CN1299414A

CN1299414A - 用于治疗和诊断肺癌的化合物和方法

Info

Publication number: CN1299414A
Application number: CN99805693A
Authority: CN
Inventors: S·G·里德; 王彤彤
Original assignee: Corixa Corp
Current assignee: Corixa Corp
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2001-06-13
Also published as: NO20004631L; AU3094999A; JP2002533056A; DE69933998T2; ES2277432T3; CA2323093A1; WO1999047674A2; NZ506699A; DE69933998D1; EP1064372B1; NO20004631D0; ATE345387T1; IL138330A0; BR9908823A; EP1064372A2; WO1999047674A3

Abstract

提供用于治疗和诊断肺癌的化合物和方法。本发明化合物包括含有至少部分肺癌蛋白的多肽。还提供用于免疫治疗肺癌的包括上述多肽或编码上述多肽的DNA分子的疫苗和药物组合物,以及用于制备本发明多肽的DNA分子。

Description

用于治疗和诊断肺癌的化合物和方法

技术领域

广义上，本发明涉及用于治疗和诊断肺癌的化合物和方法。更具体地，本发明涉及优先在肺肿瘤组织中表达的核苷酸序列和由这些核苷酸序列编码的多肽。本发明的核苷酸和多肽可用于治疗和诊断肺癌的疫苗和药物组合物。

发明背景

在美国男性和女性中，肺癌都是癌症死亡的主要原因，椐1994年报道估计有17,000个新病例。无论诊断时疾病为何阶段，在所有肺癌患者中5年的生存率只有13％。与此相比，当该疾病仍位于局部时检测出的病例中5年的生存率有46％。然而，只有16％的肺癌在扩散之前被发现。

因为临床症状经常在该疾病发展到高级阶段时才能观察到，所以早期检测很困难。目前，诊断借助胸部X-射线的使用、唾液所含细胞类型的分析和支气管的光学纤维检测来进行。治疗方式由癌症的类型和阶段决定，包括外科手术、放射疗法和/或化学疗法。尽管对该疾病的治疗进行了相当多的研究，但肺癌仍然很难治疗。

因此，本领域需要改进的肺癌疫苗、治疗方法和诊断技术。

本发明概述

简而言之，本发明提供治疗肺癌的化合物和方法。在第一方面，本发明提供编码肺肿瘤多肽的分离的多核苷酸分子，这种多核苷酸分子包括选自如下序列的核苷酸序列：(a)在SEQ ID NO：1-3、6-8、10-13、15-27、29、30、32、34-49、51、52、54、55、57-59、61-69、71、73、74、77、78、80-82、84、86-96、107-109、111、113、125、127、128、129、131-133、142、144、148-151、153、154、157、158、160、167、168和171中提供的序列；(b)SEQ ID NO：1-3、6-8、10-13、15-27、29、30、32、34-49、51、52、54、55、57-59、61-69、71、73、74、77、78、80-82、84、86-96、107-109、111、113、125、127、128、129、131-133、142、144、148-151、153、154、157、158、160、167、168和171中提供序列的互补序列；和，(c)在中等严格条件下与(a)或(b)的序列杂交的序列。

在第二方面，本发明提供至少包含肺肿瘤蛋白或其变体的免疫原性部分的分离的多肽。在具体实施方案中，这种多肽包含由含有如下序列之一的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：(a)在SEQ ID NO：1-3、6-8、10-13、15-27、29、30、32、34-49、51、52、54、55、57-59、61-69、71、73、74、77、78、80-82、84、86-96、107-109、111、113、125、127、128、129、131-133、142、144、148-151、153、154、157、158、160、167、168和171中提供的序列；(b)SEQ ID NO：1-3、6-8、10-13、15-27、29、30、32、34-49、51、52、54、55、57-59、61-69、71、73、74、77、78、80-82、84、86-96、107-109、111、113、125、127、128、129、131-133、142、144、148-151、153、154、157、158、160、167、168和171中提供序列的互补序列；和，(c)在中等严格条件下与(a)或(b)的序列杂交的序列。

在相关方面，提供含有本发明多核苷酸分子的表达载体和转化或转染了这种表达载体的宿主细胞。在优选实施方案中，宿主细胞选自大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞。

在另一方面，提供包含第一和第二种本发明多肽、或一种本发明多肽和一种已知肺肿瘤抗原的融合蛋白。

本发明进一步提供含有一或多种上述多肽、融合蛋白或多核苷酸分子和生理上可接受的载体的药物组合物，以及含有一或多种这类多肽、融合蛋白或多核苷酸分子并联合免疫反应增强剂的疫苗。

在相关方面，本发明提供抑制患者肺癌发展的方法，其包括给患者施用有效剂量的至少一种上述药物组合物和/或疫苗。

此外，本发明还提供肺癌免疫诊断的方法和应用该方法的试剂盒。所公开的多肽至少包含肺肿瘤蛋白或该蛋白仅在保守替代和/或修饰上不同的变体的免疫原性部分，其中肺肿瘤蛋白包含由序列选自如下核苷酸序列的多核苷酸分子或其变体编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171所列举的序列。这种多肽可有效地用于肺癌的诊断和监测。

在本发明的一个具体方面中，提供检测患者肺癌的方法，其包括：(a)用能结合上述多肽之一的结合剂接触从患者获得的生物样品；和(b)检测样品中与该结合剂结合的蛋白质或多肽。在优选实施方案中，结合剂是抗体，最优选单克隆抗体。

在相关方面，提供监测患者肺癌发展情况的方法，其包括：(a)用能结合上述多肽之一的结合剂接触从患者获得的生物样品；(b)测定样品中与该结合剂结合的蛋白质或多肽的量；(c)重复步骤(a)和(b)；比较在步骤(b)和(c)中检测的多肽的量。

在相关方面，本发明提供与本发明多肽结合的抗体，优选单克隆抗体，以及包含这种抗体的诊断试剂盒和应用这种抗体抑制肺癌发展的方法。

本发明进一步提供检测肺癌的方法，其包括：(a)从患者获得生物样品；(b)在聚合酶链式反应中将第一和第二寡核苷酸引物与样品接触，其中至少一个所述寡核苷酸引物是编码上述多肽之一的多核苷酸分子所特异的；和(c)检测样品中在第一和第二寡核苷酸引物存在时扩增的多核苷酸序列。在一个优选实施方案中，至少一个所述寡核苷酸引物包含其序列选自如下序列的多核苷酸分子的至少约10个连续核苷酸：SEQ IDNO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171的序列。

在另一方面，本发明提供检测患者肺癌的方法，其包括：(a)从患者获得生物样品；(b)用编码上述多肽之一的多核苷酸分子所特异的寡核苷酸探针接触样品；和(c)检测样品中与所述寡核苷酸探针杂交的多核苷酸序列。优选地，所述寡核苷酸探针包含其部分序列选自如下序列的多核苷酸分子的至少约15个连续核苷酸：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171的序列。

在相关方面，提供含有上述寡核苷酸探针或引物的诊断试剂盒。

在再另一方面，提供治疗患者肺癌的方法，所述方法包括：从患者获得PBMC，用本发明的多肽(或编码这种多肽的多核苷酸)孵育PBMC以提供孵育的T细胞，和给患者施用孵育的T细胞。本发明还提供治疗肺癌的方法，其包括用本发明的多肽(或编码这种多肽的多核苷酸)孵育抗原呈递细胞以提供孵育的抗原呈递细胞，和给患者施用孵育的抗原呈递细胞。在一些实施方案中，抗原呈递细胞选自树突细胞和巨噬细胞。还提供治疗肺癌的组合物，其包含用本发明的多肽或多核苷酸孵育过的T细胞或抗原呈递细胞。参考下面的详细描述，本发明的这些方面和其它方面将变得明了。本文公开的所有文献均完整地以参考文献并入本文，如同每一文献单独并入。本发明详述

如上所述，广义上，本发明涉及用于治疗和诊断肺癌的化合物和方法。本文所述化合物包括多肽、融合蛋白和多核苷酸分子。本发明还包括与本发明多肽结合的分子(如抗体或其片段)。这些分子本文称为“结合剂”。

在一方面，本发明主题公开了包含人肺肿瘤蛋白免疫原性部分的多肽，其中肺肿瘤蛋白包括其序列选自如下序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：(a)SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171所列举的核苷酸序列，(b)所述核苷酸序列的互补序列，和(c)这些序列的变体。本文所用术语“多肽”包括任何长度的氨基酸链，包括全长的蛋白质，其中氨基酸残基通过共价肽键连接。因此，包含上述肺肿瘤蛋白之一的一部分的多肽可完全由该部分组成，或者该部分可存在于包含其它序列的更大的多肽之中。其它序列可来自天然蛋白或者是异源的，并且这些序列可(但不必需)是免疫活性的和/或抗原性的。正如下面所详述的，这些多肽可分离自肺肿瘤组织或通过合成或重组方式制备。

本文所用肺肿瘤蛋白的“免疫原性部分”是能在肺癌患者体内引起免疫反应并因而与肺癌患者血清中存在的抗体结合的部分。该免疫原性部分通常包括至少约5个氨基酸残基，更优选至少约10个氨基酸残基，最优选至少约20个氨基酸残基。本文所述该蛋白的免疫原性部分可用抗体结合实验鉴定。该实验通常可采用本领域普通技术人员已知的任意各种技术进行，参见例如Harlow和Lane，抗体：实验手册(Antibodies：ALaboratory Manual)，冷泉港实验室，冷泉港，纽约，1998。例如，多肽可固定化于固体支持物上(如下所述)，并与患者血清接触以允许血清内的抗体结合固定化的多肽。然后除去未结合的血清，用例如¹²⁵I标记的A蛋白检测结合的抗体。或者，可用多肽产生单克隆抗体和多克隆抗体用于检测肺癌患者血液或其它体液中的多肽。制备和鉴定已知序列的抗原免疫原性部分的方法是本领域熟知的，包括Paul，基础免疫学(Fundamental Immunology)，第三版，Raven出版社，1993，第243-247页中所总结的方法。

本文所用术语“多核苷酸”是指脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸碱基的单或双链聚合体，包括DNA和相应的RNA分子(包括HnRNA和mRNA分子，有义和反义链)，也包括cDNA、基因组DNA和重组DNA，以及全部或部分合成的多核苷酸。HnRNA分子含有内含子，以通常的一对一的方式与DNA分子相对应。mRNA分子与HnRNA和DNA分子相对应，其中HnRNA和DNA分子内的内含子已被剪切掉。多核苷酸可包含整个基因或其任何部分。可操作反义多核苷酸可包含相应多核苷酸的片段，因此“多核苷酸”的定义包括所有这些可操作反义片段。

本发明的化合物和方法还包括上述多肽和多核苷酸的变体。本文所用多肽“变体”，是与所述多肽仅在保守替代和/或修饰上不同以致仍保留该多肽的治疗、抗原性和/或免疫原性等特性的多肽。在一个优选实施方案中，变体多肽与鉴定序列的差别在5个或更少氨基酸的替代、缺失或插入。这种变体通常可通过采用例如本文所述代表性程序修饰一种上述多肽序列和评价修饰多肽的抗原特性来鉴定。多肽变体优选显示与鉴定多肽至少约70％、更优选至少约90％和最优选至少95％相同性(按如下所述测定)。

本文所用“保守替代”是指一个氨基酸替换为另一个具有类似特性的氨基酸，以致肽化学领域技术人员可期望多肽的二级结构和亲水性基本不变。通常下列各组氨基酸代表保守变换：(1)ala,pro,gly,glu,asp,gln,asn,ser,thr；(2)cys,ser,tyr,thr；(3)val,ile,leu,met,ala,phe；(4)lys,arg,his；和(5)phe,tyr,trp,his。

变体也可，或替代性地，含有其它修饰，包括对多肽的抗原性、二级结构和亲水性影响最小的氨基酸的缺失或插入。例如，可在多肽的N末端连接一个信号(或前导)序列，该序列可以以共翻译或翻译后方式指导该蛋白的转移。多肽还可连接接头或其它序列，以方便该蛋白的合成、纯化或鉴定(如poly-His)，或增强多肽对固体支持物的结合。例如，多肽可与免疫球蛋白Fc区连接。

核苷酸“变体”是指与所述核苷酸序列相比具有一或多个核苷酸缺失、替代或插入之不同的序列。这种修饰可采用诱变技术如寡核苷酸指导的位点特异性诱变(如例如Adelman等，DNA,2：183,1983所示)很容易导入。核苷酸变体可是天然存在的等位基因变体，或者是非天然存在的变体。变体核苷酸序列显示与所述序列优选至少约70％，更优选至少约80％，最优选至少约90％相同性(测定见下)。

本发明提供的抗原包括与一或多个本文特别描述的多核苷酸序列基本相同的多核苷酸序列编码的变体。此处“基本相同”是指这些多核苷酸序列能在中等严格条件下杂交。适宜的中等严格条件包括在5×SSC、0.5％SDS、1.0mM EDTA(pH8.0)的溶液中预先洗膜；50℃-65℃时在5×SSC中杂交过夜，或当物种间(cross-species)同源时在45℃、0.5×SSC杂交；然后在65 C用含0.1％SDS的2×、0.5×和0.2×SSC各洗两次，每次20分钟。这种杂交多核苷酸序列也包含在本发明的范围之内。例如由于密码简并，多个核苷酸序列均编码由一个杂交多核苷酸序列编码的免疫原性多肽。

如果在两个核苷酸或多肽序列中核苷酸或氨基酸残基序列在按如下所述对比(align)最大对应性(maximum correspondence)时相同，则称这两个序列是“相同的”。典型地，两个序列之间的比较通过在一个比较窗口比较这些序列以鉴定和比较局部区域的序列相似性来进行。此处所用“比较窗口”是指至少约20个连续位置，通常是30到约75个或40到约50个连续位置的片段，当两个序列最优对比之后一个序列可在该窗口中与相同数目连续位置的参考序列比较。

用于比较的序列最优对比可用Lasergene生物信息学软件包中的Megalign程序(DNASTAR公司，Madison,WI)采用缺省参数来进行。该程序包括下列文献所述的若干对比方案：Dayhoff,M.O.(1978)蛋白质的进化变换模型-检测远缘关系的矩阵(A model of evolutionary changein proteins-Matrices for detecting distant relationships)，见Dayhoff,M.O.(编)蛋白质序列和结构图集(Atlas of Protein Sequenceand Structure)，国家生物医学研究基金会(National BiomedicalResearch Foundation),Washington DC，第5卷，增刊3，第345-358页；Hein J.(1990)对比和系统发生的统一途径(Unified Approach toAlignment and Phylogenes)，第626-645页，酶学方法(Methods inEnzymology)第183卷，Academic Press公司，San Diego,CA；Higgins,D.G.和Sharp,P.M.(1989)微型计算机上快速灵敏的多序列对比(Fast andsensitive multiple sequence alignments on a microcomputer)CABIOS5：151-153；Myers,E.W.和Muller W.(1988)线性空间最优对比(Optimalalignments in linear space)CABIOS 4：11-17；Robinson,E.D.(1971)Comb.Theor 11：105；Santou,N.Nes,M.(1987)Neighbor joining法，一种重建系统发生树的新方法(The neighbor joining method.A newmethod for reconstructing phylogenetic trees)Mol.Biol.Evol.4：406-425；Sneath,P.H.A.和Sokal,R.R.(1973)数值分类法-数值分类法的原理和实践(Numerical Taxonomy-the Principles and Practiceof Numerical Taxonomy).Freeman出版社，San Francisco,CA；Wilbur,W.J.和Lipman,D.J.(1983)核酸和蛋白质数据库的快速相似性搜索(Rapid similarity searches of nucleic acid and protein data banks)美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.,Sci.USA)80：726-730。

优选地，“序列相同百分数”通过在至少20个位置的窗口比较两个最优对比的序列来确定，其中，与最优对比的两个序列中的(不含插入或缺失的)参考序列相比，多核苷酸序列在比较窗口中的部分可包含20％或更少，通常是5-15％或10-12％的插入或缺失(即空位)。该百分数按如下计算：确定在两个序列中均出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以产生匹配位置数，将该匹配位置数除以参考序列中的总位置数(即窗口大小)，然后将结果乘以100即产生序列相同百分数。

本发明还包括本文所述核苷酸序列编码基因的等位基因。此处所用“等位基因”或“等位序列”是指由于该核酸序列中至少一个突变产生的基因的另一种形式。等位基因可产生结构或功能可能改变也可能不改变的不同mRNA或多肽。任何给定基因可能有0、1或多个等位形式。产生等位基因的一般突变变换通常归因于核苷酸的天然缺失、插入或替代。在给定序列中，这些突变类型每一种均可单独或者联合其它类型一起，发生一或多次。

对于具有免疫活性特性的肺肿瘤多肽，变体也可通过修饰上述一种多肽的氨基酸序列和评价修饰多肽的免疫活性来鉴定。对于对产生诊断结合剂有用的肺肿瘤多肽，变体可通过评价修饰多肽产生检测肺癌存在与否的抗体的能力来鉴定。这种修饰序列可采用例如本文所述代表性程序制备和测定。

本发明的肺肿瘤多肽和编码这类多肽的多核苷酸分子，可采用本领域熟知的任意各种方法从肺肿瘤组织中分离。编码本发明肺肿瘤蛋白之一的基因(或其部分)相应的多核苷酸序列可采用如下所详述的减法技术(subtraction technique)从肺肿瘤cDNA文库分离。这种多核苷酸序列的例子见SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171。采用本领域熟知的技术(见例如，Mullis等，Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.51：163,1987；Erlich编，PCR技术(PCR Technology),Stockton Press,NY,1989)，由此获得的部分多核苷酸序列可用来设计寡核苷酸引物，用于在聚合酶链式反应(PCR)中从人基因组DNA文库或肺肿瘤cDNA文库扩增全长多核苷酸序列。对于该方法，序列特异引物可根据本文提供的核苷酸序列设计，购买或合成。

采用众所周知的技术，扩增片段可用于从适当文库(如肺肿瘤cDNA文库)分离全长基因。在这些技术中，使用一或多个多核苷酸探针或适于扩增的引物筛选文库(cDNA或基因组)。优选地，按大小选择文库以包括较大的分子。优选随机引物文库用于鉴定基因的5’和上游区。优选基因组文库用于获取内含子和延伸5’序列。

对于杂交技术，可用熟知技术标记部分序列(如用³²P进行切口平移或末端标记)。然后用该标记探针杂交含有变性细菌菌落(或包含噬菌斑的菌苔)的滤膜以筛选细菌或噬菌体文库(见Sambrook等，分子克隆：实验手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratories)，冷泉港(Cold Spring Harbor),NY,1989)。选择和扩大杂交的菌落或噬菌斑，并分离DNA用于进一步分析。通过采用一个来自所述部分序列的引物和一个来自载体上的引物进行PCR，可分析cDNA克隆，以确定其它序列的量。可制备限制性图谱和部分序列以鉴定一或多个重叠克隆。然后可采用标准技术确定完整序列，所述标准技术可涉及产生一系列缺失克隆。获得的重叠序列可组装成一个单一连续序列。全长cDNA分子可通过用熟知技术连接适当片段来产生。

此外，从部分cDNA序列获得全长编码序列有许多扩增技术。在这些技术中，扩增通常通过PCR进行。可使用任意各种商业上可获得的试剂盒进行该扩增步骤。引物设计可采用本领域熟知的技术进行(见，例如Mullis等，Cold Spring Harbor Symp Quant.Biol.57：263,1987；Erlich编，PCR技术(PCR Technology),Stockton Press,NY.1989)，还可使用本领域熟知的软件。引物优选长22-30核苷酸，GC含量至少50％，并在约68℃-70℃的温度与靶序列退火。扩增区可按如上所述测序，并且重叠序列可组装成连续的序列。

这种扩增技术之一是反向PCR(见Triglia等，核酸研究(Nucl.AcidsRes.)76：8186,1988)，该法用限制性内切酶在基因的已知区产生一个片段。然后通过分子内连接将该片段环化，用作模板，采用来自已知区的反向引物进行PCR。在另一方法中，通过采用一个与接头序列特异的引物和一个与已知区特异的引物进行扩增，可获取与部分序列邻近的序列。典型地，该扩增序列需采用相同的接头引物和第二个与已知区特异的引物进行第二轮扩增。WO96/38591描述了一个该程序的变化方法，它采用两个引物从已知序列引发相反方向的延伸。其它技术包括捕获PCR(capture PCR)(Lagerstrom等，PCR Methods Applic.1：111-19,1991)和步行PCR(walking PCR)(Parker，核酸研究19：3055-60,1991)。另一种可用于扩增DNA、rRNA或mRNA的方法是转录介导的扩增或TMA(Transcription-Mediated Amplification)，见专利PCT/US91/03184。这种自动催化和等温的不基于PCR的技术采用两个引物和两个酶：RNA聚合酶和逆转录酶。一个引物含有RNA聚合酶的启动子序列。在第一次扩增中，启动子引物在一定位点与靶rRNA杂交。逆转录酶从启动子引物3’末端延伸合成靶rRNA的一个DNA拷贝。RNA从产生的复合物中降解，第二引物结合到该DNA拷贝上。逆转录酶从该引物末端合成DNA的一条新链，产生双链DNA。RNA聚合酶识别DNA模板中的启动子序列，并引发转录。每一个新合成的RNA扩增子重新进入TMA过程，充当新一轮扩增的模板，导致该RNA扩增子的指数扩增。其它使用扩增的方法也可用于获得全长cDNA序列。

在一些情况下，可通过分析表达序列标签(EST)数据库例如从GenBank可获得的EST数据库提供的序列获取全长cDNA序列。搜索重叠ESTs通常可采用熟知程序(如NCBI BLAST搜索)，这些ESTs可用于产生连续的全长序列。

一旦获得编码多肽的多核苷酸序列，多肽即可通过将该多核苷酸序列插入表达载体并在适当宿主中表达该多肽来重组产生。可使用本领域普通技术人员已知的任意各种表达载体表达本发明的重组多肽。表达可在转化或转染了含有重组多肽编码多核苷酸分子的表达载体的任意适宜宿主细胞中实现。适宜的宿主细胞包括原核、酵母、昆虫和高等真核细胞。优选地，所用宿主细胞是大肠杆菌、酵母或哺乳动物细胞系，如COS或CHO细胞。以该方式表达的多核苷酸序列可编码天然存在多肽、天然存在多肽的各部分或其其它变体。分泌重组多肽的适宜宿主/载体系统产生的上清液可首先采用商业上可购买到的滤膜浓缩。然后将浓缩物通过适当纯化基质，如亲和基质或离子交换树脂。最后，可经过一或多个反向HPLC步骤进一步纯化重组多肽。

本文公开的肺肿瘤多肽还可用合成方法产生。具体地，可采用本领域普通技术人员熟知的技术产生具有100个氨基酸以下，通常是约50个氨基酸以下的合成多肽。例如这种多肽可采用任何商业上可购买的固相技术来进行，所述技术如Merrifield固相合成法，其中氨基酸依次加至延伸的氨基酸链上(见例如，Merrifield,J.Am.Chem.Soc.85：2149-2146,1963)。多肽的自动化合成设备可从供应商如Perkin Elmer/AppliedBiosystems Division(Foster City,CA)购得，可按厂家说明书进行操作。

此外，肺肿瘤抗原可通过T细胞表达克隆来鉴定。肿瘤特异性T细胞的来源之一是人患者手术切下来的肿瘤。在一个分离和表征肿瘤特异性T细胞的方法中，将切下的肿瘤切碎，并用酶消化数小时以游离肿瘤细胞和浸润淋巴细胞(肿瘤浸润T细胞，或TILs)。将细胞用HBSS缓冲液洗涤，并通过Ficoll(100％/75％/HBSS)不连续梯度以将肿瘤细胞和淋巴细胞与死细胞分离。从界面回收两个条带；上方在75％/HBSS界面处的条带主要含有肿瘤细胞，而下方在100％/75％/HBSS界面处的条带主要包含淋巴细胞。TILs可用本领域熟知的技术扩大培养，但优选在补充了10ng/mlIL-7和100U/ml IL-2培养基上进行，另一种方法是在预先吸附了抗CD3的单克隆抗体(OKT3)的组织培养板上培养和扩大。获得的TIL培养物用FACS分析以确证绝大多数是CD8+T细胞(＞90％ gated population)

此外，还可采用本领域熟知的标准技术培养扩大肿瘤细胞以建立肿瘤细胞系，之后用免疫组织化学分析确证该细胞系是肺癌细胞。用逆转录病毒转导肿瘤细胞系以表达人CD80。肿瘤细胞系进一步用FACS分析表征，以确证CD80、第Ⅰ和Ⅱ类MHC分子的高表达水平。

TIL细胞系对肺肿瘤的特异性用INF-γ和/或TNF-α细胞因子释放实验来确证。例如，将第21天培养物的TIL细胞与自身或同种异体肿瘤细胞、EBV-无限增殖化LCL或对照细胞系Daudi和K562共培养，培养物上清用ELISA检测细胞因子的存在。这些特异细胞因子在肿瘤或阴性对照细胞存在时的表达情况，指示TIL细胞系是否为肿瘤所特异并潜在识别由自身MHC分子呈递的肿瘤抗原。

表征的肿瘤特异TIL细胞系可通过本领域熟知的方法扩大和克隆。例如，通过使用可溶性抗CD3抗体在20U/ml IL-2存在时与照射的EBV转化的LCLs和PBL饲养细胞一起培养，TIL系可扩大至适合T细胞表达克隆的数量。通过标准有限稀释技术可从扩大的TIL系产生克隆。具体地，将TIL细胞以0.5细胞/孔接种至96孔U形底培养板中，并在50U/ml IL-2存在时用CD-80转导的自身肿瘤细胞、EBV转化LCL和PBL饲养细胞刺激。这些克隆可用⁵¹Cr微量细胞毒和IFN-γ生物测定进一步分析其肿瘤特异性。此外，通过本领域熟知的抗体封闭研究可测定TIL克隆识别的MHC限制性成分。

上述CTL系或克隆可用于鉴定肿瘤特异抗原。例如可用来自肺肿瘤cDNA文库的多核苷酸片段转染或转导患者的自身成纤维细胞或LCL产生表达肿瘤多肽的靶细胞。在MHC背景下表达肿瘤多肽的靶细胞将被CTL系或克隆识别，导致T细胞激活，后者可用细胞因子检测实验来监测。然后用上述技术分离靶细胞表达和肿瘤特异性CTL识别的肿瘤基因。通常，不管使用何种制备方法，本文公开的多肽都以分离的基本纯形式制备(也就是说，氨基酸组成和一级序列分析确定该多肽为同质的)。多肽纯度优选为至少约90％，更优选至少95％，最优选至少约99％。如下所详述，在一些优选实施方案中，这些基本纯的多肽并入药物组合物或疫苗，用于本文公开的一或多种方法之中。

在有关方面，本发明提供包含第一和第二种本发明多肽或一种本发明多肽和一种已知肺肿瘤抗原的融合蛋白，以及这种融合蛋白的变体。本发明的融合蛋白可(但不必须)在第一和第二多肽之间包含一个接头肽。

编码本发明融合蛋白的多核苷酸序列可用已知的重组DNA技术构建，以将编码第一和第二多肽的分离的多核苷酸组装起来，插入一个合适的表达载体。使用或不使用肽接头，将编码第一多肽的DNA序列3’端和编码第二多肽的DNA序列的5’端连接，使两序列的阅读框相符合以使这两个DNA序列的mRNA翻译成兼有第一和第二多肽生物学活性的单一融合蛋白。

可使用肽接头序列将第一和第二多肽隔开一段足够的距离，以确保每一多肽均可折叠成其本身的二级结构和三级结构。可用本领域熟知的标准技术将这种肽接头序列整合至融合蛋白中。适宜多肽接头序列的选择可基于下列因素：(1)其采取灵活的延伸构象的能力；(2)其不能采取可能与第一和第二多肽上的功能性表位相互作用的二级结构；和(3)没有可与多肽功能性表位作用的疏水或带电荷残基。优选的肽接头序列含有Gly、Asn和Ser残基。其它接近中性的氨基酸如Thr和Ala也可用于接头序列。可有效地用作接头的氨基酸序列包括下列文献所公开的氨基酸序列：Maratea等，基因(Gene)40：39-46,1985；Murphy等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)83：8258-8262,1986；美国专利4,935,233和美国专利4,751,180。接头序列的长度可是从1到约50个氨基酸。当第一和第二多肽具有可用于隔开各功能域并避免立体干扰的非必需N末端氨基酸区时，接头肽序列并非必需。

将连接好的多核苷酸序列与适当转录或翻译调节元件连接。负责多核苷酸表达的调节元件仅位于编码第一多肽的DNA序列的5’端上游。同样，终止翻译所必需的终止密码子和转录终止信号只位于编码第二多肽的DNA序列的3’端的下游。

还提供包含一个本发明多肽和一个无关免疫原性蛋白的融合蛋白。优选地，免疫原性蛋白能引起回忆应答。这种蛋白的例子包括破伤风、肺结核和肝炎蛋白(见例如Stoute等，New Engl.J.Med,336：86-91(1997))。

本发明的含有肺肿瘤蛋白免疫原性部分的多肽通常可用于治疗肺癌，其中该多肽刺激患者本身对肺肿瘤细胞的免疫反应。因此，本发明提供多种采用一或多种本文所述化合物(可是多肽、多核苷酸分子或融合蛋白)免疫治疗患者肺癌的方法。此处所用“患者”是指任何温血动物，优选人。患者可为疾病所折磨，或没有可检测的疾病。因此，本文公开的化合物可用于治疗肺癌或抑制肺癌的发展。这些化合物优选在手术除去原发性肿瘤和/或用放射疗法和传统化学治疗药物进行治疗之前或之后施用。

在这些方面，本发明多肽通常存在于药物组合物或疫苗之中。药物组合物可包含一或多种多肽和一种生理上可接受的载体，其中每一种多肽可含有一或多种上述序列(或其变体)。疫苗可包含一或多种这类蛋白和非特异免疫应答增强剂，其中非特异免疫应答增强剂能够引起或增强对外来抗原的免疫应答。非特异的免疫应答增强剂的例子包括佐剂、可生物降解的微球(microspheres)(如聚乳酸半乳糖酯)和脂质体(多肽包在其中)。药物组合物和疫苗还可包含肺肿瘤抗原的其它表位，它们既可按如上所述整合至融合蛋白中(即一个多肽含有多个表位)也可以以分开的多肽存在。

可替代地，药物组合物或疫苗可含有编码一或多种上述多肽和/或融合蛋白的多核苷酸，使多肽就地产生。在这种药物组合物或疫苗中，多核苷酸可存在于本领域普通技术人员已知的任意各种递送系统中，所述系统包括核酸表达系统，细菌和病毒表达系统。适宜的核酸表达系统包含在患者体内表达必需的多核苷酸序列(如适当的启动子)。细菌递送系统包括施用其细胞表面表达肺细胞抗原的表位的细菌(如Bacillus-Calmette-Guerrin)。在一个优选实施方案中，多核苷酸可采用病毒表达系统(如痘苗病毒或其它痘病病毒、逆转录病毒或腺病毒)导入，其可包括使用非病原性(缺陷的)的复制型感受态病毒。适宜的系统参见例如，Fisher-Hoch等，美国国家科学院院刊86：317-321,1989；Flexner等，Ann.N.Y.Acad Sci.569：86-103,1989；Flexner等，疫苗(Vaccine)8：17-21,1990；美国专利4,603,112、4,769,330和5,017,487；WO89/01973；美国专利4,777,127；GB 2,200,651；EP0,345,242；WO91/02805；Berkner，生物技术(Biotechniques)6：616-627,1988；Rosenfeld等，科学(Science)252：431-434,1991；Kolls等，美国国家科学院院刊91：215-219,1994；Kass-Eisler等，美国国家科学院院刊90：11498-11502,1993；Guzman等，Circulation 88：2838-2848,1993；和Guzman等，Cir.Res.73：1202-1207,1993。将多核苷酸插入这些表达系统的技术是本领域普通技术人员所熟知的。多核苷酸也可是“裸露”的，参见例如出版的PCT申请WO90/11092和Ulmer等，科学259：1745-1749,1993,Cohen的评论，科学259：1691-1692,1993。裸露多核苷酸的摄取可通过将多核苷酸包被至可生物降解的小珠上，后者可有效地转入细胞。

给药的途径和频率以及剂量将根据个体的不同而不同，并可与目前在其它疾病的免疫疗法中所用的量相当。一般地，药物组合物和疫苗可通过注射(如皮内、肌内、静脉内或皮下注射)、鼻内(如通过吸入)或口服给药。在3-24周期间内施用1-10剂。优选地，在3个月内施用4剂，之后可周期性地加强给药。替代的给药方式可能适于个别患者。适当的剂量是在被治疗的患者体内有效引起对肺肿瘤细胞的(细胞和/或体液的)免疫应答的多肽或多核苷酸的量。适当的免疫应答是指比基础(即未治疗的)水平高10-50％。一般地，药剂中存在(或药剂中多核苷酸就地产生)的多肽的量为约1pg-100mg/kg宿主，典型地为约10pg-约1mg/kg宿主，优选约100pg-约1ug/kg宿主。适宜的剂量体积随患者的体重而不同，但典型地是约0.01-5ml。

尽管本发明的药物组合物可使用本领域普通技术人员已知的任意适当载体，但载体的类型将取决于给药方式。对于肠胃外给药，如皮下注射，优选载体包含水、盐水、乙醇、脂质、蜡和/或缓冲剂。对于口服，可采用任何上述载体或固相载体，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和/或碳酸镁。可生物降解的微球(如聚乳酸乙交酯)也可用作本发明药物组合物的载体。适宜的可生物降解的微球参见例如美国专利4,897,268和5,075,109。

本发明的疫苗可采用任何各种免疫应答增强剂。例如可包括佐剂。大多数佐剂含有设计成保护抗原免于快速代谢的物质(如氢氧化铝或矿物油)和免疫应答的非特异刺激物(如脂质A、百日咳杆菌(Bordellapertussis)或结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis))。这些佐剂可从商业途径购得，例如弗氏不完全佐剂和完全佐剂(DifcoLaboratories,Detroit,MI)和Merck佐剂65(Merck and Company,Inc.,Rahway.NJ)。本文公开的多肽和多核苷酸也可用于用过继免疫疗法治疗癌症。过继免疫疗法可大致分为主动和被动免疫疗法。在主动免疫疗法中，治疗依赖于施用免疫应答修饰剂(例如肿瘤疫苗、细菌佐剂和/或细胞因子)体内刺激内源宿主免疫系统对肿瘤发生反应。

在被动免疫疗法中，治疗涉及具有确定肿瘤免疫活性的、可直接或间接介导抗肿瘤效应的生物试剂(如效应细胞或抗体)的递送，并不一定依赖完整宿主免疫系统。效应细胞的例子包括T淋巴细胞(例如CD8+细胞毒T淋巴细胞、CD4+T辅助细胞、γ/δ-T淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞)、杀伤细胞(如自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞)、B细胞或表达所公开抗原的抗原呈递细胞(如树突细胞和巨噬细胞)。本文公开的多肽还可用于产生抗体或抗独特型抗体(见美国专利4,918,164)，用于被动免疫治疗。

获得用于过继免疫治疗的足够数量T细胞的主要方法是体外培养免疫T细胞。将单一抗原特异的T细胞扩大至数百万细胞并保持体内抗原识别的培养条件是本领域熟知的。典型地，这些体外培养条件采用抗原间歇刺激，经常是存在细胞因子(如IL-2)和不分裂的饲养细胞。如上所述，本文所述免疫活性多肽可用于快速扩大抗原特异性T细胞培养物以产生足够数量的细胞用于免疫治疗。具体地，采用本领域熟知的各种标准技术，可用免疫活性多肽间歇刺激(pulse)抗原呈递细胞如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞或B细胞，或者将一或多个多核苷酸序列导入抗原呈递细胞。例如，可用多核苷酸序列转染或转导抗原呈递细胞，其中所述序列含有适于增强表达的启动子区，并能作为重组病毒或其它表达系统的一部分表达。数种病毒载体可用于转导抗原呈递细胞，包括痘病毒、牛痘病毒和腺病毒；而且，通过多种方法包括基因枪技术、脂质介导递送、电穿孔、渗透压休克和颗粒递送机制，可用多核苷酸序列转染抗原呈递细胞，导致本领域普通技术人员确定的高效而可接受的表达水平。为了使培养的T细胞在治疗中有效，培养的T细胞必须能大量生长和分布，并能在体外长期存活。研究显示，通过用补充了IL-2的抗原重复刺激，可诱导培养的T细胞在体内生长并以充足的数量长期存活(见例如Cheever,M等，“用培养T细胞治疗：原理再探(Therapy WithCultured T Cells：Principles Revisited)”，免疫学评论(ImmunologicalReviews),157：177,1997)。

本文公开的多肽还可用于产生和/或分离肿瘤反应性T细胞，然后可将该细胞给患者施用。在一项技术中，可用相应于本文公开多肽之免疫原性部分的短肽体内免疫产生抗原T细胞系。所获抗原特异性CD8+CTL克隆可从患者分离，用标准组织培养技术扩大，并返回至患者。

另一方面，通过自身T细胞的选择性体外刺激和扩增，与所述多肽免疫原性部分相应的肽可用于产生肿瘤反应性T细胞亚群，以提供可转入患者的抗原特异T细胞，见例如Chang等所述(Crit.Rev.Oncol.Hematol.,22(3),213,1996)。免疫系统的细胞如T细胞可使用商业上可购买的细胞分离系统如CellPro公司(Bothell,WA)的CEPRATE^TM系统(见美国专利5,240,856；美国专利5,215,926；WO89/06280；WO91/16116和W092/07243)，从患者的外周血分离。分离的细胞用包含在递送载体(如微球)中的一或多种免疫活性多肽刺激，以提供抗原特异的T细胞。然后采用标准技术扩大肿瘤抗原特异T细胞的群体，再将该细胞施用给患者。

在其它实施方案中，可将本文所公开多肽特异的T细胞和/或抗体受体克隆、扩大并转入其它载体或效应细胞以用于过继免疫治疗。具体地，可用适当基因转染T细胞以表达肿瘤特异单克隆抗体的可变部分作为细胞外识别成分，加入T细胞受体信号链，导致T细胞激活、特异裂解和细胞因子释放。这使T细胞以MHC非依赖的方式改变其特异性。见例如，Eshhar,Z.,Cancer Immunol Immunother,45(3-4)：131-6,1997和Hwu,P.，等，癌症研究(Cancer Res.),55(15)：3369-73,1995。另一实施方案可包括将肿瘤抗原特异性α和β-T细胞受体链转染另外的T细胞，参见Cole.DJ，等，癌症研究，55(4)：748-52,1995。

在另一实施方案中，同源或自体树突细胞可用与本文公开多肽的至少免疫原性部分相应的多肽间歇刺激。所获抗原特异树突细胞既可转入患者，也可用于刺激T细胞以提供抗原特异T细胞，后者反过来又可施用给患者。Cheever等(免疫学评论(Immunological Reviews)157：177,1997)已报道在鼠科模型中使用肽间歇刺激树突细胞产生抗原特异T细胞并随后用这些抗原特异T细胞消灭肿瘤。

而且，可将表达本文公开之多核苷酸的载体导入取自患者的干细胞，并体外克隆繁殖，用于给相同患者自体移植。

此外，可将表达本文公开之多核苷酸的载体导入取自患者的干细胞，并体外克隆繁殖，用于给相同患者自体移植。本发明多肽和融合多肽还可，或替代地，用于产生能检测人肺转移瘤的结合剂如抗体或其片段。本发明的结合剂通常可用本领域普通技术人员已知的方法制备，包括本文所述代表性程序。采用本文所述代表性分析，结合剂可鉴别患有或未患有肺癌的患者。换句话说，抗肺肿瘤蛋白或其适当部分的抗体或其它结合剂将在至少约20％遭受该疾病折磨的患者中产生指示原发性或转移性肺癌存在的信号，并将在至少90％没有原发性或转移性肺癌的个体中产生指示该疾病不存在的阴性信号。这些肺肿瘤蛋白的适当部分是指能产生如下结合剂的部分，所述结合剂可在基本上所有(即至少约80％，优选至少约90％)患者(可用全长蛋白指示肺癌)中指示原发性或转移性肺癌存在，并可在基本上所有用全长蛋白测定时为阴性的样品中指示没有肺癌。下面描述的代表性鉴定方法如双抗体夹心实验通常可用于评价结合剂检测人肺转移瘤的能力。

按本文所述制备的多肽产生能检测原发性或转移性人肺肿瘤的抗体的能力通常可通过如下方法评价：(用例如本文所述代表性方法)产生一或多种抗该多肽的抗体并测定该抗体检测患者中这种肿瘤的能力。这种测定可通过分析患有或未患有原发性或转移性肺癌的患者的生物样品是否存在与产生的抗体结合的多肽来进行。这种检测分析可采用例如本文下面描述的代表性程序来进行。产生能通过这些程序检测至少20％原发性或转移性肺肿瘤的抗体的多肽被认为是对检测原发性或转移性人肺肿瘤的分析是有用的。多肽特异抗体可单独使用或联合使用以改善灵敏度。

能检测原发性或转移性人肺肿瘤的多肽可用作诊断肺癌或监测患者疾病发展情况的标志。在一个实施方案中，患者肺癌可通过评价取自该患者的生物样品中一或多种上述多肽相对于预定之截断值(cut-off value)的水平来诊断。此处所用适当“生物样品”包括血液、血清、尿液和/或肺分泌物。

一或多种上述多肽的水平可用任何该多肽特异的结合剂来评价。本发明中的“结合剂”是指与上述多肽结合的任何因子(如化合物或细胞)。此处所用“结合”是指两个分开的分子(每一个均可是游离的(即处于溶液状态)或存在于细胞或固体支持物表面)之间的非共价连接，以致形成一个“复合物”。这种复合物可是游离的或(共价或非共价)固定在支持材料上。结合能力通常通过确定形成该复合物的结合常数来评价。结合常数是复合物浓度除以各成分浓度乘积得到的值。一般地，在本发明中，当复合物形成的结合常数超过约10³L/mol时就说两个化合物“结合”。结合常数可采用本领域普通技术人员熟知的方法测定。

满足上述要求的任何因子均可是结合剂。例如，结合剂可是含有或不含肽成分的核糖体、RNA分子或肽。在一个优选实施方案中，结合配偶体(partner)是抗体或其片段。这种抗体可是多克隆的或单克隆的。此外，抗体可是单链的、嵌合的、CDR移植的或人源化的。抗体可用本文所述方法和本领域普通技术人员熟知的其它方法制备。

使用结合配偶体检测样品中的多肽标志有许多本领域普通技术人员已知的分析形式。见例如Harlow和Lane，抗体：实验手册(Antibodies：ALaboratory Manual)，冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)，1988。在一个优选实施方案中，所述分析涉及用在固体支持物上固定化的结合配偶体从样品的其它成分中结合并分离多肽。然后结合的多肽可用含有报告基团的第二结合配偶体来检测。适当的第二结合配偶体包括与上述结合配偶体/多肽复合物结合的抗体。作为替代，可使用竞争性实验，在该实验中用一个报告基团标记多肽，在结合配偶体与样品孵育后该多肽可与固定化结合配偶体结合。样品成分抑制标记多肽结合结合配偶体的程度指示了样品对固定化结合配偶体的反应性。

固体支持物可是本领域普通技术人员已知的可附着抗原的任何材料。例如固体支持物可是微量滴定板中的实验孔或硝化纤维素或其它适当的膜。另外，固体支持物可是小珠或圆盘，如玻璃、纤维玻璃、橡胶或塑料材料如聚苯乙烯或聚氯乙烯。支持物还可是磁性颗粒或光导纤维传感器，如美国专利5,359,681所公开的材料。结合剂可用本领域普通技术人员已知的多种技术在固体支持物上固定化，这些技术在专利和科学文献中有详细的描述。在本发明中，术语“固定化”既指非共价结合如吸附，也指共价结合(可是抗原和支持物上的功能基团之间直接连接或者是通过交联剂连接)。优选通过吸附微量滴定板孔或膜来固定化。在这种情况下，吸附可通过将处于适当缓冲液中的结合剂与固体支持物接触适当长的时间来实现。接触时间随温度不同而异，但典型地是在约1小时至约1天之间。一般地，用约10ng-约10ug，优选约100ng-约1ug数量的结合剂接触塑料微量滴定板孔(如聚苯乙烯或聚氯乙烯)，足以固定足够数量的结合剂。

结合剂共价附着固体支持物通常可通过首先用既可与支持物又可与结合剂上的功能基团如羟基或氨基反应的双功能试剂和支持物反应来实现。例如，结合剂可用结合配偶体上的氨基或活性氢共价连接至使用苯醌或通过支持物上醛基的缩合包被了适当聚合物的支持物上(见例如Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook,1991,A12-A13)。

在一些实施方案中，所述分析是双抗体夹心实验。该实验可这样进行：先用样品接触已固定于固体支持物(通常是微量滴定板孔)上的抗体，这样样品中的多肽可与固定化抗体结合。然后将未结合的样品与固定化多肽-抗体复合物分离除去，再加入能结合该多肽不同部位的(含有报告基团的)第二抗体。然后用适于特定报告基团的方法测定保持与固体支持物结合的第二抗体的量。

更具体地，抗体按如上所述固定于支持物上之后，典型地，封闭剩余的蛋白结合部位。可采用本领域普通技术人员已知的任何适当封闭剂，如牛血清白蛋白或Tween20^TM(Sigma化学公司，St.Louis,MO)。然后将固定化抗体与样品孵育，以允许多肽与抗体结合。样品在孵育之前可用适当稀释液如磷酸缓冲盐水(PBS)稀释。一般地，适当的接触时间(即孵育时间)是足够在从肺癌个体获得的样品中检测多肽存在的一段时间。优选地，接触时间要足够完成在结合和未结合多肽之间达到平衡的至少约95％的结合水平。本领域普通技术人员会知道达到平衡必需的时间可很容易地通过分析在一段时间内发生的结合水平来确定。在室温下，约30分钟的孵育时间通常是足够了。

然后，通过用适当缓冲液如含有0.1％Tween 20^TM的PBS洗涤固体支持物，可除去未结合的样品。之后，可向固体支持物中加入含有报告基团的第二抗体。优选的报告基团包括酶(如辣根过氧化物酶)、底物、辅因子、抑制剂、染料、放射性核素、发光基团、荧光基团和生物素。抗体与报告基团的结合可采用本领域普通技术人员已知的标准方法来实现。

然后将第二抗体与固定化抗体-多肽复合物孵育足够长的时间以检测结合的多肽。适当的时间数通常可通过分析一段时间内发生的结合水平来确定。之后除去未结合的第二抗体并用报告基团检测结合的第二抗体。用于检测报告基团的方法取决于报告基团的性质。对于放射性基团，通常闪烁计数或放射自显影法是合适的。分光光度法可用于检测染料、发光基团或荧光基团。生物素可用与不同报告基团(通常是放射性或荧光基团，或酶)结合的抗生物素蛋白来检测。酶报告基团通常通过加入底物(一般是一定时间期间)之后对反应产物进行分光光度或其它分析来检测。

为了确定肺癌存在与否，通常将从与固体支持物相结合的报告基团检测到的信号与预定的截断值相应的信号进行比较。在一个优选实施方案中，该截断值是当固定化抗体与来自无肺癌患者的样品孵育时得到的平均信号。一般地，若一个样品产生的信号比预定的截断值高3个标准偏差，则该样品被认为是肺癌阳性的。在另一个优选实施方案中，该截断值根据Sackett等(临床流行病学：临床医学的基础科学(ClinicalEpidemiology：A Baslc Science for Clinical Medicine),Little Brownand Co.,1985，第106-7页)的方法采用Receiver Operator Curve来测定。简而言之，在该实施方案中，截断值可从与诊断测试结果每一个可能的截断值相应的真阳性率(即敏感性)和假阳性率(100％-特异性)配对图来确定。图中与左上角最近的截断值(即国起面积最大的值)是最精确的截断值，产生的信号高于用该方法确定的截断值的样品可认为是阳性的。另外，截断值可沿着图左移以减小假阳性率，或右移减小假阴性率。一般地，产生的信号高于用该方法测定的截断值的样品认为是肺癌阳性的。

在一个相关的实施方案中，所述分析以流过(flow-throuth)或带状实验形式进行，其中抗体固定在膜如硝化纤维素上。在流过实验中，当样品通过膜时，样品中的多肽结合到固定化抗体上。当含有第二抗体的溶液流过该膜时，标记的第二抗体就结合到抗体-多肽复合物上。然后可按上述方法检测结合的第二抗体。在带状实验形式中，将已结合抗体的膜的一端浸在含有样品的溶液中。样品沿着膜向上通过含有第二抗体的区域，向固定化抗体区迁移。固定化抗体区存在的第二抗体的浓缩表明肺癌存在。典型地，该位置第二抗体浓缩产生一种可肉眼观察到的模式，如线条。没有这种模式指示阴性结果。一般地，选择膜上固定的抗体的量，以在生物样品包含的多肽的水平足以在上述形式的双抗体夹心实验中产生阳性信号时产生视觉上可辨别的模式。优选地，膜上固定化抗体的量的范围是约25ng-约1ug，更优选50ng-约500ng。典型地，该实验能用量非常少的生物样品进行。

当然，还有许多其它分析方法适于使用本发明的抗原或抗体。以上描述仅作示范之用。

在另一个实施方案中，上述多肽可用作肺癌发展情况的标志。在本实施方案中，可不断进行上述诊断肺癌的测定，并评价活性多肽水平的变化。例如，这些测定可每24-72小时进行一次，持续6个月到1年，而且如果需要可继续进行。一般地，如果用上述结合剂检测的患者的多肽水平随着时间增加而增加，则该患者的肺癌正在发展。相反，如果活性多肽的水平保持不变或随时间而降低，则肺癌没有发展。

上述方法中使用的抗体可采用本领域普通技术人员已知的任意各种技术制备。见例如Harlow和Lane，抗体：实验手册(Antibodies：A LaboratoryManual)，冷泉港实验室，冷泉港，纽约，1998。在一个这种技术中，首先将包含抗原性多肽的免疫原注射许多哺乳动物的任何一种(如小鼠、大鼠、家兔、绵羊和山羊)。在本步中，本发明的多肽可不需修饰直接用作免疫原。或者，特别是对相对较短的多肽，如果多肽与载体蛋白如牛血清白蛋白或匙孔血蓝蛋白相连，则可引起更强的免疫应答。将免疫原注射动物宿主，优选按照预先确定的包括一或多次加强免疫的时间表来进行，并且将动物定期采血。之后通过例如使用与适当固体支持物偶联的多肽的亲和层析法可从该抗血清中纯化多肽特异的多克隆抗体。

目标抗原多肽特异的单克隆抗体可采用例如Kohler和Milstein，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)6:511-519,1976所述的技术和其改进技术来制备。简而言之，这些方法涉及制备能产生具有期望特异性(即对目标多肽的反应性)的抗体的无限增殖细胞系。这种细胞系可从例如来自按如上所述免疫的动物的脾细胞产生。然后通过例如与骨髓瘤细胞融合对象的融合来无限增殖化，优选所述骨髓瘤细胞融合对象与免疫动物同源。可采用多种融合技术。例如，可将脾细胞和骨髓瘤细胞与非离子去垢剂混合几分钟，然后以低密度铺于支持杂交细胞生长而不支持骨髓瘤细胞生长的选择性培养基上。优选的选择技术使用HAT(次黄嘌呤、氨基蝶呤、胸腺嘧啶脱氧核苷)选择。足够长的时间(通常约1-2周)后，观察杂交细胞集落。选择单个集落，检测其对多肽的结合活性。优选具有高反应性和特异性的杂交瘤细胞。

单克隆抗体可从生长的杂交瘤集落的上清中分离。此外，可采用多种技术增加产量，例如将杂交瘤细胞系注射至适当脊椎动物宿主如小鼠的腹膜腔中。然后可从腹水或血液中收获单克隆抗体。杂质可采用传统技术如层析、凝胶过滤、沉淀和萃取等从抗体种除去。本发明的多肽可用于例如亲和层析步骤中的纯化过程。

本发明的单克隆抗体还可用作减轻或消除肺肿瘤的治疗剂。这些抗体可单独使用(例如抑制代谢酶)或结合一或多种治疗剂使用。这方面适当的治疗剂包括放射性核素、分化诱导物、药物、毒素和它们的衍生物。优选的放射性核素包括⁹⁰Y、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹¹At和²¹²Bi。优选的药物包括氨甲蝶呤和嘧啶、嘌呤类似物。优选的分化诱导物包括佛波醇酯和丁酸。优选的毒素包括蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、diptheria毒素、霍乱毒素、gelonin、假单胞菌外毒素、志贺菌毒素和美洲商陆抗病毒蛋白。

治疗剂可直接或间接(如通过接头基团)与适当单克隆抗体连接(如共价键连接)。当一个含有能与另一个反应的取代基时，治疗剂和抗体之间的直接反应是可能的。例如，亲核基团如氨基或巯基一方面能与含羰基的基团如酸酐或酰卤反应，另一方面又能与含有优良离去基团(如卤)的烷基反应。

可替代地，可能期望通过接头基团将治疗剂与抗体连接。接头基团能作为间隔将抗体与治疗剂分开一段距离以避免干扰结合能力。接头基团也可用于增加治疗剂或抗体上取代基的化学反应性，从而增加连接效率。化学反应性的增加还可推动本不可能的治疗剂或治疗剂上的功能基团的使用。

本领域技术人员将明了许多双功能或多功能试剂(既包括功能相同的也包括功能不同的)(如Pierce Chemical公司，Rockford,IL的产品目录所述)可用作接头基团。连接可通过氨基、羧基、羟基或氧化糖残基来实施。描述这些方法学的文献有很多，例如Rodwell等的美国专利4,671,958。

如果当从本发明免疫结合体(immunoconjugate)的抗体部分游离时治疗剂更为有效，则可期望使用在内化至细胞的过程中可切割的接头基团。已描述了许多不同可切割接头基团。在细胞内从这些接头基团释放治疗剂的机制包括通过二硫键还原(如Spitler的美国专利4,489,710)、光不稳定键的光照射(如Senter的美国专利4,625.014)、衍生氨基酸侧链水解(Kohn的美国专利4,638,045)、血清补体介导的水解(Rodwell的美国专利4,671,958)和酸催化的水解(Blattler的美国专利4,569,789)进行切割。

可能期望给一个抗体连接一个以上治疗剂。在一个实施方案中，给一个抗体分子偶联了一个治疗剂的多个分子。在另一个实施方案中，一个抗体可偶联一种类型以上的治疗剂。不论何种具体实施方案，具有一个以上治疗剂的免疫结合体都可采用多种方法制备。例如，一个以上治疗剂可与抗体分子直接连接，或可使用提供多个结合位点的接头。替代地，可使用载体。

载体可以多种方式携带治疗剂，包括直接或通过接头基团的共价键连接。适当的载体包括蛋白质如白蛋白(如Kato等的美国专利4,507,234)、肽和多糖如氨基葡聚糖(如Shih等的美国专利4,699,784)。载体还可通过非共价键连接或通过包囊如在脂质体小泡中包囊(例如美国专利4,429,008和4,873,088)携带治疗剂。放射性核素治疗剂特异的载体包括放射卤代小分子和螯合化合物。例如，美国专利4,735,792公开了代表性放射卤代小分子和这些分子的合成。放射性螯合物可从螯合化合物产生，螯合化合物包括那些含有氮和硫原子作为结合金属或金属氧化物、放射性核素的供体原子的化合物。例如，Davison等的美国专利4,673,562公开了代表性螯合化合物和它们的合成。

抗体和免疫结合体可采用多种给药途径。典型地，给药可是静脉内、肌肉内、皮下或在切除肿瘤的基部。很明显，抗体/免疫结合体的精确剂量将取决于所用抗体、肿瘤中的抗原密度和抗体的清除率而变化。

本发明的诊断试剂还可包括编码一或多个上述多肽、或其一或多个部分的多核苷酸序列。例如，可采用至少两个寡核苷酸引物进行基于聚合酶链式反应(PCR)的实验，以放大来自生物样品的肺肿瘤特异cDNA，其中至少一个寡核苷酸引物是编码本发明肺肿瘤蛋白质的多核苷酸分子所特异的。然后用本领域熟知技术如凝胶电泳检测扩增cDNA的存在。同样，可在杂交实验中使用编码本发明肺肿瘤蛋白质的多核苷酸分子所特异的寡核苷酸探针检测生物样品中本发明多肽的存在。

此处所用术语“多核苷酸分子特异的寡核苷酸引物/探针”是指与所述多核苷酸分子至少约60％、优选至少约75％、更优选至少约90％相同的寡核苷酸序列。在本发明诊断方法中非常有用的寡核苷酸引物和/或探针优选具有至少10-40个核苷酸。在一个优选实施方案中，寡核苷酸引物包含多核苷酸分子的至少约10个连续核苷酸，其中所述多核苷酸分子包含选自如下的序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171的序列。优选地，本发明诊断方法所用寡核苷酸探针包含多核苷酸分子的至少约15个连续核苷酸，其中所述多核苷酸分子包含选自如下的序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171的序列。基于PCR的实验和杂交实验技术都是本领域熟知的(见例如，Mullis等，Ibid,Ehrlich,Ibid)。因此，可使用引物或探针检测生物样品包括血液、精液、肺组织和/或肺肿瘤组织中肺肿瘤特异的序列。

以下实施例用以举例说明，而非限制目的。

实施例

实施例1

编码肺肿瘤多肽的cDNA序列的分离和特性分析

本实施例说明从肺肿瘤cDNA文库分离编码肺肿瘤特异多肽的cDNA分子。A．从肺鳞状细胞癌库中分离cDNA序列

采用Superscript cDNA合成质粒系统和质粒克隆试剂盒(Superscript Plasmid System for cDNA Synthesis and Plasmid Cloningkit)(BRL Life Technologies,Gaithersburg,MD)按厂家说明书从来自二患者组织的poly A⁺ RNA构建人肺鳞状细胞癌cDNA表达文库。具体地，用polytron(Kinematica，瑞士)将肺癌组织匀浆，采用Trizol试剂(BRL Life Technologies)按厂家说明提取总RNA。然后用oligo dT纤维素柱按Sambrook等，分子克隆：实验手册(Molecular Cloning：ALaboratory Manual)，冷泉港实验室，冷泉港，纽约，1989所述纯化polyA+ RNA。用NotI/Oligo-dTl8引物合成cDNA第一链。再合成双链cDNA，并与BstXI/EcoRI转接头(Invitrogen,San Diego,CA)连接，用NotI消化。用cDNA大小分级分离柱(BRL Life Technologies)进行大小分级分离之后，将cDNA连入pcDNA3.1(Invitrogen)的BstXI/NotI位点，并通过电穿孔转化至ElectroMax大肠杆菌DH10B细胞(BRL LifeTechnologies)中。

采用同样的步骤，从4个组织标本的混合池中制备正常人肺cDNA表达文库。通过确定独立集落数、携带插入片段的克隆百分数、平均插入片段大小和序列分析对该cDNA文库进行特性分析。肺鳞状细胞癌文库包含2.7×10⁶独立集落，100％克隆带有插入片段，平均插入片段大小在2100碱基对。正常肺cDNA文库含有1.4×10⁶独立集落，90％克隆带有插入片段，平均插入片段大小在1800碱基对。对于两个文库，序列分析显示大多数克隆具有全长cDNA序列，并是从mRNA合成的。

按Hara等(血液(Blood),84：189-199,1994)所述作部分修改，使用上述肺鳞状细胞癌和正常肺cDNA文库进行cDNA文库减法。具体地，肺鳞状细胞癌特异的减法cDNA文库按如下产生。将正常组织cDNA文库(80ug)用BamHI和XhoI消化，之后用DNA聚合酶Klenow片段进行补平反应。酚氯仿抽提和乙醇沉淀后，将DNA溶于133ul水，热变性并与133ul(133ug)Photoprobe生物素(vector Laboratories,Burlingame,CA)混合。按厂家推荐，将所获混合物于冰上用270W日光灯照射20分钟。再加入Photoprobe生物素(67ul)，重复生物素化反应。用丁醇抽提5次，然后将DNA用乙醇沉淀，溶于23ul水，即成为驱动DNA(driver DNA)。

为了形成示踪(tracer DNA)，将10ug肺鳞状细胞癌cDNA文库用NotI和SpeI消化，酚氯仿抽提，并通过Chroma spin-400柱(Clontech,PaloAlto,CA)。典型地，从该大小分离柱可回收5ug cDNA。乙醇沉淀后，将示踪DNA溶于5ul水。将示踪DNA与15ul驱动DNA和20ul 2×杂交缓冲液(1.5M NaCl/10mM EDTA/50mM HEPES pH7.5/0.2％十二烷基硫酸钠)混合，用矿物油覆盖，加热变性完全。将样品立即转移至68℃水浴，孵育20小时(长杂交[LH])。然后将反应混合物用链霉抗生物素蛋白处理，之后用酚/氯仿抽提。将该过程再重复3次。将减法DNA沉淀，溶于12ul水，与8ul驱动DNA和20ul 2×杂交缓冲液混合，在68℃杂交2小时(短杂交[SH])。除去生物素化双链DNA后，将减法cDNA连入氯霉素抗性pBCSK⁺(Stratagene,La Jolla,CA)的NotI/SpeI位点，并通过电穿孔法转化至ElectroMax大肠杆菌DH10B细胞中，产生肺鳞状细胞癌特异的减法cDNA文库(下文称为“肺减法Ⅰ”)。

用与肺减法文库Ⅰ类似的方法产生第二种肺鳞状细胞癌特异的减法cDNA文库(称为“肺减法Ⅱ”)，只是在驱动DNA中包括了肺减法Ⅰ8个经常回收的基因，并且回收了24,000个独立克隆。

为了分析减法cDNA文库，从消减的肺鳞状细胞癌特异文库中随机挑取320个独立克隆，制备质粒DNA。代表性cDNA克隆通过用PerkinElmer/Applied Biosystems Division自动化测序仪373A型和/或377型(Foster City,CA)进行DNA测序作进一步分析。在SEQ ID NO：1-60中提供了60个分离克隆的cDNA序列。使用EMBL和GenBank数据库(第96版)将这些序列与基因库中的已知序列比较。对SEQ ID NO：2、3、19、38和46中提供的序列没有显著同源性。发现SEQ ID NO：1、6-8、10-13、15、17、18、20-27、29、30、32、34-37、39-45、47-49、51、52、54、55和57-59的序列显示与以前鉴定的表达序列标签(ESTs)部分同源。发现SEQ ID NO：9、28、31和33的序列与以前鉴定的非人基因序列部分同源，而SEQ ID NO：4、5、14、50、53、56和60的序列显示与以前鉴定的人的基因序列同源。

采用上述肺鳞状细胞癌cDNA文库作示踪DNA，上述正常肺组织cDNA文库和从正常肝脏和心脏的cDNA文库(从上述每一个组织的一个样品的混合池中构建)加上20个经常在肺减法Ⅰ和Ⅱ中回收的其它cDNA克隆作为驱动DNA，重复上述减法程序(肺减法Ⅲ)。正常肝脏和心脏cDNA文库含有1.76×10⁶独立集落，100％克隆含有插入片段，平均插入片段大小在1600碱基对。分离了另外10个克隆(SEQ ID NO：61-70)。这些cDNA序列与上面所述基因数据库中的序列比较揭示，对SEQ ID NO：62和67提供的序列没有显著同源性。发现SEQ ID NO：61、63-66、68和69的序列显示与以前分离的ESTs部分同源，SEQ ID NO：70显示与以前鉴定的大鼠基因部分同源。B．从肺腺癌文库分离cDNA序列

如上所述构建人肺腺癌cDNA表达文库。该文库含有3.2×10⁶独立集落，100％克隆含有插入片段，平均插入片段大小在1500碱基对。使用上述正常肺和正常肝脏、心脏cDNA表达文库作为驱动DNA，按如上所述进行文库减法。回收了2,600独立克隆。

100个独立克隆的最初cDNA序列分析揭示许多核糖体蛋白质基因。SEQID NO：71-86提供了该减法中分离的15个克隆的cDNA序列。这些序列与上述基因数据库中的序列比较揭示，对SEQ ID NO：84中的序列没有显著同源性。发现SEQ ID NO：71、73、74、77、78和80-82的序列显示与以前分离的ESTs部分同源，SEQ ID NO：72、75、76、79、83和85的序列显示与以前鉴定的人基因部分同源。

实施例2

肺肿瘤多肽的组织特异性的确定

使用基因特异引物，用RT-PCR在许多正常和肿瘤组织中检查了实施例1中所述的7个代表性肺肿瘤多肽的mRNA表达水平。

简而言之，使用上述Trizol试剂从各种正常和肿瘤组织提取总RNA。取2ug总RNA用Superscript Ⅱ逆转录酶(BRL Life Technologies)在42℃反应1小时进行第一链的合成。然后用基因特异引物PCR扩增cDNA。为确保RT-PCR的半定量特性，采用β-肌动蛋白作为每一个检查组织的内对照。使用1ul 1:30稀释的cDNA以使β-肌动蛋白模板能线性范围扩增，并足够敏感以反映初始拷贝数的差别。使用这些条件，确定每一个组织每一个逆转录反应的β-肌动蛋白水平。通过DNase处理和在使用不加逆转录酶制备的第一链cDNA时确保阴性PCR结果来使DNA污染减至最少。

在5个不同类型肿瘤组织(3位患者的肺鳞状细胞癌、肺腺癌、2位患者的结肠瘤、乳房瘤和前列腺瘤)和13个不同的正常组织(4位捐献者的肺、前列腺、脑、肾、肝、卵巢、骨骼肌、皮肤、小肠、胃、心肌膜、视网膜和睾丸)中检查mRNA表达水平。使用10倍量的cDNA，在肺鳞状细胞癌和乳房瘤中发现抗原LST-S1-90(SEQ ID NO：3)高水平表达，在所检查的其它组织中表达水平很低至不可检测。

抗原LST-S2-68(SEQ ID NO：15)似乎是肺和乳房肿瘤所特异的，但在正常肾中也检测到表达。抗原LST-Sl-169(SEQ ID NO：6)和LST-S1-133(SEQ ID NO：5)看起来在肺组织(正常和肿瘤两者)中非常丰富，这两个基因的表达在所检查的大多数正常组织中减少。LST-S1-169和LST-Sl-133也在乳房和结肠瘤中表达。抗原LST-S1-6(SEQ ID NO：7)和LST-S2-12-5F(SEQ ID NO：47)不显示肿瘤或组织特异性表达，LST-S1-28的表达非常稀少，仅在少数组织中可检测。抗原LST-S3-7(SEQ IDNO：63)显示肺和乳房肿瘤特异性表达，其信号只在PCR进行30个循环时在正常睾丸中检测到。当循环数增加到35时，在一些正常组织中检测到低水平表达。抗原LST-S3-13(SEQ ID NO：66)发现在4个肺肿瘤的3个、1个乳房瘤和2个结肠瘤样品中表达。与肿瘤相比，其在正常组织中的表达较低，并仅在4个正常肺组织的1个和肾、卵巢和视网膜的正常组织中检测到。抗原LST-S3-4(SEQ ID NO：62)和LST-S3-14(SEQ ID NO：67)的表达稀少并且不显示任何组织或肿瘤特异性。与Northern杂交分析一致，抗原LAT-SI-A-10A(SEQ ID NO：78)的RT-PCR结果提示，其表达在肺、结肠、胃和小肠包括肺和结肠瘤中很高，而在其它组织中表达低或不可检测。

对在肺减法Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中分离的共2002个cDNA片段进行菌落PCR扩增，并用微阵列技术(Synteni,Palo Alto,CA)测定其在肺肿瘤、正常肺和各种其它正常和肿瘤组织中的mRNA表达水平。简而言之，将PCR扩增产物以阵列形式点在载片上，每一个产物占据阵列上唯一的位置。从待检组织样品提取mRNA，逆转录并产生荧光标记cDNA探针。用标记的cDNA探针与微阵列杂交，扫描载片并测定荧光强度。该强度与杂交强度相关连。17个非冗余cDNA克隆显示在肺鳞状肿瘤中过量表达，在被检正常组织(肺、皮肤、淋巴结、结肠、肝、胰、乳房、心脏、骨髓、大肠、肾、胃、脑、小肠、膀胱和唾液腺)中的表达或者不可检测或者与肺鳞状肿瘤相比少10倍。测定的克隆L513S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：87和88；L514S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：89和90；L516S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：91和92；L517S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：93；L519S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：94；L520S的部分cDNA序列见SEQID NO：95和96；L521S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：97和98；L522S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：99；L523S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：100；L524S的部分cDNA序列见SEO ID NO：101；L525S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：102；L526S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：103；L527S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：104；L528S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：105；L529S的部分cDNA序列见SEQ ID NO：106；L530S的部分cDNA序列见SEQID NO：107和108。此外，L503S和L514S(变体1和2)的全长cDNA序列分别见SEO ID NO：151、153和154，相应的预测氨基酸序列见SEQ ID NO：152、155和156。由于多型性，克隆L531S似乎有两种形式。L531S第一种测定的全长cDNA序列见SEQ ID NO：109，其相应预测氨基酸序列见SEQ ID NO：110。L531S第二种测定的全长cDNA序列见SEQ ID NO：111，其相应预测氨基酸序列见SEQ ID NO：112。SEQ ID NO：111的序列与SEQ ID NO：109的相同，只是它含有一个27bp插入片段。同样，L514S也有两种可替代的剪接形式；第一种变体cDNA见SEO ID NO：153，其相应氨基酸序列见SEQ ID NO：155。L514S全长cDNA第二种变体形式称为SEQ ID NO：154，其相应氨基酸序列见SEQ ID NO：156。

L524S(SEQ ID NO：101)的全长克隆产生两个变体(SEQ ID NO：163和164)，并分别有相应预测氨基酸序列(SEQ ID NO：165和166)。两种变体均显示编码甲状旁腺激素有关的多肽。

L514S和L531S的序列(分别是SEO ID NO：87和88,89和90以及109)与上述基因库的比较揭示与已知序列没有显著同源性。发现L513S、L516S、L517S、L519S、L520S和L530S(分别是SEQ ID NO：87和88、91和92、93、94、95和96、107和108)的序列显示与以前鉴定的ESTs部分同源。发现L521S、L522S、L523S、L524S、L525S、L526S、L527S、L528S和L529S(分别是SEQ ID NO：97和98、99、99、101、102、103、104、105、以及106)的序列代表已知基因。测定的L520S的全长cDNA序列见SEQ ID NO：113，相应的预测氨基酸序列见SEQ ID NO：114。随后的微阵列分析显示L520S除肺鳞状肿瘤外还在乳房瘤中过量表达。

进一步分析证明L529S(SEQ ID NO：106和115)、L525S(SEQ ID NO：102和120)和L527S(SEQ ID NO：104)是细胞骨架成分，并可能是鳞状细胞特异蛋白。L529S是连接蛋白26，一种缝隙连接蛋白。它在肺鳞状肿瘤9688T中高表达，并在在两个其它肿瘤中中度过量表达。然而，连接蛋白26的更低水平表达也可在正常皮肤、结肠、肝和胃中检测到。有报道连接蛋白26在一些乳房瘤中过量表达，L529S的突变形式可能导致在肺肿瘤中过量表达。L525S是plakophilin 1，一种在皮肤的有斑粘着连接中发现的桥粒蛋白。L525S mRNA的表达水平在4个被测肺鳞状肿瘤中的3个以及正常皮肤中有很大的提高。L527S已鉴定为角蛋白6同种型、Ⅱ型58Kd角蛋白和细胞角蛋白13，并显示在鳞状肿瘤中过量表达，在正常皮肤、乳房和结肠组织中低表达。特别地，角蛋白和角蛋白相关基因已广泛证明为肺癌包括CYFRA2.1(Pastor,A.等，Eur.Respir.J.,10：603-609,1997)的潜在标志。L513S(SEQ ID NO：87和88)显示在被测的几个肿瘤组织中中度过量表达，并编码最初作为寻常性天疱疮抗原分离的蛋白质。

L520S(SEQ ID NO：95和96)和L521S(SEQ ID NO：97和98)在肺鳞状肿瘤中高表达，并且L520S在正常唾液腺中上调而L521S在正常皮肤中过量表达。它们二者均属于富含脯氨酸的小蛋白质家族，代表完全分化的鳞状细胞的标志。L521S已描述为肺鳞状肿瘤的特异标志(Hu,R.等肺癌(Lung Cancer),20：25-30,1998)。L515S(SEQ ID NO：162)编码IGF-β 2而L516S是醛糖还原酶同系物，二者都在肺鳞状肿瘤和正常结肠中中度表达。特别地，L516S(SEQ ID NO：9l和92)在转移性肿瘤而不在原发性肺腺癌中上调，提示它在肿瘤转移中的潜在作用并是一个潜在的预后标志。L522S(SEQ ID NO：99)在肺鳞状肿瘤中中度过量表达，在正常组织中表达极小。L522S已显示属于第Ⅳ类醇脱氢酶，ADH7，其表达概貌(expression profile)提示它是鳞状细胞特异抗原。L523S(SEQ ID NO：100)在肺鳞状肿瘤、人胰腺癌细胞系和胰腺癌组织中中度过量表达，提示该基因可能是胰腺和肺鳞状细胞癌之间的共有抗原。

L524S(SEQ ID NO：101)在大多数被测鳞状肿瘤中过量表达，并与甲状旁腺激素有关多肽(PTHrP)同源，而且非常清楚，PTHrP引起与恶性肿瘤如白血病、前列腺和乳房癌有关的体液高血钙。还相信PTHrP最常见与肺鳞状癌有关，而极少与肺腺癌有关(Davidson,L.A.等J.Pathol.,178：398-401,1996)。L528S(SEQ ID NO：105)在两个肺鳞状肿瘤中高度过量表达，而在两个其它鳞状肿瘤、一个肺腺癌和一些正常组织(包括皮肤、淋巴结、心脏、胃和肺)中中度表达。它编码与黑色素细胞特异基因Pmel17的前体类似的NMB基因，而Pmel17据报道优先在低转移性潜在黑素瘤细胞系中表达。这提示L528S可能是黑素瘤和肺鳞状细胞癌共有抗原。L526S(SEQ ID NO：103)在被测的所有肺鳞状细胞肿瘤组织中过量表达，并显示与基因(ATM)同源，而ATM基因中的一个突变引起毛细血管扩张共济失调，一种造成癌症等病症易感性的人遗传性疾病。ATM编码的蛋白质通过对p53分子的直接结合和磷酸化，激活p53介导的细胞周期关卡。大约40％的肺癌与p53突变有关，据推测，ATM的过量表达是p53功能丧失的补偿结果，但过量表达是否是产生肺鳞状细胞癌的原因仍不清楚。此外，L526S(ATM)的表达还在转移性但没有在肺腺癌中检测到，提示在肿瘤转移中起作用。

实施例3

通过基于PCR的减法分离和表征肺肿瘤多肽

从cDNA减法文库(Clontech,Palo Alto,CA)获得857个克隆，用于第一轮PCR扩增，其中cDNA减法文库含有从两个人肺鳞状肿瘤池消减了八个正常人组织cDNA(包括肺、PBMC、脑、心脏、肾、肝、胰和皮肤)而来的cDNA。按照厂家说明将该文库进行第二轮PCR扩增。将获得的cDNA片段亚克隆至载体P7-Adv vector(Clontech,Palo Alto,CA)中，并转化DH5α大肠杆菌(Gibco,BRL)。从独立克隆分离DNA，并用PerkinElmer/Applied Biosystems Division 373A型自动化测序仪测序。

对162个阳性克隆进行了测序。如上所述，使用EMBL和GenBank数据库将这些克隆的DNA序列与基因库中的序列比较，揭示对这些克隆中的13个没有显著同源性，下文称之为Contig 13、16、17、19、22、24、29、47、49、56-59。这些克隆的测定的cDNA序列分别见SEQ ID NO：125、127-129、131-133、142、144、148-150和157。发现Contigs 1、3-5、7-10、12、11、15、20、31、33、38、39、41、43、44、45、48、50、53、54(分别是SEQ ID NO：115-124、126、130、134-141、143、145-147)显示与以前鉴定的DNA序列有一定程度的同源性。Contig 57(SEQ ID NO：149)代表1998年7月27日提交的美国专利申请09/123,912所公开的克隆L519S(SEQ ID NO：94)。根据发明者的知识，这些序列以前从未显示在肺肿瘤中差异过量表达。

如上所述通过RT-PCR确定肺肿瘤组织、正常肺组织(n=4)、静止PBMC、唾液腺、心脏、胃、淋巴结、骨骼肌、软腭、小肠、大肠、支气管、膀胱、扁桃体、肾、食道、骨髓、结肠、肾上腺、胰腺和皮肤(均来自人)中的mRNA表达水平。除非特别指出，用微阵列技术按如上所述检查每种组织类型的一个样品的表达水平。

发现Contig 3(SEQ ID NO：116)在所有被测的头和颈鳞状细胞瘤(17/17)中高表达，在大多数(8/12)肺鳞状肿瘤中表达(7/12高表达，2/12中度表达，2/12低表达)，而在2/4正常肺组织中表达阴性，在剩下的2个样品中低表达。Contig 3显示在皮肤和软腭中中度表达，在静止PBMC、大肠、唾液腺、扁桃体、胰腺、食道和结肠中低表达。Contig 11(SEQ ID NO：124)发现在所有被测的头和颈鳞状细胞瘤(17/17)中表达：14/17高表达，3/17中度表达。此外，在肺鳞状肿瘤中的表达显示在3/12中高表达，在4/12中中度表达。Contig 11对3/4正常肺样品为阴性，剩下的样品只有低表达。Contig 11对唾液腺、软腭、膀胱、扁桃体、皮肤、食道和大肠显示低到中度反应性。Contig 13(SEQ ID NO：125)发现在所有被测的头和颈鳞状细胞瘤(17/17)中表达：12/17高表达，5/17中度表达。Contig 13在7/12肺鳞状肿瘤中表达，其中4/12高表达，3个样品中度表达。正常肺样品分析显示2/4表达阴性，在剩余的两个样品中呈低到中度表达。Contig 13对于静止PBMC、唾液腺、膀胱、胰腺、扁桃体、皮肤、食道和大肠的确显示低到中度反应性，在软腭中呈高表达。Contig 16(SEQ ID NO：127)发现在一些头和颈鳞状细胞瘤(6/17)和一个肺鳞状肿瘤中中度表达，而在被测的所有正常肺样品中没有表达。Contig 16对于静止PBMC、大肠、皮肤、唾液腺和软腭显示低反应性。Contig17(SEQ ID NO：128)显示在所有被测的头和颈鳞状细胞瘤(17/17)中表达：5/17高表达，12/17中度表达。在肺鳞状肿瘤中的表达水平显示一个肿瘤样品有高表达而3/12有中度表达。Contig 17对2/4正常肺样品为阴性，其余的样品仅有低表达。此外，在食道和软腭中发现低水平表达。Contig 19(SEQ ID NO：129)发现在大多数被测的头和颈鳞状细胞瘤(11/17)中表达：2个样品高表达，6/17中度表达，3/17发现低表达。在肺鳞状肿瘤中的检测揭示仅在3/12样品中发现中度表达。在2/4正常肺样品中的表达水平为阴性，两个其它样品仅有低表达。Contig 19在食道、静止PBMC、唾液腺、膀胱、软腭和胰腺中显示低表达水平。

Contig 22(SEQ ID NO：131)显示在大多数被测的头和颈鳞状细胞瘤(13/17)中表达，其中这些样品有4个高表达，6/17中度表达，3/17发现低表达。在肺鳞状肿瘤的表达发现对被测的3/12组织为中到高水平，在两个正常肺样品中阴性表达，在两个其它样品中低表达(n=4)。Contig22在皮肤、唾液腺和软腭中显示低表达。类似地，Contig 24(SEQ ID NO：132)发现在大多数被测的头和颈鳞状细胞瘤(13/17)中表达，其中这些样品有3个高表达，6/17中度表达，4/17低表达。在肺鳞状肿瘤的表达发现对被测的3/12组织为中到高水平，在3个正常肺样品中表达阴性，在1个样品中低表达(n=4)。Contig 24在皮肤、唾液腺和软腭中显示低表达。Contig 29(SEQ ID NO：133)在几乎所有被测的头和颈鳞状细胞瘤(16/17)中表达：4/17高表达，11/17中度表达，在一个样品中低表达。它也在3/12肺鳞状肿瘤中中度表达，而对2/4正常肺样品为阴性。Contig 29在大肠、皮肤、唾液腺、胰腺、扁桃体、心脏和软腭中显示低到中度表达。Contig 47(SEQ ID NO：142)在大多数被测的头和颈鳞状细胞瘤(12/17)中表达：10/17中度表达，在2个样品中低表达。在肺鳞状肿瘤中，它在一个样品中高表达，在两个其它样品中中度表达(n=13)。Contig 47对2/4正常肺样品为阴性，其余的两个样品中度表达。Contig 47还在大肠和胰腺中显示中度表达，并在皮肤、唾液腺、软腭、胃、膀胱、静止PBMC和扁桃体中显示低表达。

Contig 48(SEQ ID NO：143)在所有被测的头和颈鳞状细胞瘤(17/17)中表达：8/17高表达，7/17中度表达，两个样品低表达。肺鳞状肿瘤中的表达在3个样品中呈高到中度水平(n=13)。Contig 48对4个正常肺样品中的1个是阴性，其余的呈低或中度表达。Contig 48在软腭、大肠、胰腺和膀胱中显示中度表达，在食道、唾液腺、静止PBMC、和心脏中低表达。Contig 49(SEQ ID NO：144)在6/17被测的头和颈鳞状细胞瘤中呈低到中度水平表达。在肺鳞状肿瘤中的表达在3个样品中是中度水平(n=13)。Contig 49对2/4个正常肺样品是阴性，其余的呈低表达。在皮肤、唾液腺、大肠、胰腺、膀胱和静止PBMC中显示中度表达，而在软腭、淋巴结和扁桃体中低表达。Contig 56(SEQ ID NO：148)在3/17被测的头和颈鳞状细胞瘤中呈低到中度水平表达，而在肺鳞状肿瘤中显示在13个样品中的3个是低到中度水平。特别地，在一个腺癌肺肿瘤样品中检测到低表达水平(n=2)。Contig 56对3/4个正常肺样品是阴性，并仅在大肠中显示中度表达水平，在唾液腺、软腭、胰腺、膀胱和静止PBMC中呈低表达。Contig 58也称L769P(SEQ ID NO：150)，在被测的11/17头和颈鳞状细胞瘤中以中度水平表达，在另一个样品中低表达。在肺鳞状肿瘤中的表达显示在13个样品中的3个为低到中度水平。Contig 58对3/4正常肺样品是阴性，一个样品低表达。在皮肤、大肠和静止PBMC中中度水平表达，在唾液腺、软腭、胰腺和膀胱中低表达。Contig 59(SEQID NO：157)在一些头、颈和肺鳞状肿瘤中表达。还在唾液腺和大肠中检测到Contig 59低水平表达。

此外，称为L763P的Contigs 22的全长cDNA序列见SEQ ID NO：158，其相应的预测氨基酸序列见SEQ ID NO：159。还有，包含Contigs 17、19和24的全长cDNA序列称为L762P见SEQ ID NO：160，其相应的预测氨基酸序列见SEQ ID NO：161。L762P的进一步分析确定它是第Ⅰ类膜蛋白，并对其它两个变体进行了序列测定。变体1(SEQ ID NO：167，相应氨基酸序列见SEQ ID NO：169)是SEQ ID NO：160的另一种剪接形式，该剪接形式导致503个核苷酸缺失以及一个短片段表达蛋白缺失。变体2(SEQ ID NO：168，相应氨基酸序列见SEQ ID NO：170)与SEQ ID NO：160相比在3’编码区有2个核苷酸缺失，产生分泌形式的表达蛋白。

Contig 56(SEQ ID NO：148)的全长cDNA序列称为L773P，见SEQ IDNO：171，其相应的预测氨基酸序列见SEQ ID NO：172。L773P随后的Northern杂交分析证明该转录本在鳞状肿瘤中差异过量表达，并在原发性肺肿瘤组织中检测为约1.6Kb，而在原发性头和颈肿瘤组织中为约1.3Kb。

随后的微阵列分析显示Contig 58，也称L769S(SEQ ID NO：150)，除肺鳞状肿瘤外，还在乳房肿瘤中过量表达。

实施例4

多肽的合成

多肽可在Perkin Elmer/Applied Biosystems Division的430A多肽合成仪上采用FMOC化学法以HPTU(O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)激活来合成。Gly-Cys-Gly序列可加在肽的氨基末端以提供偶联、结合至固定化表面或肽的标记的方法。肽从固体支持物的切割可采用下列切割混合物来进行：三氟乙酸∶乙二硫醇∶苯甲硫醚∶水∶苯酚(40∶1∶2∶2∶3)。切割2小时后，肽可在冷甲基-叔丁基-醚中沉淀。然后可将肽沉淀溶于含0.1％三氟乙酸(TFA)的水中，冻干，之后用C18反相HPLC纯化。可用溶于水(含0.1％TFA)的0％-60％乙腈(含0.1％TFA)的梯度洗脱该肽。纯化部分冻干之后，该肽可用电喷射或其它类型质谱测量法和氨基酸分析来进行特性分析。

从上述描述可以理解，尽管为了说明本文描述了本发明具体实施方案，但也可进行各种修改而不脱离本发明的主旨和范围。

序列表

<110>王彤彤

<120>用于治疗肺癌的化合物和方法

<130>210121.455PC

<140>PCT

<141>1999-03-16

<160>172

<170>FastSEQ for Windows Version 3.0

<210>1

<211>315

<212>DNA

<213>Homo sapien

<220>

<221>misc_featura

<222>(1)...(315)

<223>n=A,T,C or G

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<210>2

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<212>DNA

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<21.0>11

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<400>99actagtgact gagttcctgg caaagaaatt tgacctggac cagttgataa ctcatgtttt 60accatttaaa aaaatcagtg aaggatttga gctgctcaat tcaggacaaa gcattcgaac 120ggtcctgacg ttttgagatc caaagtggca ggaggtctgt gttgtcatgg tgaactggag 180tttctcttgt gagagttccc tcatctgaaa tcatgtatct gtctcacaaa tacaagcata 240agtagaagat ttgttgaaga catagaaccc ttataaagaa ttattaacct ttataaacat 300ttaaagtctt gtgagcacct gggaattagt ataataacaa tgttnatatt tttgatttac 360attttgtaag gctataattg tatcttttaa gaaaacatac cttggatttc tatgttgaaa 420tggagatttt taagagtttt aaccagctgc tgcagatata ttactcaaaa cagatatagc 480gtataaagat atagtaaatg catctcctag agtaatattc acctaacaca ttggaaacta 540ttatttttta gatttgaata tnaatgttat tttttaaaca cttgttatga gttacttggg 600attacatttt gaaatcagtt cattccatga tgcanattac tgggattaga ttaagaaaga 660cggaaaa 667

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<400>151gggacttgag ttctgttatc ttcttaagta gattcatatt gtaagggtct cggggtgggg 60gggttggcaa aatcctggag ccagaagaaa ggacagcagc attgatcaat cttacagcta 120acatgttgta cctggaaaac aatgcccaga ttcaatttag tgagccacag tacacgaacc 180tggggctcct gaacagcatg gaccagcaga ttcagaacgg ctcctcgtcc accagtccct 240ataacacaga ccacgcgcag aacagcgtca cggcgccctc gccctacgca cagcccagct 300ccaccttcga tgctctctct ccatcacccg ccatcccctc caacaccgac tacccaggcc 360cgcacagttt cgacgtgtcc ttccagcagt cgagcaccgc caagtcggcc acctggacgt 420attccactga actgaagaaa ctctactgcc aaattgcaaa gacatgcccc atccagatca 480aggtgatgac cccacctcct cagggagctg ttatccgcgc catgcctgtc tacaaaaaag 540ctgagcacgt cacggaggtg gtgaagcggt gccccaacca tgagctgagc cgtgaattca 600acgagggaca gattgcccct yccagtcatt tgattcgagt agaggggaac agccatgccc 660agtatgtaga agatcccatc acaggaagac agagtgtgct ggtaccttat gagccacccc 720aggttggcac tgaattcacg acagtcttgt acaattccat gtgtaacagc agttgcgctg 780gagggatgaa ccgccgtcca attttaatca ttgccactct ggaaaccaga gacgggcaag 840tcctgggccg acgctgcttt 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<400>152Met Leu Tyr Leu Glu Asn Asn Ala Gln Thr Gln Phe Ser Glu Pro Gln1 5 10 15Tyr Thr Asn Leu Gly Leu Leu Asn Ser Met Asp Gln Gln Ile Gln Asn

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100 105 110Lys Thr Cys Pro Ile Gln Ile Lys Val Met Thr Pro Pro Pro Gln Gly

115 120 125Ala Val Ile Arg Ala Met Pro Val Tyr Lys Lys Ala Glu His Val Thr

130 135 140Glu Val Val Lys Arg Cys Pro Asn His Glu Leu Ser Arg Glu Phe Asn145 150 155 160Glu Gly Gln Ile Ala Pro Ser Ser His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn

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530 535 540Ile Asp Ala Val Arg Phe Thr Leu Arg Gln Thr Ile Ser Phe Pro Prc545 550 555 560Arg Asp Glu Trp Asn Asp Phe Asn phe Asp Met Asp Ala Arg Arg Asn

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<400>154gaattcgtcg ctgctccagg gaaagttctg ttactccact gactctctct tttcctgata 60acatggccag caagaaagta attacagtgt ttggagcaac aggagctcaa ggtggctctg 120tggccagggc aattttggag agcaaaaaat ttgcagtgag agcagtgacc agggatgtga 180cttgaccaaa tgccctggag ctccagcgcc ttggagctga ggtggttaaa ggtgacctga 240atgataaagc atcggtggac agtgccttaa aaggggaagc tggtggcaga ctccgccaag 300cacctgggtc tgaagcacgt ggtgtacagc ggcctggaga acgtcaagcg actgacggat 360ggcaagctgg aggtgccgca ctttgacagc aagggcgagg tggaggagta cttccggtcc 420attggcatcc ccatgaccag tgtccgcgtg gcggcctact ttgaaaactt tctcgcggcg 480tggcggcccg tgaaagcctc tgatggagat tactacacct tggctgtacc gatgggagat 540gtaccaatgg atggtatctc tgttgctgat attggagcag ccgtctctag catttttaac 600tctccagagg aatttttagg caaggccgtg gggctcagtg cagaagcact aacaatacag 660caatatgctg atgttttgtc caaggcttcg gggaaagaag tccgagatgc aaagactatc 720tgtgctatag atgaccagaa aacagtggaa gaaggtttca tggaagacgt gggcttgagt 780tggtccttga gggaacatga ccatgcatag acagaggagg catcaagaag gctggcctgg 840ctaattctgg aataaacacg acaaaccaga ggcagtacgg gaaggaggca aattctggct 900ctgcctctat ccttgattac cccggaagct ttcgagaagc tgggattccc tgcagcaaag 960gaaatagcca atatgtgtcg tttctatgaa atgaagccag accgagatgt caatcccacc 1020caccaactaa atcccaaagt caaaagcttc agccatttta tctcagagaa ccagggagcc 1080ttcaagggca tgtagaaaat cagctgttca gataggcctc tgcaccacac agcctctttc 1140ctctctgatc cttttcctct ttacggcaca acattcatgt tgacagaaca tgctggaacg 1200caattgtttg caacaccgaa ggatttcctg cggtcgcctc ctcagtagga agcactgcat 1260tggtgatagg acacggtaat ttgattcaca tttaacttgc tagttagtga taagggtggt 1320acaactgttt ggtaaaatga gaagcctcgg aacttggagc ttctctccta ccactaacgg 1380gagggcagat tatactggga tttctcctgg gtgagtaatt tcaagcccta atgctgaaat 1440tcccctaggc agctccagtt ttctcaactg cattgcaaaa ttcccagtga acttttaagt 1500acttttaact taaaaaaatg aacatctttg tagagaattt tctggggaac atggtgttca 1560atgaacaagc acaagcactg gaaatgctaa aattcagttt tgcctcaaga ttggaagttt 1620attttctgac tcattcatga agtcatctat tgagccacca ttcaattatt catctattaa 1680ttccttgatc cttcatttat ccattctgca aactcttctt gagcaccagc acgggtggcc 1740atttgtggac ttctcttcat tcctatgtgt tttcttatta aagtgatcca ctctcgaaag 1800gctcctttcc agtctgtggt tgggttcaag tcatgccagg gccagggggc ccatctcctc 1860gtttagctct aggcaaaatc caggggatct gcagtgggga gcgggggcag gaagctggag 1920ggaaggcctg tgaagggtag ggatgtggaa agacaaggtg acagaaggac ccaataggac 1980ctttctatat ctctggctta gcattttcta catcatattg taatcgtctt atttgctagt 2040tttcttcctt actgtgagtg actaacagtc atctttatcc cagtgcctgg tacataataa 2100gtgatcaata aatgttgatt gactaaatga aaaaaaaaaa aaaaaaaa 2148

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<212>PRT

<213>Homo sapien

<400>155Met Thr Ser Val Arg Val Ala Ala Tyr Phe Glu Asn Phe Leu Ala Ala1 5 10 15Trp Arg Pro Val Lys Ala Ser Asp Gly Asp Tyr Tyr Thr Leu Ala Val

20 25 30Pro Met Gly Asp Val Pro Met Asp Gly Ile Ser Val Ala Asp Ile Gly

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50 55 60Ala Val Gly Leu Ser Ala Glu Ala Leu Thr Ile Gln Gln Tyr Ala Asp65 70 75 80Val Leu Ser Lys Ala Leu Gly Lys Glu Val Arg Asp Ala Lys Ile Thr

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100 105 110Asn Met Cys Arg Phe Tyr Glu Met Lys Pro Asp Arg Asp Val Asn Leu

115 120 125Thr His Gln Leu Asn Pro Lys Val Lys Ser Phe Ser Gln Phe Ile Ser

130 135 140Glu Asn Gln Gly Ala Phe Lys Gly Met145 150

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<212>PRT

<213>Homo sapien

<400>156Met Thr Ser Val Arg Val Ala Ala Tyr Phe Glu Asn Phe Leu Ala Ala1 5 10 15Trp Arg Pro Val Lys Ala Ser Asp Gly Asp Tyr Tyr Thr Leu Ala Val

20 25 30Pro Met Gly Asp Val Pro Met Asp Gly Ile Ser Val Ala Asp Ile Gly

35 40 45Ala Ala Val Ser Ser Ile Phe Asn Ser Pro Glu Glu Phe Leu Gly Lys

50 55 60Ala Val Gly Leu Ser Ala Glu Ala Leu Thr Ile Gln Gln Tyr Ala Asp65 70 75 80Val Leu Ser Lys Ala Leu Gly Lys Glu Val Arg Asp Ala Lys Thr Ile

85 90 95Cys Ala Ile Asp Asp Gln Lys Thr Val Glu Glu Gly Phe Met Glu Asp

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<212>PRT

<213>Homo sapien

<400>159Met Asp Trp Gly Thr Leu His Thr phe Ile Gly Gly Val Asn Lys His1 5 10 15Ser Thr Ser Ile Gly Lys Val Trp Ile Thr Val Ile Phe Ile Phe Arg

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<212>DNA

<213>Homo sapien

<400>167cacaatgtat gcagcaggct cagtgtgagt gaactggagg cttctctaca acatgaccca 60aaggagcatt gcaggtccta tttgcaacct gaagtttgtg actctcctgg ttgccttaag 120ttcagaactc ccattcctgg gagctggagt acagcttcaa gacaatgggt ataatggatt 180gctcattgca attaatcctc aggtacctga gaatcagaac ctcatctcaa acattaagga 240aatgataact gaagcttcat tttacctatt taatgctacc aagagaagag tatttttcag 300aaatataaag attttaatac ctgccacatg gaaagctaat aacaacagca aaataaaaca 360agaatcatat gaaaaggcaa atgtcatagt gactgactgg tatggggcac atggagatga 420tccatacacc ctacaataca gagggtgtgg aaaagaggga aaatacattc atttcacacc 480taatttccta ctgaatgata acttaacagc tggctacgga tcacgaggcc gagtgtttgt 540ccatgaatgg gcccacctcc gttggggtgt gttcgatgag tataacaatg acaaaccttt 600ctacataaat gggcaaaatc aaattaaagt gacaaggtgt tcatctgaca tcacaggcat 660ttttgtgtgt gaaaaaggtc cttgccccca agaaaactgt attattagta agctttttaa 720agaaggatgc acctttatct acaatagcac ccaaaatgca actgcatcaa taatgttcat 780gcaaagttta tcttctgtgg ttgaattttg taatgcaagt acccacaacc aagaagcacc 840aaacctacag aaccagatgt gcagcctcag aagtgcatgg gatgtaatca cagactctgc 900tgactctcac cacagctttc ccatgaacgg gactgagctt ccacctcctc ccacattctc 960gcttgtagag gctggtgaca aagtggtctg tttagtgctg gatgtgtcca gcaagatggc 1020agaggctgac agactccttc aactacaaca agccgcagaa ttttatttga tgcagattgt 1080tgaaattcat accttcgtgg gcattgccag tttcgacagc aaaggagaga tcagagccca 1140gctacaccaa attaacagca atgatgatcg aaagttgctg gtttcatatc tgcccaccac 1200cgtatcagct aaaacagaca tcagcatttg ttcagggctt aagaaaggat ttgaggtggt 1260tgaaaaactg aatggaaaag cttatggctc tgtgatgata ttagtgacca gcggagatga 1320taagcttctt ggcaattgct tacccactgt gctcagcagt ggttcaacaa ttcactccat 1380tgccctgggc tcatctgcag ccccaaatct ggaggaatta tcacgnctta caggaggttt 1440aaagttcttt gttccagata tatcaaactc caatagcatg attgatgctt tcagtagaat 1500ttcctctgga actggagaca ttttccagca acatattcag cttgaaagta caggtgaaaa 1560tgtcaaacct caccatcaat tgaaaaacac agtgactgtg gataatactg tgggcaacga 1620cactatgttt ctagttacgt ggcaggccag tggtcatcct gagattatat tatttgatcc 1680tgatggacga aaatactaca caaataattt tatcaccaat ctaacttttc ggacagctag 1740tctttggatt ccaggaacag ctaagcctgg gcactggact tacaccctga tgtgtttcca 1800ccatgcaaaa ttattgacct ggaagctgta aaagtagaag aggaattgac cctatcttgg 1860acagcacctg gagaagactt tgatctgggc caggctacaa gctatgaaat aagaatgagt 1920aaaagtctac agaataccca agatgacttt aacaatgcta ttttagtaaa tacatcaaag 1980cgaaatcctc agcaagctgg catcagggag atatttacgt tctcacccca aatttccacg 2040aatggacctg aacatcagcc aaatggagaa acacatgaaa gccacagaat ttatgttgca 2100atacgagcaa tggataggaa ctccttacag tctgctgtat ctaacattgc ccaggcgcct 2160ctgtttattc cccccaattc tgatcctgta cctgccagag attatcttat attgaaagga 2220gtttcaacag caatgggttt gataggaatc atttgcctta ttatagttgt gacacatcat 2280actttaagca ggaaaaagag agcagacaag aaagagaatg gaacaaaatt attataaata 2340aatatccaaa gtgtcttcct tcttagatat aagacccatg gccttcgact acaaaaacat 2400actaacaaag tcaaattaac atcaaaactg tattaaaatg cattgagttt ttgtacaata 2460cagataagat ttttacatgg tagatcaaca aattcttttt gggggtagat tagaaaaccc 2520ttacactttg gctatgaaca aataataaaa attattcttt aaagtaatgt ctttaaaggc 2580aaagggaagg gtaaagtcgg accagtgtca aggaaagttt gttttattga ggtggaaaaa 2640tagccccaag cagagaaaag gagggtaggt ctgcattata actgtctgtg tgaagcaatc 2700atttagttac tttgattaat ttttcttttc tccttatctg tgcagaacag gttgctcgtt 2760tacaactgaa gatcatgcta tatttcatat atgaagcccc taatgcaaag ctctttacct 2820cttgctattt tgttatatat attacagatg aaatctcact gctaatgctc agagatcttt 2880tttcactgta agaggtaacc tttaacaata tgggtattac ctttgtctct tcataccggt 2940tttatgacaa aggtctattg aatttatttg tttgtaagtt tctactccca tcaaagcagc 3000tttctaagtt attgccttgg ttattatgga tgatagttat agcccttata atgccttaac 3060taaggaagaa aagatgttat tctgagtttg ttttaataca tatatgaaca tatagtttta 3120ttcaattaaa ccaaagaaga ggtcagcagg gagacactaa ccttcggaaa tgattagctg 3180gctctgtttt ttggttaaat aagagtcttt aatcctttct ccatcaagag ttacttacca 3240agggcagggg aagggggata tagaggtcac aaggaaataa aaatcatctt tcatctttaa 3300ttttactcct tcctcttatt tttttaaaag attatcgaac aataaaatca tttgcctttt 3360tt 3362

<210>168

<211>2784

<212>DNA

<213>Homo sapien

<400>168tctgcatcca tattgaaaac ctgacacaat gtatgcagca ggctcagtgt gagtgaactg 60gaggcttctc tacaacatga cccaaaggag cattgcaggt cctatttgca acctgaagtt 120tgtgactctc ctggttgcct taagttcaga actcccattc ctgggagctg gagtacagct 180tcaagacaat gggtataatg gattgctcat tgcaattaat cctcaggtac ctgagaatca 240gaacgtcatc tcaaacatta aggaaatgat aactgaagct tcattttacc tattcaatgc 300taccaagaga agagtatttt tcagaaatat aaagatttta atacctgcca catggaaagc 360taataataac agcaaaataa aacaagaatc atatgaaaag gcaaatgtca tagtgactga 420ctggtatggg gcacatggag atgatccata caccctacaa tacagagggt gtggaaaaga 480gggaaaatac attcatttca cacctaattt cctactgaat gataacttaa cagctggcta 540cggatcacga ggccgagtgt ttgtccatga atgggcccac ctccgttggg gtgtgttcga 600tgagtataac aatgacaaac ctttctacat aaatgggcaa aatcaaatta aagtgacaag 660gtgttcatct gacatcacag gcatttttgt gtgtgaaaaa ggtccttgcc cccaagaaaa 720ctgtattatt agtaagcttt ttaaagaagg atgcaccttt atctacaata gcacccaaaa 780tgcaactgca tcaataatgt tcatgcaaag tttatcttct gtggttgaat tttgtaatgc 840aagtacccac aaccaagaag caccaaacct acagaaccag atgtgcagcc tcagaagtgc 900atgggatgta atcacagact ctgctgactt tcaccacagc tttcccatga acgggactga 960gcttccacct cctcccacat tctcgcttgt agaggctggt gacaaagtgg tctgtttagt 1020gctggatgtg tccagcaaga tggcagaggc tgacagactc cttcaactac aacaagccgc 1080agaattttat ttgatgcaga ttgttgaaat tcataccttc gtgggcattg ccagtttcga 1140cagcaaagga gagatcagag cccagctaca ccaaattaac agcaatgatg atcgaaagtt 1200gctggtttca tatctgccca ccactgtatc agctaaaaca gacatcagca tttgttcagg 1260gcttaagaaa ggatttgagg tggttgaaaa actgaatgga aaagcttatg gctctgtgat 1320gatattagtg accagcggag atgataagct tcttggcaat tgcttaccca ctgtgctcag 1380cagtggttca acaattcact ccattgccct gggttcatct gcagccccaa atctggagga 1440attatcacgt cttacaggag gtttaaagtt ctttgttcca gatacatcaa actccaatag 1500catgattgat gctttcagta gaatttcctc tggaactgga gacattttcc agcaacatat 1560tcagcttgaa agtacaggtg aaaatgtcaa acctcaccat caattgaaaa acacagtgac 1620tgtggataat actgtgggca acgacactat gtttctagtt acgtggcagg ccagtggtcc 1680tcctgagatt atattatttg atcctgatgg acgaaaatac tacacaaata attttatcac 1740caatctaact tttcggacag ctagtctttg gattccagga acagctaagc ctgggcactg 1800gacttacacc ctgaacaata cccatcattc tctgcaagcc ctgaaagtga cagtgacctc 1860tcgcgcctcc aactcagctg tgcccccagc cactgtggaa gcccttgtgg aaagagacag 1920cctccatttt cctcatcctg tgatgattta tgccaatgtg aaacagggat tttatcccat 1980tcttaatgcc actgtcactg ccacagttga gccagagact ggagatcctg ttacgctgag 2040actccttgat gatggagcag gtgctgatgt tataaaaaat gatggaattt actcgaggta 2100ttttttctcc tttgctgcaa atggtagata tagcttgaaa gtgcatgtca atcactctcc 2160cagcataagc accccagccc actctattcc agggagtcat gctatgtatg taccaggtta 2220cacagcaaac ggtaatattc agatgaatgc tccaaggaaa tcagtaggca gaaatgagga 2280ggagcgaaag tggggcttta gccgagtcag ctcaggaggc tccttttcag tgctgggagt 2340tccagctggc ccccaccctg atgtgtttcc accatgcaaa attattgacc tggaagctgt 2400aaatagaaga ggaattgacc ctatcttgga tagcacctgg agaagacttt gatcagggcc 2460aggctacaag ctatgaaata agaatgagta aaagtctaca gaatatccaa gatgacttca 2520acaatgctat tttagtaaat acatcaaagc gaaatcctca gcaagctggc atcagggaga 2580tatttacgtt ctcaccccaa atttccacga atggacctga acatcagcca aagggagaaa 2640cacatgaaag ccacagaatt tatgttgcaa tacgagcaat ggagaggaac tccttacagg 2700ctgctgtatc taacattgcc caggcgcctc tgtttattcc ccccaactct gatcctgcac 2760ctgccagaga ttatcttata ttga 2784

<210>169

<211>592

<212>PRT

<213>Homo sapien

<400>169Met Thr Gln Arg Ser Ile Ala Gly Pro Ile Cys Asn Leu Lys Phe Val1 5 10 15Thr Leu Leu Val Ala Leu Ser Ser Glu Leu Pro Phe Leu Gly Ala Gly

20 25 30Val Gln Leu Gln Asp Asn Gly Tyr Ash Gly Leu Leu Ile Ala Ile Asn

35 40 45Pro Gln Val Pro Glu Asn Gln Asn Leu Ile Ser Asn Ile Lys Glu Met

85 90 95Asn Asn Ser Lys Ile Lys Gln Glu Ser Tyr Glu Lys Ala Asn Val Ile

100 105 110Val Thr Asp Trp Tyr Gly Ala His Gly Asp Asp Prc Tyr Thr Leu Gln

115 120 125Tlr Arg Gly Cys Gly Lys Glu Gly Lys Tyr Ile His Phe Thr Pro Asn

130 135 140Phe Leu Leu Asn Asp Asn Leu Thr Ala Gly Tyr Gly Ser Arg Gly Arg145 150 155 160Val Phe Val His Glu Trp Ala His Leu Arg Trp Gly Val Phe Asp Glu

165 170 175Tyr Asn Asn Asp Lys Pro Phe Tyr Ile Asn Gly Gln Asn Gln Ile Lys

180 185 190Val Thr Arg Cys Ser Ser Asp Ile Thr Gly Ile Phe Val Cys Glu Lys

195 200 205Gly Pro Cys Pro Gln Glu Asn Cys Ile Ile Ser Lys Leu Phe Lys Glu210 215 220Gly Cys Thr Phe Ile Tyr Asn Ser Thr Gln Asn Ala Thr Ala Ser Ile225 230 235 240Met Phe Met Gln Ser Leu Ser Ser Val Val Glu Phe Cys Asn Ala Ser

245 250 255Thr His Asn Gln Glu Ala Pro Asn Leu Gln Asn Gln Met Cys Ser Leu

260 265 270Arg Ser Ala Trp Asp Val Ile Thr Asp Ser Ala Asp Phe His His Ser

275 280 285Phe Pro Met Asn Gly Thr Glu Leu Pro Pro Pro Pro Thr Phe Ser Leu

325 330 335Phe Tyr Leu Met Gln Ile Val Glu Ile His Thr Phe Val Gly Ile Ala

340 345 350Ser Phe Asp Ser Lys Gly Glu Ile Arg Ala Gln Leu His Gln Ile Asn

355 360 365Ser Asn Asp Asp Arg Lys Leu Leu Val Ser Tyr Leu Pro Thr Thr Val

405 410 415Leu Val Thr ser Gly Asp Asp Lys Leu Leu Gly Asn Cys Leu Pro Thr

420 425 430Val Leu Ser Ser Gly Ser Thr Ile His Ser Ile Ala Leu Gly Ser Sr

435 440 445Ala Ala Pro Asn Leu Glu Glu Leu Ser Arg Leu Thr Gly Gly Leu Lys

450 455 460Phe Phe Val Pro Asp Ile Ser Asn Ser Asn Set Met Ile Asp Ala Phe465 470 475 480Ser Arg Ile Ser Ser Gly Thr Gly Asp Ile Phe Gln Gln His Ile Gln

485 490 495Leu Glu Ser Thr Gly Glu Asn Val Lys Pro His His Gln Leu Lys Asn

500 505 510Thr Val Thr Val Asp Asn Thr Val G1y Asn Asp Thr Met Phe Leu Val

515 520 525Thr Trp Gln Ala Ser Gly Pro Pro Glu Ile Ile Leu Phe Asp Pro Asp

565 570 575Tyr Thr Leu Met Cys Phe His His Ala Lys Leu Leu Thr Trp Lys Leu

580 585 590

<210>170

<211>791

<212>PRT

<213>Homo sapien

<400>170Met Thr Gln Arg Ser Ile Ala Gly Pro Ile Cys Asn Leu Lys Phe Val1 5 10 15Thr Leu Leu Val Ala Leu Ser Ser Glu Leu Pro Phe Leu Gly Ala Gly

20 25 30Val Gln Leu Gln Asp Asn Gly Tyr Asn Gly Leu Leu Ile Ala Ile Asn

35 40 45Pro Gln Val Pro Glu Asn Gln Asn Leu Ile Ser Asn Ile Lys Glu Met

85 90 95Asn Asn Ser Lys Ile Lys Gln Glu Ser Tyr Glu Lys Ala Asn Val Ile

100 105 110Val Thr Asp Trp Tyr Gly Ala His Gly Asp Asp Pro Tyr Thr Leu Gln

115 120 125Tyr Arg Gly Cys Gly Lys Glu Gly Lys Tyr Ile His Phe Thr Pro Asn

165 170 175Tyr Asn Asn Asp Lys Pro Phe Tyr Ile Asn Gly Gln Asn Gln Ile Lys

180 185 190Val Thr Arg Cys Ser Ser Asp Ile Thr Gly Ile Phe Val Cys Glu Lys

195 200 205Gly Pro Cys Pro Gln Glu Asn Cys Ile Ile Ser Lys Leu Phe Lys Glu

210 215 220Gly Cys Thr Phe Ile Tyr Ash Ser Thr Gln Asn Ala Thr Ala Ser Ile225 230 235 240Met Phe Met Gln Ser Leu Ser Ser Val Val Glu Phe Cys Asn Ala Ser

245 250 255Thr His Asn Gln Glu Ala Pro Ash Leu Gln Asn Gln Met Cys Ser Leu

260 265 270Arg Ser Ala Trp Asp Val Ile Thr Asp Ser Ala Asp Phe His His Ser

275 280 285Phe Pro Met Asn Gly Thr Glu Leu Pro Pro Pro Pro Thr Phe Ser Leu

325 330 335Phe Tyr Leu Met Gln Ile Val Glu Ile His Thr Phe Val Gly Ile Ala

340 345 350Ser Phe Asp Ser Lys Gly Glu Ile Arg Ala Gln Leu His Gln Ile Asn

355 360 365Ser Asn Asp Asp Arg Lys Leu Leu Val Ser Tyr Leu Pro Thr Thr Val

405 410 415Leu Val Thr Ser Gly Asp Asp Lys Leu Leu Gly Asn Cys Leu Pro Thr

420 425 430Val Leu Ser Ser Gly Ser Thr Ile His Ser Ile Ala Leu Gly Ser Ser

435 440 445Ala Ala Pro Asn Leu Glu Glu Leu Ser Arg Leu Thr Gly Gly Leu Lys

485 490 495Leu Glu Ser Thr Gly Glu Asn Val Lys Pro His His Gln Leu Lys Asn

500 505 510Thr Val Thr Val Asp Asn Thr Val Gly Asn Asp Thr Met Phe Leu Val

515 520 525Thr Trp Gln Ala Ser Gly Pro Pro Glu Ile Ile Leu Phe Asp Pro Asp

565 570 575Tyr Thr Leu Asn Asn Thr His His Ser Leu Gln Ala Leu Lys Val Thr

580 585 590Val Thr Ser Arg Ala Ser Asn Ser Ala Val Pro Pro Ala Thr Val Glu

595 600 605Ala Phe Val Glu Arg Asp Ser Leu His Phe Pro His Pro Val Met Ile

610 615 620Tyr Ala Asn Val Lys Gln G1y Phe Tyr Pro Ile Leu Asn Ala Thr Val625 630 635 640Thr Ala Thr Val Glu Pro Glu Thr Gly Asp Pro Val Thr Leu Arg Leu

645 650 655Leu Asp Asp Gly Ala Gly Ala Asp Val Ile Lys Asn Asp Gly Ile Tyr

660 665 670Ser Arg Tyr Phe Phe Ser Phe Ala Ala Asn Gly Arg Tyr Ser Leu Lys

675 680 685Val His Val Asn His Ser Pro Ser Ile Ser Thr Pro Ala His Ser Ile

690 695 700Pro Gly Ser His Ala Met Tyr Val Pro Gly Tyr Thr Ala Asn G1y Asn705 710 715 720Ile Gln Met Asn Ala Pro Arg Lys Ser Val G1y Arg Asn Glu Glu Glu

725 730 735Arg Lys Trp Gly Phe Ser Arg Val Ser Ser Gly Gly Ser Phe Ser Val

740 745 750Leu Gly Val Pro Ala Gly Pro His Pro Asp Val Phe Pro Pro Cys Lys

755 760 765Ile Ile Asp Leu Glu Ala Val Asn Arg Arg Gly Ile Asp Pro Ile Leu

770 775 780Asp Ser Thr Trp Arg Arg Leu785 790

<210>171

<211>1491

<212>DNA

<213>Homo sapien

<400>171cctcctgcca gccaagtgaa gacatgctta cttccccttc accttccttc atgatgtggg 60aagagtgctg caacccagcc ctagccaacg ccgcatgaga gggagtgtgc cgagggcttc 120tgagaaggtt tctctcacat ctagaaagaa gcgcttaaga tgtggcagcc cctcttcttc 180aagtggctct tgtcctgttg ccctgggagt tctcaaattg ctgcagcagc ctccacccag 240cctgaggatg acatcaatac acagaggaag aagagtcagg aaaagatgag agaagttaca 300gactctcctg ggcgaccccg agagcttacc attcctcaga cttcttcaca tggtgctaac 360agatttgttc ctaaaagtaa agctctagag gccgtcaaat tggcaataga agccgggttc 420caccatattg attctgcaca tgtttacaat aatgaggagc aggttggact ggccatccga 480agcaagattg cagatggcag tgtgaagaga gaagacatat tctacacttc aaagctttgg 540agcaattccc atcgaccaga gttggtccga ccagccttgg aaaggtcact gaaaaatctt 600caattggact atgttgacct ctatcttatt cattttccag tgtctgtaaa gccaggtgag 660gaagtgatcc caaaagatga aaatggaaaa atactatttg acacagtgga tctctgtgcc 720acatgggagg ccatggagaa gtgtaaagat gcaggattgg ccaagtccat cggggtgtcc 780aacttcaacc acaggctgct ggagatgatc ctcaacaagc cagggctcaa gtacaagcct 840gtctgcaacc aggtggaatg tcatccttac ttcaaccaga gaaaactgct ggatttctgc 900aagtcaaaag acattgttct ggttgcctat agtgctctgg gatcccatcg agaagaacca 960tgggtggacc cgaactcccc ggtgctcttg gaggacccag tcctttgtgc cttggcaaaa 1020aagcacaagc gaaccccagc cctgattgcc ctgcgctacc agctgcagcg tggggttgtg 1080gtcctggcca agagctacaa tgagcagcgc atcagacaga acgtgcaggt gtttgaattc 1140cagttgactt cagaggagat gaaagccata gatggcctaa acagaaatgt gcgatatttg 1200acccttgata tttttgctgg cccccctaat tatccatttt ctgatgaata ttaacatgga 1260gggcattgca tgaggtctgc cagaaggccc tgcgtgtgga tggtgacaca gaggatggct 1320ctatgctggt gactggacac atcgcctctg gttaaatctc tcctgcttgg cgacttcagt 1380aagctacagc taagcccatc ggccggaaaa gaaagacaat aattttgttt ttcattttga 1440aaaaattaaa tgctctctcc taaagattct tcacctaaaa aaaaaaaaaa a 1491

<210>172

<211>364

<212>PRT

<213>Homo sapien

<400>172Met Trp Gln Pro Leu Phe Phe Lys Trp Leu Leu Ser Cys Cys Pro Gly1 5 10 15Ser Ser Gln Ile Ala Ala Ala Ala Ser Thr Gln Pro Glu Asp Asp Ile

20 25 30Asn Thr Gln Arg Lys Lys Ser Gln Glu Lys Met Arg Glu Val Thr Asp

35 40 45Ser Pro Gly Arg Pro Arg Glu Leu Thr Ile Pro Gln Thr Ser Ser His

50 55 60Gly Ala Asn Arg Phe Val Pro Lys Ser Lys Ala Leu Glu Ala Val Lys65 70 75 80Leu Ala Ile Glu Ala Gly Phe His His Ile Asp Ser Ala His Val Tyr

85 90 95Asn Asn Glu Glu Gln Val Gly Leu Ala Ile Arg Ser Lys Ile Ala Asp

100 105 110Gly Ser Val Lys Arg Glu Asp Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu Trp Ser

115 120 125Asn Ser His Arg Pro Glu Leu Val Arg Pro Ala Leu Glu Arg Ser Leu

130 135 140Lys Asn Leu Gln Leu Asp Tyr Val Asp Leu Tyr Leu Ile His Phe Pro145 150 155 160Val Ser Val Lys Pro Gly Glu Glu Val Ile Pro Lys Asp Glu Asn Gly

165 170 175Lys Ile Leu Phe Asp Thr Val Asp Leu Cys Ala Thr Trp Glu Ala Met

180 185 190Glu Lys Cys Lys Asp Ala Gly Leu Ala Lys Ser Ile Gly Val Ser Asn

195 200 205Phe Asn His Arg Leu Leu Glu Met Ile Leu Asn Lys Pro Gly Leu Lys

210 215 220Tyr Lys Pro Val Cys Asn Gln Val Glu Cys His Pro Tyr Phe Asn Gln225 230 235 240Arg Lys Leu Leu Asp Phe Cys Lys Ser Lys Asp Ile Val Leu Val Ala

245 250 255Tyr Ser Ala Leu Gly Ser His Arg Glu Glu Pro Trp Val Asp Pro Asn

260 265 270Ser Pro Val Leu Leu Glu Asp Pro Val Leu Cys Ala Leu Ala Lys Lys

275 280 285His Lys Arg Thr Pro Ala Leu Ile Ala Leu Arg Tyr Gln LeuGln Arg

290 295 300Gly Val Val Val Leu Ala Lys Ser Tyr Asn Glu Gln Arg Ila Arg Gln305 310 315 320Asn Val Gln Val Phe Glu Phe Gln Leu Thr Ser Glu Glu Met Lys Ala

325 330 335Ile Asp Gly Leu Asn Arg Asn Val Arg Tyr Leu Thr Leu Asp Ile Phe

340 345 350Ala Gly Pro Pro Asn Tyr Pro Phe Ser Asp Glu Tyr

355 360

Claims

1．包含选自如下序列之核苷酸序列的分离的多核苷酸分子：

(a)在SEQ ID NO：1-3、6-8、10-13、15-27、29、30、32、34-49、51、52、54、55、57-59、61-69、7l、73、74、77、78、80-82、84、86-96、107-109、111、113、125、127、128、129、131-133、142、144、148-151、153、154、157、158、160、167、168和171中提供的序列；

(b)在SEQ ID NO：1-3、6-8、10-13、15-27、29、30、32、34-49、51,52、54、55、57-59、61-69、71、73、74、77、78、80-82、84、86-96、107-109、111、113、125、127、128、129、131-133、142、144、148-151、153、154、157、158、160、167、168和171中提供序列的互补序列；和

(c)在中等严格条件下与(a)或(b)的序列杂交的序列。

2．包含肺肿瘤蛋白或其变体的免疫原性部分的分离的多肽，其中所述蛋白包含权利要求1的多核苷酸分子编码的氨基酸序列。

3．包含编码权利要求2多肽的核苷酸序列的分离的多核苷酸分子。

4．包含权利要求1或3的分离的多核苷酸分子的表达载体。

5．转化了权利要求4的表达载体的宿主细胞。

6．权利要求5的宿主细胞，其中宿主细胞选自大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞系。

7．含有权利要求2的多肽和生理上可接受的载体的药物组合物。

8．含有权利要求2的多肽和非特异免疫应答增强剂的疫苗。

9．权利要求8的疫苗，其中非特异免疫应答增强剂是佐剂。

10．含有权利要求1或3的分离的多核苷酸分子和非特异免疫应答增强剂的疫苗。

11．权利要求10的疫苗，其中非特异免疫应答增强剂是佐剂。

12．包含多肽和生理上可接受载体的用于治疗肺癌的药物组合物，所述多肽含有肺蛋白或其变体的免疫原性部分，其中所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：

(a)SEQ ID NO：4、5、9、14、28、31、33、50、53、56、60、70、72、75、76、79、83、85、97-106、115-124、126、130、134-141、143、145-147和162-164所列序列；

(b)SEQ ID NO：4、5、9、14、28、31、33、50、53、56、60、70、72、75、76、79、83、85、97-106、115-124、126、130、134-141、143、145-147和162-164所列序列的互补序列；和

(c)在中等严格条件下与(a)或(b)的序列杂交的序列。

13．包含多肽和非特异免疫应答增强剂的用于治疗肺癌的疫苗，所述多肽含有肺蛋白或其变体的免疫原性部分，其中所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：

(c)在中等严格条件下与(a)或(b)的序列杂交的序列。

14．包含DNA分子和非特异免疫应答增强剂的用于治疗肺癌的疫苗，所述多核苷酸分子包含选自下组的序列：

(c)在中等严格条件下与(a)或(b)的序列杂交的序列。

15．抑制患者肺癌发展的方法，包括给患者施用有效剂量的权利要求7或12的药物组合物。

16．抑制患者肺癌发展的方法，包括给患者施用有效剂量的权利要求8、10、13或14之任一项的疫苗。

17．含有至少一种根据权利要求2的多肽的融合蛋白。

18．含有根据权利要求2的多肽和已知肺肿瘤抗原的融合蛋白。

19．含有根据权利要求17-18之任一项的融合蛋白和生理上可接受载体的药物组合物。

20．含有根据权利要求17-18之任一项的融合蛋白和非特异免疫应答增强剂的疫苗。

21．权利要求20的疫苗，其中非特异免疫应答增强剂是佐剂。

22．抑制患者肺癌发展的方法，包括给患者施用有效剂量的权利要求19的药物组合物。

23．抑制患者肺癌发展的方法，包括给患者施用有效剂量的权利要求20的疫苗。

24．检测患者肺癌的方法，包括：

(a)用能结合多肽的结合剂接触来自患者的生物样品，该多肽包含肺蛋白或其变体的免疫原性部分，其中所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171所列举的核苷酸序列，所述核苷酸序列的互补序列以及可在中等严格条件下与SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171的序列杂交的序列；和

(b)在样品中检测与结合剂结合的蛋白质或多肽，由此检测患者的肺癌。

25．权利要求24的方法，其中结合剂是单克隆抗体。

26．权利要求24的方法，其中结合剂是多克隆抗体。

27．监测患者肺癌发展的方法，包括：

(a)用能结合多肽的结合剂接触来自患者的生物样品，所述多肽包含肺蛋白或其变体的免疫原性部分，其中所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171所列举的核苷酸序列，所述核苷酸序列的互补序列以及可在中等严格条件下与SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171的序列杂交的序列。

(b)在样品中检测与结合剂结合的蛋白质或多肽的量；

(c)重复步骤(a)和(b)；和

(d)比较步骤(b)和(c)所检测的多肽的量，以监测患者肺癌的发展。

28．与包含肺蛋白或其变体的免疫原性部分的多肽结合的单克隆抗体，其中所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1-3、6-8、10-13、15-27、29、30、32、34-49、51、52、54、55、57-59、61-69、71、73、74、77、78、80-82、84、86-96、107-109、111、113、125、127、128、129、131-133、142、144、148-151、153、154、157、158、160、167、168和171所列举的核苷酸序列；所述核苷酸序列的互补序列；以及可在中等严格条件下与SEQ ID NO：1-3、6-8、10-13、15-27、29、30、32、34-49、51、52、54、55、57-59、61-69、71、73、74、77、78、80-82、84、86-96、107-109、111、113、125、127、128、129、131-133、142、144、148-151、153、154、157、158、160、167、168或171的核苷酸序列杂交的序列。

29．抑制患者肺癌发展的方法，包括给患者施用治疗上有效剂量的根据权利要求28的单克隆抗体。

30．权利要求29的方法，其中单克隆抗体是与治疗剂相连接的。

31．检测患者肺癌的方法，包括：

(a)从患者获得生物样品；

(b)用至少两个寡核苷酸引物在聚合酶链式反应中接触样品，其中至少一个寡核苷酸是编码多肽的多核苷酸分子所特异的，该多肽包含肺蛋白或其变体的免疫原性部分，所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171所列举的核苷酸序列，所述核苷酸序列的互补序列以及可在中等严格条件下与SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168或171的序列杂交的序列；和

(c)在样品中检测在所述寡核苷酸引物存在时扩增的多核苷酸序列，由此检测肺癌。

32．权利要求31的方法，其中至少一个寡核苷酸引物包含含选自如下之序列的多核苷酸分子的至少约10个连续核苷酸：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171。

33．诊断试剂盒，包含：

(a)权利要求28的一或多种单克隆抗体；和

(b)检测试剂。

34．诊断试剂盒，包括：

(a)与多肽结合的一或多种单克隆抗体，所述多肽由含选自如下的核苷酸序列的多核苷酸分子编码：SEQ ID NO：4、5、9、14、28、31、33、50、53、56、60、70、72、75、76、79、83、85、97-106、115-124、126、130、134-141、143、145-147和162-164的序列，所述序列的互补序列以及可在中等严格条件下与SEQ ID NO：4、5、9、14、28、31、33、50、53、56、60、70、72、75、76、79、83、85、97-106、115-124、126、130、134-141、143、145-147或162-164的序列杂交的序列；和

(b)检测试剂。

35．权利要求33或34的试剂盒，其中单克隆抗体固定化在固体支持物上。

36．权利要求35的试剂盒，其中固体支持物包含硝化纤维素、橡胶或塑料材料。

37．权利要求33或34的试剂盒，其中检测试剂包含与结合剂连接的报告基团。

38．权利要求37的试剂盒，其中结合剂选自抗免疫球蛋白、G蛋白、A蛋白和凝集素。

39．权利要求37的试剂盒，其中报告基团选自放射性同位素、荧光基团、发光基团、酶、生物素和染料颗粒。

40．包含至少两个寡核苷酸引物的诊断试剂，其中至少一个寡核苷酸引物是编码多肽的多核苷酸分子所特异的，该多肽包含肺蛋白或其变体的免疫原性部分，所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171所列举的核苷酸序列，所述核苷酸序列的互补序列以及可在中等严格条件下与SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168或171的序列杂交的序列。

41．权利要求40的诊断试剂盒，其中至少一个寡核苷酸引物包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子的至少约10个连续核苷酸：SEQ IDNO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171。

42．检测患者肺癌的方法，包括：

(a)从患者获得生物样品；

(b)用编码多肽的多核苷酸分子所特异的寡核苷酸探针接触该生物样品，该多肽包含肺蛋白或其变体的免疫原性部分，所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171所列举的核苷酸序列，所述核苷酸序列的互补序列以及可在中等严格条件下与SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168或171的序列杂交的序列；和

(c)在样品中检测与寡核苷酸探针杂交的多核苷酸序列，由此检测患者的肺癌。

43．权利要求42的方法，其中寡核苷酸探针包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子的至少约15个连续核苷酸：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171。

44．含有编码多肽的多核苷酸分子所特异的寡核苷酸探针的诊断试剂盒，该多肽包含肺蛋白或其变体的免疫原性部分，所述蛋白包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171所列举的核苷酸序列；所述核苷酸序列的互补序列；以及可在中等严格条件下与SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168或171的序列杂交的序列。

45．权利要求44的诊断试剂盒，其中寡核苷酸探针包含其序列包含选自如下之序列的多核苷酸分子的至少约15个连续核苷酸：SEQ ID NO：1-109、111、113、115-151、153、154、157、158、160、162-164、167、168和171。

46．治疗患者肺癌的方法，包括步骤：

(a)从患者获得外周血细胞；

(b)将该细胞在至少一种权利要求2的多肽存在下孵育，以使T细胞增殖；和

(c)给患者施用该增殖的T细胞。

47．治疗患者肺癌的方法，包括步骤：

(a)从患者获得外周血细胞；

(b)将该细胞在至少一种权利要求1的多核苷酸存在下孵育，以使T细胞增殖；和

(c)给患者施用该增殖的T细胞。

48．权利要求46和47之任一项的方法，其中孵育T细胞的步骤重复一或多次。

49．权利要求46和47之任一项的方法，其中步骤(a)还包括从外周血细胞中分离T细胞，而且步骤(b)孵育的细胞是T细胞。

50．权利要求46和47之任一项的方法，其中步骤(a)还包括从外周血细胞中分离CD4+细胞或CD8+细胞，而且步骤(b)孵育的细胞是CD4+细胞或CD8+T细胞。

51．权利要求46和47之任一项的方法，其中步骤(b)还包括克隆在所述多肽存在下增殖的一或多种T细胞。

52．用于治疗患者肺癌的组合物，其包括在权利要求2的多肽存在下增殖的T细胞，联合药物学上可接受的载体。

53．用于治疗患者肺癌的组合物，其包括在权利要求1的多核苷酸存在下增殖的T细胞，联合药物学上可接受的载体。

54．治疗患者肺癌的方法，包括步骤：

(a)在至少一种权利要求2的多肽存在下孵育抗原呈递细胞；

(b)给患者施用孵育的抗原呈递细胞。

55．治疗患者肺癌的方法，包括步骤：

(a)在至少一种权利要求1的多核苷酸存在下孵育抗原呈递细胞；

(b)给患者施用孵育的抗原呈递细胞。

56．权利要求54或55的方法，其中抗原呈递细胞选自树突细胞和巨噬细胞。

57．用于治疗患者肺癌的组合物，其包括在权利要求2的多肽存在下孵育的抗原呈递细胞，联合药物学上可接受的载体。

58．用于治疗患者肺癌的组合物，其包括在权利要求1的多核苷酸存在下孵育的抗原呈递细胞，联合药物学上可接受的载体。