下蒸馏得到一个纯馏分(1-甲基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶)甲醇(收率：15g)。(bp 38-40℃/0.2巴)。
在重蒸馏中又收集到两份馏分(总收率：53.8g)(沸点：40-60℃/0.2巴)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ36.59,45.09,53.92,56.46,66.10,125.43,126.86。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ2.3(s,3H),2.3(d,1H),2.5(d.d,1H),2.7(m,1H),2.8(d.d,1H),3.15(d.d,1H),3.7(m,1H),3.8(d.d,1H),5.7(m,1H),5.9(m,1H)。
实施例91-苄氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯
将槟榔碱(39.5g,0.25mol)溶解在无水甲苯(20ml)中。在0-5℃下缓慢加入氯代甲酸1-氯乙酯(30.5ml)。将混合物在80℃下加热2小时，冷却至室温，过滤并真空蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷(400ml)中并用10％碳酸钠萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(收率：30.5g,85％)。
将1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.1g,7.8mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)并且冷却至-15℃。加入三乙胺(2.2ml,15.8mmol)和氯代甲酸苄酯(1.2ml,8.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室温下搅拌1.5小时，随后蒸发至干。将残余物溶解在二氯甲烷中并用水提取两次。分离有机层，干燥并真空蒸发至干，得到油状的1-苄氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(收率：2.0g,92％)。1H-NMR(CDCl3)(ppm):d7.35(m,5H)；7.08(m,1H)；5.15(s,2H)；4.17(dd,2H)；3.75(s,3H),3.55(t,2H)；2.31(m,2H)。
实施例10(1-苄氧基羰基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶基)甲醇
按照实施例7和8中所述的方法将1-苄氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(1g,3.6mmol)异构化并且还原，得到(1-苄氧基羰基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶基)甲醇(收率：0.32g,36％)。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ7.28(m,5H),5.68(m,2H),5.10(s,2H),3.87(m,2H),3.7-3.3(m,5H),2.48(m,1H)。13C-NMR(CDCl3)ppm:d156.56,156.07,137.04,128.93,128.46,128.23,126.96,126.14,125.60,72.29,70.87,67.66,63.52,59.38,44.13,43.14,42.67,38.51。
实施例111-叔-丁氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯
将1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(20.44g,145mmol)和三乙胺(25ml,180mmol)溶解在甲醇(250ml)中并且在室温下加入二碳酸二叔丁酯(65.48g,300mmol)。在60℃下将混合物加热30分钟。蒸发至干并用水和乙酸乙酯分层。分离有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(19/1))得到黄色油状的1-叔-丁氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(收率：34.9g,99％)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ166.20,155.14,138.30,128.5,80.37,52.07,42.96,28.81,25.91。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ7.08(1H,m),4.10(2H,m),3.75(3H,s),3.48(2H,t),2.32(2H,m)1.48(9H,s)。
实施例121-叔-丁氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸
将氢氧化钾(44g,0.79mol)的水(450ml)溶液加入到1-叔-丁氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(34.9g,145mmol)的甲醇(450ml)溶液中。将混合物回流3小时并真空蒸发至干。用盐酸(4M)将残余物酸化至pH2.5并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层并真空蒸发至干得到1-叔-丁氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸(收率：28.4g,86％)。13C-NMR(DMSO-d6)(ppm):δ167.16,154.77,138.19,129.26,79.9,43.14,28.92,25.81。
实施例131-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸
在-65℃以下，将1-叔-丁氧基羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸(6.5g,28.6mmol)在无水四氢呋喃(150ml)中的溶液滴加到溶于己烷(25ml,62.5mmol)中的2.5M丁基锂和溶于无水四氢呋喃(150ml)中的二异丙胺(6.37g,63.1mmol)的混合物内。-10℃下继续搅拌20分钟。将该混合物倾入到冰冷却的1M盐酸水溶液(100ml)中。用乙酸乙酯将所得混合物提取3次(总量500ml)。将有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发至干，得到1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸(收率：6.3g,97％)。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ5.8-6.0(m,2H),3.8-4.0(m,3H),3.5-3.7(m,1H),3.2-3.3(m,1H),1.48(s,9H)13C-NMR(CDCl3)ppm:δ177.5,155.24,127.36(m),123.09,80.83,43.43(m),42.39(m),41.21,28.77。
实施例141-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯
在氮气氛下，将溶于二氯甲烷(100ml)中的1,1’-羰基二咪唑(4g,24.7mmol)滴加到溶于二氯甲烷(200ml)中的1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸(5g,22mmol)溶液内。连续搅拌1小时，随后加入甲醇(300ml)，并且回流26小时。加入10％柠檬酸水溶液(100ml)并且用二氯甲烷提取该混合物。将有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发至干，在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/1))，得到黄色油状的1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(收率：3.9g,73％)。13C-NMR(CDCl3)ppm.δ172.65,155.04,127.0(m),123.44(m),80.34,52.47,51.69,41.38,28.80,28.551H-NMR(CDCl3)ppm:δ5.8-6.0(m,2H),3.7-4.1(m,2H),3.7(s,3H)3.5-3.6(m,2H),3.2-3.3(m,1H),1.48(s,9H)。
实施例151-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲醇
在氮气氛下将1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(2.35g,9.8mmol)溶解在无水乙醚(200ml)中。缓慢加入硼氢化锂(0.6g,27.5mmol)和1.0M溶于四氢呋喃中的三乙基硼氢化锂(3g,28.3mmol)。将所得混合物回流1小时，倾入1M氢氧化钠(100ml)中并用二氯甲烷提取。将有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发至干并且在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(19/1))，得到无色油状的1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲醇(收率：1.28g,61％)。MS(El):m/e213(M+)。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ5.71(m,2H),3.95-4.1(m,1H),3.7-3.9(m,1H),3.2-3.7(m,3H),2.35-2.45(m,1H),2.12(t,1H),1.8-1.9(m,1H),1.48(s,9H)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ156.0(m),126.7(m),80.37,63.5(m),44.6(m),42.7(m),38.57,28.81。
实施例163-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己氧基)乙酰氧基甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将(-)-氧基乙酰氯(1.03g,4.4mmol)缓慢加入到1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲醇(0.59g,2.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将该混合物回流4小时，真空蒸发至干并且在硅胶柱上纯化(洗脱剂：甲基叔丁基醚/二氯甲烷(1/20))得到无色油状的3-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己氧基)乙酰氧基甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯的非对映体混合物(收率：0.54g,48％)。
在手性柱上分离出两种少量的异构体(chiracel：洗脱剂：异丙烷醇/庚烷(5/95))(Rt：9.6分和11.2分)。MS:m/e409(M+)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ171.18,155.34,127.7(m),127.1(m),125.3(m),80.67,80.59,80.20,66.29,66.23,65.33,48.51,43.4(m),42.9(m),40.35,35.36,34.81,31.90,28.82,25.87,23.68,22.69,21.38,16.68。实施例173-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己氧基)乙酰氧基甲基-4,5-环氧哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下将3-氯代过苯甲酸(0.9g,5.2mmol)、3-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己氧基)乙酰氧基甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.2mmol)和二氯甲烷(150ml)的溶液搅拌20小时。加入另外的3-氯代过苯甲酸(1.1当量)并且将混合物回流2小时。用1M氢氧化钠和水萃取该反应混合物,用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯(5/1))得到3-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己氧基)乙酰氧基甲基-4,5-环氧哌啶-1-甲酸叔丁酯(收率：0.34g,66％)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ173.16,157.08,82.71,82.61,68.28,66.27,65.78,54.43,53.9,52.99,52.35,50.54,44.5(宽),42.38,41.22,36,82,33.92,32.13,30.77,27.93,25.72,25.1,23.4,18.72。
以相似方式制备了下列化合物：
由1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲醇制得3-羟甲基-4,5-环氧哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(ppm):δ3.6-4.0(m,4H)；3.35(t,1H)；3.13-3.3(m,3H)；2.23(m,1H)；1.48(s,9H)。
由(1-苄氧基羰基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶基)甲醇制得3-羟甲基-4,5-环氧哌啶-1-甲酸苄酯。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ156.21,155.84,136.86,128.95,128.53,128.27,128.24,67.80,62.48,62.13,61.55,52.94,52.40,50.91,50.48,42.99,42.74,40.17,37.56,37.19,36.92。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ7.3(m,5H),5.06(s,2H),4.0-2.9(m,9H),2.32(m,1/4H),2.20(m,3/4H)。NMR信号显示混合物中两种异构体的比例约为1/3。实施例185-羟甲基-3,4-哌啶二醇
将3-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-环己氧基)乙酰氧基甲基-4,5-环氧哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.59mmol)和10％氢氧化钾水溶液回流3小时。将反应混合物真空蒸发至干并在硅胶柱上纯化(洗脱剂：异丙醇/26％氢氧化铵(3/1))得到油状的5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(收率：56mg,65％)。手性TLC(Machery-Nagel 811058板：异丙醇/26％氢氧化铵(3/1))展开，显示两种异构体的Rf分别为0.55和0.59。MS:m/e147(M+)13C-NMR(D2O)(ppm):δ71.52,68.94,65.64,65.54,60.59,59.38,47.03,45.20,44.57,41.44,40.98,35.26。
以相似方式由3-羟甲基-4,5-环氧哌啶-1-甲酸叔丁酯或从3-羟甲基-4,5-环氧哌啶-1-甲酸苄酯制得了5-羟甲基-3,4-哌啶二醇。
以相似方式由(1-甲基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶基)甲醇制得了5-羟甲基-1-甲基-3,4,-哌啶二醇。
实施例19(1-甲基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶基)甲醇
将1M溶于四氢呋喃中的三乙基硼氢化锂(75ml,75mmol)缓慢加入1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(5g,31.8mmol)在无水四氢呋喃(200ml)中的溶液内。将该混合物回流3小时，冷却至室温并倾入1M盐酸水溶液(150ml)中。用二氯甲烷提取水层并用氢氧化钠水溶液将pH调至9。用二氯甲烷提取该溶液，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。在Kugelrohr中蒸馏残余物(沸点：65-75℃/0.28毫巴)，得到油状的(1-甲基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶基)甲醇(收率：1.9g,48％)。13C-NMR(CDCl3)(ppm):δ127.28,126.34,66.94,57.31,54.83,46.00,37.58。实施例20乙酸1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯
将(1-甲基-1,2,3,6-四氢-3-吡啶基)甲醇(0.7g,5.5mmol)、三乙胺(25ml)和乙酸酐(20ml)的溶液回流2小时。用二氯甲烷提取反应混合物并用氢氧化钠水溶液将pH调至10。用二氯甲烷萃取该溶液，将其用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷(1/9))得到油状的乙酸1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯(收率：0.69g,70％)。
在手性HPLC上分离出少量的两种对映异构体(chiracel OD 250×4.6mm；洗脱剂：异丙醇/庚烷(1/99)；RT 16分钟和18分钟)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ171.44,127.97,125.15,66.56,55.13,54.95,46.33,36.48,21.34。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ5.78(m,1H),5.61(m,1H),4.0(m,2H),2.91(m,2H),2.64(m,2H),2.35(s,3H),2.28(m,1H),2.06(s,3H)。
实施例21(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇(化合物11)
向Wang树脂(10g,9.3mmol,Bachem，载量：0.92mmol/g)在二氯甲烷中的悬浮液内加入N,N-二异丙基乙胺(15ml,87.8mmol)和丙烯酰氯(10ml,122.7mmol)。在将混合物慢速搅拌7小时后过滤并用二氯甲烷(500ml)和甲醇(500ml)洗涤树脂。真空干燥得到Wang树脂-O-CO-CH=CH2(收率：9.4g)。
向该树脂(4g,3.7mmol)在DMF(30ml)中的悬浮液内加入溶于DMF(5ml)中的(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(0.9g,6.1mmol)溶液。将该混合物振摇22小时，过滤并用DMF(4×25ml)、二氯甲烷(4×25ml)和甲醇(4×25ml)洗涤该树脂中。将树脂真空干燥得到约4.1g物质。
将3-溴-1-苯基-1-丙烯(180mg,0.91mmol)加入到该树脂(190mg,0.17mmol)在DMF(5ml)中的悬浮液内。将该混合物振摇24小时,过滤并用DMF(5×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和DMF(2×5ml)洗涤。将N,N-二异丙基乙胺(0.125ml,0.73mmol)和DMF(3ml)加入树脂中。将该混合物振摇24小时，过滤并将滤液真空浓缩至干，得到油状的(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-吡啶二醇(收率：35mg,78％)。LC-MS:m/e264(MH+)1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.5(d,2H)；7.3(m,3H)；6.9(d,1H)；6.35(d.t.,1H)；3.9(d,2H)；3.8(d.d.,1H)；3.7(m,2H)；3.55(m,2H)；3.4(t,1H)；2.76-3.0(m,2H)；1.95(m,1H)。
以相似方式制得了下列化合物：
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和烯丙基溴制得(3R,4R,5R)-1-烯丙基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物12)。LC-MS:m/e188(MH+)1H-NMR(CD3OD)ppm:δ5.9-6.1(m,1H)；5.5-5.7(m,2H)；3.3-3.9(m,8H)；2.7-3.0(m,2H)；1.95(m,1H)。13C-NMR(CD3OD)ppm:δ127.99；126.77；72.70；70.14；60.71；60.41；55.93；43.12。
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和苄基溴制得(3R,4R,5R)-1-苄基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物13)。LC-MS:m/e238(MH+)。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.5(m,5H)；4.24(s,2H)；3.6-3.9(m,3H)；3.3-3.5(m,3H)；2.7-3.0(m,2H)；1.95(m,1H)。
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和1-碘代辛烷制得(3R,4R,5R)-1-辛基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物14)。LC-MS:m/e260(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和2-溴代乙酰胺制得(3R,4R,5R)-2-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺(化合物15)。LC-MS:m/e205(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和溴代乙酸乙酯制得((3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯(化合物16)。LC-MS:m/e234(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和4-三氟甲基苄基溴制得(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-3,4-哌啶二醇(化合物17)。LC-MS:m/e306(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和2-溴代-4’-氟代苯乙酮制得(3R,4R,5R)-1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物18)。LC-MS:m/e284(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和2-溴代-4’-甲氧基苯乙酮制得(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇(化合物19)。LC-MS:m/e296(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和4-氟代苯基2-溴代乙基醚制得(3R,4R,5R)-1-(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物20)。LC-MS:m/e286(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和4-苯氧基丁基溴制得(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇(化合物21)。LC-MS:m/e296(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和5-溴代戊腈制得(3R,4R,5R)-1-(4-氰基丁基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物22)。LC-MS:m/e229(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和N-(10-溴代癸基)邻苯二甲酰亚胺制得(3R,4R,5R)-1-(10-癸基邻苯二甲酰亚胺基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物23)。LC-MS:m/e233(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和12-溴代十二碳酸制得(3R,4R,5R)-12-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸(化合物24)。LC-MS:m/e346(MH+)
由(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇和2-溴代乙基苯基醚制得(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇(化合物25)。LC-MS:m/e268(MH+)。
实施例22(3R,4R,5R)-3-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)丙酸(化合物26)
向Wang树脂-O-CO-CH=CH2(2.0g,1.84mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液内加入溶于DMF(3ml)中的(3R,4R,5R)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(0.8g,5.4mmol)溶液。将该混合物振摇22小时，过滤并用DMF(2×20ml)、甲醇(3×20ml)、DMF(2×20ml)、二氯甲烷(2×20ml)和甲醇(2×20ml)洗涤该树脂。将树脂真空干燥得到约2.2g物质。
向该树脂(0.5g,0.46mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液内加入三氟乙酸(5ml)。将该混合物振摇20分钟，过滤并将滤液真空蒸发至干，得到黄色油状的(3R,4R,5R)-3-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)丙酸(收率：40mg,40％)。LC-MS:m/e220(MH+)1H-NMR(CD3OD)(ppm):δ3.3-3.9(m,8H)；2.8-3.1(m,4H)；1.95(m,1H)。
实施例23(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-(2,3,4-三-0-苄基-6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-4-哌啶醇
将(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-4-哌啶醇(0.25g,0.54mmol)和2,3,4-三-O-苄基-α-D-葡己二醛糖-1,5-吡喃糖甲苷(0.128g,5.4mmol)溶解在乙醇(50ml)中并加入碳载钯(10％,30mg)。在6atm的氢气压下将该混合物氢化24小时，经硅藻土过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(9/1))得到油状的(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-(2,3,4-三-O-苄基-6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-4-哌啶醇(收率：71mg,19％)。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ7.3(m,20H)；5.0(d,1H)；4.9(d,1H)；4.8(d.d.,2H)；4.5-4.7(m,3H)；4.48(d,1H)；4.0(t,1H)；3.8(t,1H)；3.5-3.7(m,2H)；3.47(d.d.,1H)；3.35(s,3H)；3.2-3.4(m,3H)；2.5-2.8(m,4H)；1.8-2.0(m,4H)。
实施例24(3R,4R,5R)-1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(化合物27)
将(3R,4R,5R)-3-苄氧基-5-羟甲基-1-(2,3,4-三-O-苄基-6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-4-哌啶醇(71mg,0.1mmol)溶解在含有盐酸水溶液(4N,0.3ml)的乙醇(20ml)中，并加入碳载钯(10％,50mg)。在1atm的氢气压下将该混合物氢化3小时，经硅藻土过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙醇/25％氢氧化铵(9/1))得到黄色油状的(3R,4R,5R)-1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇(收率：21mg,64％)。LC-MS:m/e324(MH+)。1H-NMR(CD3OD)ppm:4.64(d,1H)；3.7-3.9(m,2H)；3,5-3.7(m,4H)；3,43(s,3H)；3.37(d.d.,1H)；3.05-3.25(m,3H)；2.37(d.d.,1H)；2.6(d.d.,1H)；2.03(q,2H)；1,75(m,1H)。

Claims (23)

1．通式Ⅰ的哌啶类化合物：
Figure A9880481400021
及其可药用酸加成盐或其水合物或其前药，其中：
R为直链或支链C1-6烷氧基；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被氰基、羧酸、三氟甲基、羟基、全卤代甲基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苄氧羰基或NR1R2取代，其中R1,R2独立地为氢、C1-6烷基或苄基；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被SR3取代，其中R3为C1-6烷基、苯基或羰基(C1-6烷基)；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被羰基(C1-6)烷基或羰基苯基取代，所述取代基任选地被甲氧基、硝基、卤素或氰基取代；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被苯氧基或苯基取代，所述取代基可任选地被三氟甲基、甲氧基、C1-6-烷基、羧酸、硝基、氰基、卤素、苯基、甲氧基羰基、甲磺酰基取代；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被甲酰胺(CONR4R5，其中R4,R5同时或两者之一为氢或C1-6烷基)取代；或
R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被萘、邻苯二甲酰亚胺、任选取代的哌啶、咪唑啉、2-噻吩酮、任选取代的香豆素、2-二氧戊环、乙内酰脲、硫代乙内酰脲、1,2,4-噁二唑啉、任选取代的异噁唑烷、四氢糠基、1,4-苯并二噁烷、苯基磺酰基或糖苷取代；或
R为C3-7环烷基，其任选地被氰基、羧酸、羟基、氧代、全卤代甲基、卤素、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苄氧羰基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷基或NR1R2取代，其中R1,R2同时或两者之一为氢、(C1-6-烷基或苄基。
2．权利要求1所述的化合物，其中R为直链或支链C1-6-烷氧基。
3．权利要求1所述的化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被氰基、羧酸、三氟甲基、羟基、全卤代甲基、卤素、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苄氧羰基或NR1R2取代，其中R1,R2同时或两者之一为氢、C1-6烷基或苄基。
4．权利要求1所述的化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被SR3取代，其中R3为C1-6烷基、苯基或羰基(C1-6烷基)。
5．权利要求1所述的化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被羰基(C1-6)烷基或羰基苯基取代，所述取代基任选地被甲氧基、硝基、卤素或氰基取代。
6．权利要求1所述的化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被苯氧基或苯基取代，所述取代基任选地被三氟甲基、甲氧基、C1-6-烷基、羧酸、硝基、氰基、卤素、苯基、甲氧基羰基、甲磺酰基取代。
7．权利要求1所述的化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被甲酰胺(CONR4R5，其中R4,R5同时或两者之一为氢或C1-6烷基)取代。
8．权利要求1所述的化合物，其中R为直链或支链(C1-18-烷基、C2-18-链烯基、C2-18-炔基)，它们均任选地被萘、邻苯二甲酰亚胺、任选取代的哌啶、咪唑啉、2-噻吩酮、任选取代的香豆素、2-二氧戊环、乙内酰脲、硫代乙内酰脲、1,2,4-噁二唑啉、任选取代的异噁唑烷、四氢糠基、1,4-苯并二噁烷、苯磺酰基或糖苷取代。
9．权利要求1所述的化合物，其中R为C3-7环烷基，其任选地被氰基、羧酸、羟基、氧代、全卤代甲基、卤素、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苄氧羰基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷基或NR1R2取代，其中R1,R2同时或两者之一为氢、C1-6-烷基或苄基。
10．权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物：
1-丁基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
1-(3-环己基)丙基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
1-十二烷基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
1-(2-羟乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇
5-羟甲基-1-(4-(5-脲基乙酰基)丁基)-3,4-哌啶二醇，
5-羟甲基-1-(3-苯基丙基)-3,4-哌啶二醇，
5-羟甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，
5-羟甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇，
5-羟甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基苄基)-3,4-哌啶二醇，或
1-乙酰基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
5-羟甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇，
1-烯丙基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
1-苄基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
1-辛基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺，
(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯，
5-羟甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-3,4-哌啶二醇，
1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
5-羟甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇，
(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
5-羟甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇，
1-(4-氰基丁基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
1-(10-癸基邻苯二甲酰亚氨基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
12-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸，
5-羟甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇
3-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)丙酸，
1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
或其可药用盐或其水合物，或旋光异构体或其旋光异构体的混合物-其中包括外消旋混合物，或其互变异构体形式。
11．权利要求10所述的旋光异构体或旋光异构体的混合物-其中包括外消旋混合物，其选自：
(3R,4R,5R)-1-丁基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-(3-环己基)丙基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-十二烷基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-(2-羟乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-(5-脲基乙酰基)丁基)-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(3-苯基丙基)-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基苄基)-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-乙酰基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-烯丙基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-苄基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-辛基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-2-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺，
((3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-(4-氰基丁基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-1-(10-癸基邻苯二甲酰亚氨基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-12-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸，
(3R,4R,5R)-5-羟甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇，
(3R,4R,5R)-3-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)丙酸，
(3R,4R,5R)-1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-丁基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-(3-环己基)丙基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-十二烷基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-(2-羟乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-(4-(5-脲基乙酰基)丁基)-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-(3-苯基丙基)-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基苄基)-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-乙酰基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-烯丙基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-苄基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-辛基-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-2-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺，
((3S,4S,5S)-3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-(4-氰基丁基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-1-(10-癸基邻苯二甲酰亚氨基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-12-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸，
(3S,4S,5S)-5-羟甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇，
(3S,4S,5S)-3-(3,4-二羟基-5-羟甲基-哌啶-1-基)丙酸，
(3S,4S,5S)-1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟甲基-3,4-哌啶二醇，
或其可药用盐或其水合物。
12．上述任一项权利要求所述的化合物，其是可作为葡萄糖生产抑制剂的活性物质。
13．上述任一项权利要求所述的化合物，其是可作为糖原磷酸化酶酶活性抑制剂的活性物质。
14．一种含有权利要求1-13任一项所述的化合物和一种或多种可药用载体或稀释剂的药物组合物。
15．权利要求14所述的药物组合物，其是口服剂量单位或肠胃外给药剂量单位的形式。
16．用于治疗的权利要求1-13任一项所述的化合物。
17．权利要求1-13任一项所述的化合物在治疗或预防内分泌系统疾病，优选糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高血脂症、动脉粥样硬化或心肌局部缺血，更优选糖尿病中的应用。
18．权利要求1-13任一项所述的化合物在治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)，包括经夜或进食治疗，和/或治疗或预防长期并发症，尤其是视网膜病、神经病、肾病和微血管病和常规血管病中的应用。
19．权利要求1-13任一项所述化合物在制备药物中的应用。
20．权利要求1-13任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防内分泌系统性疾病，优选糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高血脂症、动脉粥样硬化或心肌局部缺血，更优选糖尿病的药物中的应用。
21．权利要求1-13任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)，包括经夜或进食治疗，和/或治疗或预防长期并发症，尤其是视网膜病、神经病、肾病和微血管病和常规血管病的药物中的应用。
22．一种在患者中治疗或预防内分泌系统疾病，优选糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高血脂症、动脉粥样硬化或心肌局部缺血，更优选糖尿病的方法，其中包括将有效量的权利要求1-13任一项所述的化合物施用给需此处理的患者。
23．一种在患者中治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)，包括经夜或进食治疗，和/或治疗或预防长期并发症，尤其是视网膜病、神经病、肾病和微血管病和常规血管病的方法，其中包括将有效量的权利要求1-13任一项所述的化合物施用给需此处理的患者。
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