CN1299350A - 用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征之疾病的经取代的11－苯基－二苯并吖庚因化合物 - Google Patents

用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征之疾病的经取代的11－苯基－二苯并吖庚因化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供经取代的11－苯基-二苯并吖庚因化合物,这些物质对于哺乳动物细胞增殖是特异性的、强效且安全的抑制剂。这些化合物可用于原位抑制哺乳动物细胞增殖,作为治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病如癌症的治疗方法。

Description

用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征之疾病的 经取代的11-苯基-二苯并吖庚因化合物
1、发明领域
本发明涉及芳香有机化合物，它们是红细胞的Ca2+活化的钾通道(Gardos通道)和/或哺乳动物细胞增殖的特异性、强效和安全的抑制剂。更具体而言，本发明涉及能够抑制镰形红细胞之Gardos通道和/或有丝分裂原诱导的哺乳动物细胞增殖的经取代的11-苯基-二苯并吖庚因化合物。所述化合物可用于原位减少镰形红细胞脱水和/或延迟红细胞镰形化或变形的发生，用作治疗或预防镰形细胞疾病的治疗方法。这些化合物还可用于原位抑制哺乳动物细胞的增殖，用作治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病的治疗方法。
2、发明背景
在西非识别出镰形细胞疾病已有几个世纪。镰形细胞性贫血和镰形血红蛋白(Hb s)的存在是在分子水平上理解的第一种遗传性疾病。现在已认识到其是β珠蛋白链的第6位处甘氨酸向缬氨酸取代的形态学和临床结果(Ingram,1956,Nature 178：792-794)。氨基酸变化以及疾病的源头是单核苷酸取代的后果(Marotta等人，1977,J.Biol.Chem.252：5040-5053)。
镰形细胞疾病患者死亡的主要原因是由于镰形化细胞所导致的血管闭塞，这又导致急性和慢性形式的疼痛的重复发生，而且还随时间进一步导致器官的损坏。人们早已认识并接受以下观点：镰形红细胞在完全脱氧时的变形和扭曲是由于镰形血红蛋白--血红蛋白S(Hb S)的聚合和细胞内凝胶化导致的。Eaton和Hofrichter(1987,Blood 70：1245)已很好地回顾并讨论了该现象。Hb S的细胞内凝胶化和聚合可在红细胞由血管中通过期间的任何时间时发生。因此，镰形细胞疾病患者中不包含聚合血红蛋白S的红细胞可由微循环中通过，并返回至肺部，不会发生镰形化，而在静脉中镰形化或者在毛细血管中镰形化。
发生上述任一事件的可能性是由细胞内凝胶化相对于合适的毛细血管通过时间的延迟时间来决定的(Eaton等人，1976,Blood 47：621)。而该延迟时间取决于血红蛋白的脱氧状态，其中脱氧将缩短延迟时间。因此，如果细胞内凝胶化在热动力学上是不可能发生的，或者在静脉氧压下延迟时间超过约15秒，则细胞镰形化将不发生。另外，如果延迟时间在约1-15秒之间，红细胞有可能在静脉中镰形化。但是，如果延迟时间低于约1秒，红细胞将在毛细血管中镰形化。
对于在毛细血管内镰形化的红细胞，存在大量可能的引发事件，从对通过时间没有作用，到毛细血管的暂时性闭塞，到可能最终导致周围细胞缺血或梗塞、以及红细胞破坏的更永久性阻断。
人们早已认识到，正常红细胞的胞浆包括大约70％的水。水在几毫秒内跨过正常红细胞的膜；但是，随着平均细胞血红蛋白浓度(MCHC)升高超过约32g/dl，细胞水的丢失导致胞浆粘度呈对数增加。因为胞浆粘度是红细胞变形和镰形化的主要决定因素，所以红细胞的脱水具有显著的流变学和病理学后果。因此，维持正常红细胞的水含量以及可导致水在血液循环中从红细胞中丢失的病理状态的生理学机理是非常重要的。并不令人惊奇的是，调节红细胞脱水已作为治疗镰形细胞疾病的一种重要治疗方法。因为细胞水随细胞内离子浓度的任何渗透压变化而变化，所以保持红细胞的钾浓度是特别重要的(Stuart和Ellory,1988,Brit J.Haematol.69：1-4)。
人们已尝试了许多方法来医治脱水镰形细胞(并由此通过降低血浆的渗透压来减少血红蛋白S的聚合)，并取得了有限成功，其中包括以下方法：静脉内灌注蒸馏水(Gye等人，1973,Am.J.Med.Sci.266：267-277)；给药抗利尿激素后叶加压素，同时摄入大量的流体，并限制盐(Rosa等人，1980,M.Eng.J.Med.303：1138-1143；Charache和Walker等人，1981,Blood 58：892-896)；使用莫能菌素以增加镰形细胞的阳离子含量(Clark等人，1982,J.Clin.Invest.70：1074-1080；Fahim和Pressman,1981,LifeSciences 29：1959-1966)；静脉内给药柠檬酸西替第尔(cetiedil)(Benjamin等人，1986,Blood 67：1442-1447；Berkowitz和Orringer,1984,Am.J.Hematol.17：217-223；Stuart等人，1987,J.Clin.Pathol.40：1182-1186)；以及使用己酮可可碱(Stuart等人，1987,J.Clin.Pathol.40：1182-1186)。
医治脱水镰形细胞的其他方法涉及给药咪唑、硝基咪唑、和三唑抗真菌剂如克霉唑(Clotrimazole)(Brugnara等人的第5,273,992号美国专利)。克霉唑是一种包含咪唑的抗真菌剂，对于正常和镰形红细胞的Gardos通道是特异性的强效抑制剂，并可在体外和体内防止镰形细胞的Ca2+依赖性脱水(Brugnara等人，1993,J.Clin.Invest.92：520-526；De Franceschi等人，1994,J.Clin.Invest.93：1670-1676)。当与稳定Hb S的氧构象的化合物复合使用时，克霉唑可诱导小孢子过滤器之阻塞速率的进一步降低，并可减弱不可逆性镰形细胞的形成(Stuart等人，1994,J.Haematol.86：820-823)。包含杂芳香咪唑样基团并被认为可通过Gardos通道抑制作用来降低镰形红细胞脱水的其他化合物包括咪康唑、益康唑、布康唑、奥昔康唑和硫康唑。这些化合物都是已知的抗真菌药。已发现其他含咪唑的化合物不能抑制Gardos通道和防止钾的丢失。
从上述讨论可以看出，通过阻断Gardos通道来降低镰形红细胞的脱水对于治疗和/或预防镰形细胞疾病是一种非常有用的治疗方法。能够抑制Gardos通道从而作为降低镰形细胞脱水的一种方法的化合物是非常令人希望的，并因而是本发明的一个目的。
细胞增殖是哺乳动物存在的一个正常部分，而且对于生命本身是必须的。但是，细胞增殖并不总是令人希望的，而且近来已表明细胞增殖是许多致命疾病如癌症、某些皮肤病、炎性疾病、纤维变性病症和动脉粥样硬化症的根源。
细胞的增殖关键取决于离子在各种细胞组成之间的受控移动，而且与DNA的合成有关。特异性多肽生长因子与己停止生长的细胞中的特异性受体结合引发一系列早期离子信号，这些信号对于最终导致DNA合成的级联式促有丝分裂事件是关键性的(Rozengurt，1986,Science 234：161-164)。这些事件包括(1)囊Ca2+的快速增加，这主要是因为由细胞内储库中快速释放Ca2+；(2)应答浆膜中进一步有助于细胞内Ca2+浓度增加的、配体结合的而且超极化敏感性的Ca2+通道打开时的获能性Ca2+流入(Tsien和Tsien，1990,Annu.Rev.Cell Biol.6：715-760；Peppelenbosch等人，1991,J.Biol.Chem.266：19938-19944)；以及(3)浆膜中Ca2+依赖性的K+通道由于K+传导增加以及膜超极化而活化(Magni等人，1991，J.Biol.Chem.261：9321-9327)。这些有丝分裂原诱导的早期离子变化被认为是信号传导通路中的关键事件，也是抑制正常和恶性细胞中的细胞增殖的有用治疗目标。
对于以由于离子流入变化而导致的非所希望的或者异常的细胞增殖为特征的疾病，而该离子流入与早期促有丝分裂信号有关，治疗该疾病的有效方法涉及给药克霉唑。如上所讨论的，克霉唑已显示可抑制红细胞中Ca2+活化的钾通道。另外，克霉唑可抑制成核细胞中电压和配体刺激的Ca2+流入机制(Villalobos等人，1992,FASEB J.6：2742-2747；Montero等人，1991,Biochem.J.277：73-79)，还可体外和体内抑制细胞增殖(Benzaquen等人，1995,Nature Medicine 1：534-540)。近来，克霉唑和其他能够抑制Ca2+活化的钾通道的含咪唑抗真菌药已表明可用于治疗动脉粥样硬化(Halperin等人的第5,358,959号美国专利)、以及其他以非所希望的或异常的细胞增殖为特征的疾病。
由以上讨论可以看出，通过改变与早期促有丝分裂信号有关的离子流入来抑制哺乳动物细胞增殖对于治疗和/或预防以非所希望的或异常的细胞增殖为特征的疾病是非常有用的治疗方法。能够抑制哺乳动物细胞增殖的化合物是非常令人希望的，并因而也是本发明的一个目的。
3、发明简述
本发明提供上述和其他目的，在一个方面中提供一类作为红细胞、特别是镰形红细胞的Ca2+活化的钾通道(Gardos通道)的抑制剂和/或哺乳动物细胞增殖的抑制剂的化合物。这些化合物通常是经取代的11-苯基-二苯并吖庚因化合物。在一个示意性的实施方案中，根据本发明之能够抑制Gardos通道和/或哺乳动物细胞增殖的化合物是具有以下结构式的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物：
Figure 9881317500211
其中：
R1是-R′、(C6-C20)芳基或经取代的(C6-C20)芳基；
R2是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基；
R3是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基(aryleno)；
R4是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；
各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中：-R′、卤素和三卤甲基；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)OR″、-C(S)OR″、-C(O)SR″、-C(S)SR″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(S)C(O)R″、-C(O)C(S)R″、-C(S)C(S)R″、-C(O)C(O)OR″、-C(S)C(O)OR″、-C(O)C(S)OR″、-C(O)C(O)SR″、-C(S)C(S)OR″、-C(S)C(O)SR″、-C(O)C(S)SR″、-C(S)C(S)SR″、-C(O)C(O)N(R″)2、-C(S)C(O)N(R″)2、-C(O)C(S)N(R″)2或-C(S)C(S)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-CN、-OR′、-SR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基和三卤甲基。
在另一个方面中，本发明提供包含一种或多种本发明化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。该组合物可在本发明的方法中给药。
在另一个方面中，本发明提供原位降低镰形红细胞脱水和/或延迟红细胞镰形化或变形发生的方法。该方法涉及使镰形红细胞原位与一定量的至少一种根据本发明的化合物或其药物组合物相接触，所述量应有效地降低镰形红细胞脱水和/或延迟红细胞镰形化或变形的发生。在一个优选实施方案中，镰形细胞脱水被减少，而且在患者微循环脉管系统中的镰形红细胞内延迟了红细胞变形，并由此防止或降低了通常由镰形细胞导致的血管闭塞以及随后的副作用。
在另一个方面中，本发明提供治疗和/或预防患者如人的镰形细胞疾病的方法。该方法涉及向患有镰形细胞疾病的患者给药预防或治疗有效量的至少一种根据本发明的化合物或其药物组合物。所述患者可患有急性镰形病或者慢性镰形细胞疾病。
在又一个方面中，本发明提供原位抑制哺乳动物细胞增殖的方法。该方法涉及使哺乳动物细胞原位与一定量的至少一种根据本发明的化合物或其药物组合物相接触，所述量应有效地抑制细胞增殖。化合物或组合物可抑制细胞生长地、产生细胞毒性地或者以这两种机制结合地发挥作用，抑制细胞增殖。按此方式治疗的哺乳动物细胞包括血管平滑肌细胞、成纤细胞、内皮细胞、各种类型的癌变前细胞和各种类型的癌细胞。
在另一个方面中，本发明提供用于治疗和/或预防患者如人中非所希望的或异常的细胞增殖的方法。在该方法中，向需要此等治疗的患者给药至少一种根据本发明的化合物或其药物组合物，它们的量应有效地抑制非所希望的或异常的哺乳动物细胞增殖。化合物和/或组合物可局部地施用在正在增殖的细胞上，或者向患者全身给药。优选的是，将化合物和/或组合物给药于患有以非所希望的或异常的细胞增殖为特征的疾病的患者。此等疾病包括但不限于癌、上皮癌前期损伤、非癌性血管原病症或动脉粥样硬化。
在最后一个方面中，本发明提供一种用于治疗和/或预防以非所希望的和/或异常的哺乳动物细胞增殖为特征的疾病的方法。该方法涉及向需要此等治疗的患者给药预防或治疗有效量的至少一种根据本发明的化合物或其药物组合物。以异常哺乳动物细胞增殖为特征并可用本发明方法治疗或预防的疾病包括但不限于癌、血管增殖性疾病、纤维变性疾病和动脉粥样硬化症。3.1、定义
在此所用的以下术语具有以下的含意：
“烷基”是指饱和的支链、直链或环状烃基。典型的烷基包括单不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。在优选的实施方案中，烷基是(C1-C6)烷基，并特别优选(C1-C3)烷基。
“经取代的烷基”是指其中一个或多个氢原子分别独立地被其他取代基置换的烷基。典型的取代基包括但不限于-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-卤素和三卤甲基，其中R独立地是-H或在此定义的烷基、烯基、炔基、芳基或烷芳基。
“烯基”是指不饱和的支链、直链或环状烃基，其至少具有一个碳-碳双键。该基团在双键处可为顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、己烯基等。在优选实施方案中，烯基是(C1-C6)烯基，特别优选(C1-C3)烯基。
“经取代的烯基”是指其中一个或多个氢原子分别独立地被其他取代基置换的烯基。典型的取代基包括但不限于-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-卤素和三卤甲基，其中R独立地是-H或在此定义的烷基、烯基、炔基、芳基或烷芳基。
“炔基”是指不饱和的支链、直链或环状烃基，其至少具有一个碳-碳三键。典型的烯基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。在优选实施方案中，炔基是(C1-C6)炔基，特别优选(C1-C3)炔基。
“经取代的炔基”是指其中一个或多个氢原子分别独立地被其他取代基置换的炔基。典型的取代基包括但不限于-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-卤素和三卤甲基，其中R独立地是-H或在此定义的烷基、烯基、炔基、芳基或烷芳基。
“芳基”是指具有共轭π电子系统的不饱和环状烃基。典型的芳基包括但不限于戊-2，4-二烯基、苯基、萘基、蒽基、奥基、indacenyl等。在优选的实施方案中，芳基是(C5-C20)烷基，特别优选的是(C5-C10)芳基。
“经取代的芳基”是指其中一个或多个氢原子分别独立地被其他取代基置换的芳基。典型的取代基包括但不限于-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-卤素和三卤甲基，其中R独立地是-H或在此定义的烷基、烯基、炔基、芳基或烷芳基。
“芳并基”是指能够稠合在其他芳基上的芳基。典型的芳并基包括但不限于苯并基、萘并基、蒽并基等。在优选的实施方案中，芳并基是(C6-C20)芳并基。
“经取代的芳并基”是指其中一个或多个氢原子分别独立地被其他取代基置换的芳并基。典型的取代基包括但不限于-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-卤素和三卤甲基，其中R独立地是-H或在此定义的烷基、烯基、炔基、芳基或烷芳基。
“烷芳基”是指其中连接在端碳原子上的一个氢原子被芳基基团置换的直链烷基、烯基或炔基。典型的烷芳基包括但不限于苄基、亚苄基、次苄基、苯基苄基、萘基苄基等。在优选的实施方案中，烷芳基是(C6-C26)烷芳基，如烷芳基中的烷基、烯基或炔基是(C1-C6)，而芳基部分是(C5-C20)。在特别优选的实施方案中，烷芳基是(C6-C13)烷芳基，如烷芳基中的烷基、烯基或炔基是(C1-C3)，而芳基部分是(C5-C10)。
“经取代的烷芳基”是指烷芳基中的芳基部分上的一个或多个氢原子分别独立地被其他取代基置换的烷芳基。典型的取代基包括但不限于-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-卤素和三卤甲基，其中R独立地是-H或在此定义的烷基、烯基、炔基、芳基或烷芳基。
“原位”是指并包括术语“体内”、“来自体内”和“体外”，而这些术语对于本领域普通技术人员而言是可以理解的。另外，在此所用“原位”一词在最广泛的意义上是用于表明所发现的或者在其位置上的单位、细胞或组织，而无论其起源、状况或地位或其在所处位置上的持续时间或者寿命。
4、附图简述
图1是合成根据本发明的11-芳基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因化合物的反应路线图；以及
图2是合成根据本发明的11-芳基-11-取代-5,6-二氢-二苯并[b,e]吖庚因化合物的反应路线图。
5、发明的详细描述
如在背景部分中所述，通过抑制Gardos通道来阻断镰形细胞脱水对于治疗和/或预防镰形细胞疾病是非常有用的治疗方法。体外研究表明抗真菌药如克霉唑可阻断镰形红细胞中Ca2＋活化的K+转运，并降低细胞脱水(Brugnara等人，1993,J.Clin.Invest.92：520-526)，而且在用于镰形细胞疾病的转基因鼠模型中还可体内抑制红细胞Gardos通道，增加红细胞K+含量，降低平均细胞血红蛋白浓度(MCHC)，并降低细胞密度(SAD鼠，Trudel等人，1991,EMBO J.11：3157-3165；De Franceschi等人，1994，J.Clin.Invest.93：1670-1676)。另外，用口服克霉唑进行的治疗可诱导Gardos通道的抑制，降低镰形细胞疾病患者中的红细胞脱水(Brugnara等人，1996,J.Clin.Invest.97：1227-1234)。其他体外抑制Gardos通道的抗真菌药包括咪康唑、益康唑、布康唑、奥昔康唑和硫康唑(Brugnara等人的第5,273,992号美国专利)。所有这些化合物都包括咪唑样环，即包含两个或更多个氮的杂芳香环。
还如背景部分中所述，调节早期离子促有丝分裂信号和抑制细胞增殖对于治疗和/或预防以异常细胞增殖为特征的疾病是非常有用的治疗方法。已表明，除抑制红细胞的Gardos通道外，克霉唑还调节离子促有丝分裂信号，而且在体外和体内都可抑制细胞增殖。
例如，克霉唑在体外以可逆和剂量依赖性的方式抑制正常和癌细胞系的细胞增殖率(Benzaquen等人，1995，Nature Medicine 1：534-540)。克霉唑还可耗竭细胞内Ca2+储存，并防止通常在有丝分裂原刺激之后的囊Ca2+增加。另外，在有严重的组合性免疫缺陷疾病(SCID)并接种有MM-RU人黑素瘤细胞的小鼠中，每日给药克霉唑可使观察到的肺转移瘤数量显著下降(Benzaquen等人，同上)。
现已发现，经取代的11-苯基-二苯并吖庚因化合物也可抑制红细胞的Gardos通道和/或哺乳动物细胞增殖。因此，在一个方面中，本发明提供一类能够抑制红细胞、特别是镰形红细胞的Ca2+活化的钾通道(Gardos通道)和/或抑制哺乳动物细胞增殖、特别是有丝分裂原诱导的细胞增殖的新化合物。
发现11-苯基-二苯并吖庚因化合物能够抑制Gardos通道和/或哺乳动物细胞增殖是非常令人惊奇的。明显的是，本发明的化合物不包括咪唑或咪唑样基团。大家已经认识到，咪唑或咪唑样基团是克霉唑以及其他上述抗真菌药发挥抗真菌和其他活性的基本官能团。因此，本发明的11-苯基-二苯并吖庚因化合物提供了一类全新的能够有效抑制Gardos通道和/或哺乳动物细胞增殖的化合物，并因此可用于治疗镰形细胞疾病和/或与异常或非令人所希望的细胞增殖有关的疾病。
在另一个方面中，本发明提供原位降低镰形细胞脱水和/或延迟红细胞镰形化发生的方法，作为治疗镰形细胞疾病的治疗方法。在其最广泛的意义上，该方法仅涉及一个单独的步骤--向镰形红细胞原位给药至少一种本发明的药理活性化合物或其组合物，其量应有效地降低脱水和/或延迟细胞镰形化或变形的发生。
虽然不想囿于任何具体的理论，据信原位向镰形红细胞给药合适量的在此所述的化合物可几乎完全抑制镰形细胞的Gardos通道，并由此降低镰形细胞的脱水和/或延迟细胞镰形化或变形的发生。在优选实施方案中，在宿主微循环脉管系统的镰形细胞中降低了镰形细胞的脱水和/或延迟了镰形化的发生，并由此降低或消除了通常由镰形细胞导致的血管闭塞。
部分基于Gardos通道作为镰形细胞疾病治疗中的治疗目标而总结出的重要性，本发明还涉及治疗或预防镰形细胞疾病的方法。在该方法中，向患有镰形细胞疾病的患者给药有效量的一种或多种根据本发明的化合物或其药物组合物。该方法可用于预防性地治疗镰形细胞疾病，以降低细胞内Hb S的浓度和/或聚合，并由此使血液循环中的红细胞镰形化的时间和持续长度以及血管闭塞最小。该方法还可治疗性地用于患有急性镰形细胞疾病的患者中、以及患有慢性镰形细胞疾病的患者中，以控制疾病的发生频率和持续时间。
本发明的化合物还是细胞增殖作用的强效、特异性抑制剂。因此，在另一个方面中，本发明提供抑制哺乳动物细胞增殖的方法，作为治疗或预防以非所希望的或异常的细胞增殖为特征的疾病的治疗方法。在其最广泛的意义上，该方法仅涉及一个单独步骤--原位向哺乳动物细胞给药有效量的至少一种根据本发明的药理活性化合物。化合物可细胞抑制性地、细胞毒性地、或者以两种机制的组合来发生作用，以抑制细胞增殖。可用此方式治疗的哺乳动物细胞包括血管平滑肌细胞、成纤细胞、内皮细胞、各种癌前期细胞和各种癌细胞。在优选的实施方案中，在患有以非所希望的或异常的细胞增殖为特征的疾病的患者中抑制细胞增殖。此等疾病将在以下详细描述。
部分地基于在某些疾病中对哺乳动物细胞增殖的作用，本发明还涉及治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病的方法。在该方法中，向患有以异常细胞增殖为特征的疾病的患者给药有效量的至少一种根据本发明的化合物或其药物组合物。虽然不想囿于任何具体的理论，据信向患者给药合适量的根据本发明的化合物可通过改变与早期促有丝分裂信号有关的离子流入来抑制细胞增殖。离子流入的此等变化被认为是由于本发明化合物之抑制细胞的钾通道、特别是Ca2+活化的钾通道的能力。该方法可预防性地用于治疗非所希望的或异常的细胞增殖，或可治疗性地用于降低或停止异常增殖细胞的增殖。所述化合物或其药物组合物可局部地施用在增殖细胞上，以在所希望的时间停止或抑制增殖作用，或者全身给药于患者，以停止或抑制细胞增殖。
以异常细胞增殖为特征并可用本发明的方法治疗或预防的疾病包括血管增殖性疾病、纤维变性疾病、动脉粥样硬化疾病和各种癌症。
血管增殖性疾病是指通常导致血管异常增殖的血管生成和血管发生的疾病。血管形成和扩展或者血管发生和血管生成分别在各种生理过程中扮演着重要的角色，所述生理过程例如是胚胎发育、黄体形成、伤口愈合以及器官再生。它们在癌症发展中也起着关键性的作用。血管增殖性疾病的其他例子包括其中新的毛细血管侵入关节中并损坏软骨的关节炎，以及其中视网膜中的新毛细血管侵入玻璃体中、出血并导致失明和新血管青光眼的眼疾病如糖尿病性视网膜病。
异常的新血管化的其他例子是与实体肿瘤有关者。现已确认，肿瘤不受限制的生长依赖于血管生成，而且由血管生成因子释放诱发的血管生成在癌发生中是重要的一步。例如，基础成纤生长因子(bFGF)由一些癌细胞中释放出来，并在癌血管生成中起着关键的作用。当抑制血管生成时某些动物肿瘤缩小，该事实对于血管生成在肿瘤生长中的作用提供了最有力的证据。与新血管化有关的其他癌症包括血管内皮瘤、血管瘤和卡波济肉瘤。
内皮和血管平滑肌细胞的增殖是新血管化的主要特征。本发明可用于抑制此等增殖作用，并因此可用于抑制或停止完全或部分地依赖于所述新血管化的血管生成病症的发展。当所述病症具有并不一定与新血管化有关的其他内皮或血管平滑肌细胞因素时，本发明是特别有用的。例如，牛皮癣可另外涉及内皮细胞增殖，该增殖不依赖于与新血管化有关的内皮细胞增殖。同样，需要新血管化以继续生长的实体瘤也可是内皮或血管平滑肌细胞的肿瘤。在此情况下，肿瘤细胞本身的生长以及新血管化可用在此所述的化合物抑制。
本发明还可用于治疗纤维变性疾病，如纤维变性以及其他完全或部分地由成纤细胞增殖所导致的纤维变性的医疗并发症。涉及纤维变性的医疗病症(除动脉粥样硬化，如下所述)包括由手术或受伤导致的非所希望的组织粘连。
可用本发明治疗的其他细胞增殖性疾病包括动脉粥样硬化症。动脉粥样硬化是用于描述动脉壁变厚、变硬的术语。在此所用的动脉粥样硬化症是指典型的动脉粥样硬化、加速的动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损伤、以及以非所希望的内皮和/或血管平滑肌细胞增殖为特征的任何其他动脉粥样硬化症，包括糖尿病的血管并发症。
血管平滑肌细胞的增殖是典型动脉粥样硬化的主要病理特征。据信，由内皮细胞中释放生长因子可刺激血管内膜下的平滑肌的增殖，而该增殖作用又降低了血管口径，并最终阻塞动脉。本发明可用于抑制此等增殖作用，并因此可用于延迟此等增殖作用以及有关的动脉粥样硬化病症的开始、抑制其发展、或甚至使其发展停止。
血管平滑肌细胞的增殖产生加速的动脉粥样硬化，该类型的动脉粥样硬化是没有排斥的心脏移植物衰竭的主要原因。该增殖也被认为是通过生长因子来调节的，并可最终导致冠状动脉的阻塞。本发明可用于抑制此等阻塞，以及降低或甚至防止所述衰竭。
血管损伤也可导致内皮和血管平滑肌细胞增殖。该损伤可由许多外伤事件或介入导致，包括血管手术和气球血管形成术。再狭窄是成功的冠状动脉气球血管形成术的主要并发症。据信是由于生长因子释放导致的，而生长因子释放是冠状动脉的衬里内皮细胞的机械损伤的结果。因此，通过抑制非所希望的内皮和平滑肌细胞增殖，在此所述的化合物可用于延迟、或甚至避免再狭窄的开始。
可用本发明治疗或预防的其他动脉粥样硬化症包括涉及内皮和/或血管平滑肌细胞之增殖作用的动脉壁疾病，如糖尿病的并发症、糖尿病性肾小球硬化症以及糖尿病性视网膜病。
在此所述的化合物还是强效的抗肿瘤药，并因此可用于治疗或预防各种类型的肿瘤疾病。可用本发明治疗的肿瘤疾病包括但不限于胆管癌；脑癌，包括成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤；乳腺癌；宫颈癌；绒膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食管癌；胃癌；血液肿瘤，包括急性和慢性淋巴细胞性和骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，与AIDS有关的白血病和成人T-细胞白血病淋巴瘤；上皮内肿瘤，包括鲍恩病和佩吉特病；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括何杰金病和淋巴细胞性淋巴瘤；成神经细胞瘤；口腔癌，包括鳞状细胞癌；卵巢癌，包括由上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间质细胞中产生的癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肉瘤，包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤、卡波济肉瘤、嗜碱性细胞癌和鳞状细胞癌；睾丸癌，包括胚肿瘤(精原细胞瘤、非精原细胞瘤(畸胎瘤、绒膜癌))、基质肿瘤和生殖细胞肿瘤；甲状腺癌，包括甲状腺癌和髓质癌；以及肾癌，包括腺癌和Wilms肿瘤。
本发明的化合物可用于激素依赖性的以及非激素依赖性的癌症。它们还可用于前列腺和乳腺癌。它们进一步还可用于癌症的多药物耐受性株。
除上述具体的疾病外，本发明还可用于治疗或预防皮肤病，包括瘢痕瘤、肥大性疤痕、皮脂溢性皮炎、乳头瘤病毒感染(如产生寻常疣、足底疣、扁平疣、湿疣等)、湿疹和上皮癌前期损伤如光化性角化病；其他炎性疾病，包括增殖性肾小球肾炎；红斑狼疮；硬皮病；闭塞性血栓血管炎；暂时性关节炎；粘膜皮肤性淋巴结综合症；以及通过生长因子介导的其他病理疾病包括尿道平滑肌瘤。
本发明的化合物和方法与常规用于治疗镰形细胞疾病和/或细胞增殖性疾病的药物和方法相比具有多种优点。与用克霉唑或其他抗真菌药治疗镰形细胞疾病和/或细胞增殖性疾病相比，本发明的化合物和方法也具有多种优点。例如，在体外实验中许多本发明的化合物的效力比克霉唑强，并因此可在临床应用中产生更好的治疗效果。
最显著的是，与克霉唑和其他抗真菌药相比，本发明的化合物降低了毒性。对于克霉唑，已知咪唑部分起到抑制宽范围的细胞色素P-450同功酶催化的反应的作用，这构成了其主要的毒理作用(Pappas和Franklin,1993,Toxicology 80：27-35；Matsuura等人，1991,BiochemicalPharmacology 41：1949-1956)。克霉唑的类似物和代谢物不诱导细胞色素P-450(Matsuura等人，1991,Biochemical Pharmacology 41：1949-1956)，并因此不会具有与克霉唑相同的毒性。5.1、化合物
根据本发明能够抑制Gardos通道和/或哺乳动物细胞增殖作用的化合物通常是经取代的11-苯基-二苯并吖庚因化合物。在一个示例性实施方案中，根据本发明之能够抑制Gardos通道和/或哺乳动物细胞增殖的化合物是具有以下结构式的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物：    
Figure 9881317500351
其中：
R1是-R′、(C6-C20)芳基或经取代的(C6-C20)芳基；
R2是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基；
R3是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基；
R4是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；
各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中：-R′、卤素、和三卤甲基；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)OR″、-C(S)OR″、-C(O)SR″、-C(S)SR″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(S)C(O)R″、-C(O)C(S)R″、-C(S)C(S)R″、-C(O)C(O)OR″、-C(S)C(O)OR″、-C(O)C(S)OR″、-C(O)C(O)SR″、-C(S)C(S)OR″、-C(S)C(O)SR″、-C(O)C(S)SR″、-C(S)C(S)SR″、-C(O)C(O)N(R″)2、-C(S)C(O)N(R″)2、-C(O)C(S)N(R″)2或-C(S)C(S)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-CN、-OR′、-SR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基和三卤甲基。
在本发明的优选实施方案中，式(Ⅰ)化合物中的硫属原子是氧。
在另一个优选实施方案中，化合物是那些其中卤素独立地是-F、-Cl、-Br和-I的化合物。
在另一个优选实施方案中，烷基、烯基和炔基分别独立地是(C1-C3)和/或芳基是苯基和/或芳并基是苯并基。
在另一个优选实施方案中，R5、R6、R7、R9、R10、R11和R13分别独立地是-R′。
在另一个优选实施方案中，经取代的芳基和烷芳基是单取代的。
在另一个优选实施方案中，R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″、或-C(O)C(O)N(R″)2。
在本发明的另一个优选实施方案中，化合物是如下的式(Ⅰ)化合物，其中：
R1是-R′或(C6-C20)芳基；
R2是-R′或-OR′；
R3是-R′或-OR′，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基；
R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；
各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中：-R′和卤素；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″或-C(O)C(O)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-CN、-OR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基。
在另一个优选实施方案中，化合物是以下的式(Ⅰ)化合物，其中：
R1是-R′或(C6-C10)芳基；
R2是-R′或-OR′；
R3是-R′或-OR′，或者与R4一起形成(C6-C10)芳并基；
R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成(C6-C10)芳并基；
各R5、R6和R7是-H；
R8是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；
R9、R10和R11分别是-H；
R12是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；
R13是-H；
R14是-R′、-F、-Cl、-Br或-I：
R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″或-C(O)C(O)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、(C6-C10)芳基、经取代的(C6-C10)芳基、(C6-C13)烷芳基或经取代的(C6-C13)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-OR′、-NO2、-NR′R′、-F、-Cl、-Br、-I、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基。
在另一个优选实施方案中，化合物是以下的式(Ⅰ)化合物，其中：
R1是-R′或苯基；
R2是-R′或-OR′
R3是-R′或-OR′，或者与R4一起形成苯并基；
R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成苯并基；
R5、R6和R7分别是-H；
R8是-R′、-Cl或-Br；
R9、R10和R11分别是-H；
R12是-R′、-F或-Cl；
R13是-H；
R14是-R′或-Cl；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)NHR″、-C(O)C(O)R″或-C(O)C(O)OR″；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、(C6-C10)芳基、单取代的(C6-C10)芳基、(C6-C13)烷芳基或单取代的(C6-C13)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-OR′、-NO2、-NR′R′、-Cl、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基。
在又一个优选实施方案中，本发明的化合物如下：
Figure 9881317500391
  
Figure 9881317500421
在另-个优选实施方案中，所述化合物是结构式(Ⅰ)的化合物，其条件是：如果R1和R15分别是-R′，则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13或R14中至少有一个不是-R′，R8不是-R′或卤素，而且R2、R3、R4和R5中至少三个不是-OR′。
在另一个优选实施方案中，所述化合物是结构式(Ⅰ)的化合物，其条件是：如果R1和R15分别是-H，则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13或R14中至少有一个不是-H，R8不是-H或-Cl，而且R2、R3、R4和R5中至少三个不是-OCH3。
在最后优选的实施方案中，本发明的化合物不是：11-苯基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因；11-苯基-9-卤-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因；11-苯基-9-氯-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因；11-苯基-5,6-二氢-1,2,3-三烷氧基-11H-二苯并[b,e]吖庚因；11-苯基-5,6-二氢-1,2,3-三甲氧基-11H-二苯并[b,e]吖庚因；11-苯基-5,6-二氢-2,3,4-三烷氧基-11H-二苯并[b,e]吖庚因；和/或11-苯基-5,6-二氢-2,3,4-三甲氧基-11H-二苯并[b,e]吖庚因；
在此所述的化学结构式可具有互变异构、构象异构体、立体异构体或几何异构体现象。因为本说明书中的结构式图仅能代表可能的互变异构、构象异构、对映体或几何异构形式中的一种，所以应理解的是，本发明包括具有如在此所述的生物或药理活性的任何互变异构、构象异构、对映体或几何异构形式。
本发明的化合物可以是游离酸、游离碱或药物学上有效的盐的形式。所述盐可容易地通过用合适的酸处理化合物来制备。所述酸包括但不限于无机酸如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；和有机酸如乙酸、丙酸、2-羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、丙二酸、丁二酸等。相反地，用碱进行处理，可将盐转化为游离碱的形式。
除上述化合物及其药物学上可接受的盐外，如果合适的话，本发明还使用化合物的溶剂化物以及非溶剂化物(如水合物形式)。
在此所述的化合物可通过任何已知适用于制备化学化合物的方法来制备。合适的方法在本领域中是已知的。优选的方法见代表性的实施例。另外的方法描述在题目为“11-芳基-5,6-二氢-11H[b,e]吖庚因的合成方法”(律师档案号：PEL97-06)的第_______号共同未决的专利申请中，该文献在此并入作为参考。必须的起始物可由市售得到，或者通过标准的有机化学方法来制得。另外，许多化合物可市售得到。
可使用标准技术测定单个化合物作为影响镰形细胞脱水或变形和/或哺乳动物细胞增殖的药物的相对活性和效力。优选的是，化合物经过一系列的筛选，以测定其药理活性。
在大多数的情况下，本发明的活性化合物具有两种药理活性：抑制红细胞的Gardos通道和抑制哺乳动物细胞增殖。但是在某些情况下，本发明的化合物仅具有这些药理活性的一种。任何具有至少一种这些药理活性并包括在通式(Ⅰ)中的化合物都被认为是在本发明的范围内。
通常情况下，本发明的活性化合物是可诱导至少约25％的红细胞Gardos通道抑制作用(以约10μM测定)和/或约25％的哺乳动物细胞增殖抑制作用(以约10μM测定)的化合物，它们是在本领域已知的体外实验中测得的(参见例如：Brugnara等人，1993,J.Biol.Chem.268(12)：8760-8768；Benzaquen等人，1995,Nature Medicine 1：534-540)。另外，本发明的活性化合物通常在抑制Gardos通道时具有低于约10μM的IC50(产生50％抑制作用时的化合物浓度)和/或在抑制细胞增殖时具有低于约10μM的IC50，它们是在本领域已知的体外实验中测得的(参见例如：Brugnata等人，1993,J.Biol.Chem.268(12)：8760-8768；Benzaquen等人，1995,Nature Medicine 1：534-540)。
根据本发明的代表性的活性化合物是如上所示的化合物1-35。
在本发明的某些实施方案中，优选仅具有一种药理活性的化合物，或者一种活性更高的化合物。因此，如果化合物用在治疗或预防镰形细胞疾病的方法中，或者在原位降低镰形细胞脱水和/或延迟红细胞镰形化或变形发生的方法中，优选的是化合物具有至少约75％的Gardos通道抑制作用(以约10μM测定)和/或Gardos通道抑制作用的IC50低于约1μM，特别优选的是至少约90％的抑制作用和/或IC50低于约0.1μM。更优选的化合物符合％抑制和IC50两个方面的标准。
用于与Gardos通道抑制作用和镰形细胞疾病有关的方法中的示例性优选化合物包括第1、2、3、4、6、9、18、29和35号化合物，其中特别优选第2、3、4、6、9、29和35号化合物。
如果化合物用在治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病的方法中，或者在原位抑制细胞增殖的方法中，优选的是化合物对有丝分裂原诱导的细胞增殖具有至少约75％的抑制作用(以约10μM测定)和/或细胞增殖抑制作用的IC50低于约3.5μM，特别优选的是至少约90％的抑制作用和/或IC50低于约1μM。更优选的化合物符合％抑制和IC50两个方面的标准。
用于抑制哺乳动物细胞增殖或者治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病的方法中的示例性优选化合物包括第2、3、4、7、8、9、13、14、16、17、18、19、20、21、22、26、27、28、29、30、31、32、33和34号化合物，其中特别优选第14、26、28、29、30和31号化合物。5.2、制剂和给药途径
在此所述的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物可用各种给药途径或方式给药于患者。合适的给药途径包括但不限于吸入、透皮、口服、直肠、经粘膜、肠道和非胃肠道给药，包括肌肉内、皮下和静脉注射。
在此所述的化合物或其药物学上可接受的盐和/或水合物可单独给药，或者与本发明的其他化合物组合给药，和/或与其他治疗剂以鸡未酒的方式给药。当然，可与本发明的化合物共同给药的治疗剂的选择部分地取决于待治疗的病症。
例如，当给药于镰形细胞疾病患者时，本发明的化合物可以鸡未酒的方式与用于治疗疼痛、感染、和其他症状以及与镰形细胞疾病有关的常见副作用的治疗剂共同给药。此等治疗剂包括例如镇痛药、抗生素等。化合物也可以鸡未酒的方式与常规治疗镰形细胞疾病所用的其他治疗剂共同给药，这些其他治疗剂包括丁酸和丁酸衍生物(Perrine等人，1993,N.Engl.J.Med.328(2)：81-86)；羟基脲(Charache等人，1995,N.Engl.J.Med.323(20)：1317-1322)；红细胞生成素(Goldberg等人，1990,N.Engl.J.Med.323(6)：366-372)；以及可食用的盐如镁(De Franceschi等人，1996,Blood 88(648a)：2580)。
当给药于正进行癌症治疗的患者时，化合物可以鸡未酒的方式与其他抗癌药和/或增补强化药共同给药。化合物也可以鸡未酒的方式与治疗放射疗法之副作用的药物如止吐剂、放射保护剂等共同给药。
可与本发明的化合物共同给药的抗癌药物包括例如氨鲁米特；天冬酰胺酶；博来霉素；白消安；卡铂；卡莫司汀(BCNU)；苯丁氯氮芥；顺铂(cis-DDP)；环磷酰胺；盐酸阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；盐酸阿霉素；雌莫司汀磷酸钠；依托泊甙(VP-16)；氟尿苷；氟尿嘧啶(5-FU)；氟他胺；羟基脲(hydroxycarbamide)；异环磷酰胺；干扰素α-2a、α-2b；乙酸Lueprolide(LHRH释放因子类似物)；洛莫司汀(CCNU)；盐酸氮芥(氮芥)；美法仑；巯嘌呤；美司钠；甲氨蝶呤(MTX)；丝裂霉素；米托坦(o.p′-DDD)；盐酸米托蒽醌；奥曲肽；普卡霉素；盐酸丙卡巴肼；链佐星；枸橼酸他莫昔芬；硫鸟嘌呤；噻替派；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；安吖啶(m-AMSA)；阿扎胞苷；六甲密胺(HMM)；白介素2；米托胍腙(甲基-GAG；甲基乙二醛二-脒基腙；MGBG)；喷司他汀；司莫司汀(甲基-CCNU)；替尼泊甙(VM-26)；紫杉醇和其他紫杉烷；以及硫酸长春地辛。
可与本发明的化合物共同给药的增补强化剂包括例如三环抗抑郁药(如米帕明、地昔帕明、阿米替林、氯米帕明、曲米帕明、多塞平、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平和马普替林)；非三环抗抑郁药(如舍曲林、曲唑酮和西酞普兰)；Ca++拮抗剂(如维拉帕米、硝苯地平、尼群地平和卡罗维林)；两性霉素(如Tween 80和马来酸沛心达)；曲帕拉醇类似物(如他莫昔芬)；抗心律失常药(如奎尼丁)；抗高血压药(如利血平)；硫醇排除剂(如buthionine和sulfoximine)；以及亚叶酸钙。
可用活性化合物本身或者以药物组合物的形式给药化合物，在药物组合物中，活性化合物与一种或多种药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。用于本发明中的药物组合物可用常规方法配制，使用一种或多种包括赋形剂和辅剂的生理相容载体，该载体应有利于活性化合物在制剂中的处理。合适的制剂取决于所选择的给药途径。
在注射给药时，本发明的药物可配制成水溶液，优选在生理相容的缓冲液中，如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水溶液。在经粘膜给药时，在制剂中使用对于待渗透的屏蔽而言为合适的渗透剂。此等渗透剂在本领域中是己知的。
在口服给药时，化合物可容易地通过混合活性化合物和本领域技术人员已知的药物学上可接受的载体来配制。此等载体可使本发明的化合物配制成片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等，用于待治疗患者经口服用。口服使用的药物制剂可用固体赋形剂来得到，其中任选地研磨所得混合物，然后在添加合适的辅剂后处理颗粒混合物，由此制得片剂或糖衣芯。合适的赋形剂具体地是填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣芯有合适的包衣。为此目的，可使用浓的糖溶液，该溶液可选择地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、清漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可在片剂或糖衣包衣中添加染料或颜料，以辨别或区别活性化合物的不同剂量组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制得的push-fit胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制得的软的密封胶囊。Push-fit胶囊可包含与填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可添加稳定剂。口服给药的所有制剂都应为适合于此等给药方式的剂量。
对于经颊给药，组合物可为用常规方式配制成的片剂或锭剂的形式。
在通过吸入给药时，用于本发明中的化合物可方便地以气雾剂的形式由加压包装或喷雾器中释放，其中使用合适的喷射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。如果是加压气雾剂，可用阀门释放经计量的量，由此确定剂量单元。用于吸入器或吹入器中的例如明胶制的胶囊和药筒可配制成包含化合物与合适粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物可配制成通过注射如浓液注射或连续灌注给药的非胃肠道给药制剂。用于注射给药的制剂可为单元剂型，例如在安瓿中，或者在多剂量容器中，其中添加防腐剂。组合物为在油基或水基载体中的混悬液、溶液或乳液的剂型，并可包含配制试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于非胃肠道给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物水溶液。另外，也可将活性化合物的悬浮液制成合适的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或者合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。含水注射混悬液可包含增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或葡萄糖。任选地，混悬液还可包含合适的稳定剂或者增加化合物之溶解度的试剂，以使制剂具有更高的浓度。
另外，活性成分可为粉末形式，以在使用前与合适的载体如无菌无热源的水混合。
化合物还可配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯。
除上述制剂外，化合物还可配制成缓释制剂。此等长效作用的制剂可通过植入或经皮释放(例如皮下或肌肉内)、肌肉注射或透皮药贴来给药。因此，作为略溶于水的衍生物例如略溶于水的盐，化合物例如可与合适的聚合物或疏水性物质(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
药物组合物还可包含合适的固态或凝胶相载体或赋形剂。此等载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、以及聚合物如聚乙二醇。5.3有效剂量
适合用于本发明中的药物组合物包括其中活性成分为有效治疗量的组合物，即可有效实现其目的的量。当然，对于具体的应用，有效的实际量取决于待治疗的病症。例如，当在原位降低镰形细胞脱水和/或延迟红细胞镰形化或变形的发生的方法中给药时，所述组合物包含有效实现该结果的量的活性成分。当在抑制细胞增殖的方法中给药时，所述组合物包含有效实现该结果的量的活性成分。当在给药于镰形细胞疾病或者患有以异常细胞增殖为特征的疾病的患者时，所述组合物所包含的化合物的量应有效地防止已有症状的发展或者缓解该症状，或者延长所治疗患者的寿命。在治疗癌症时，治疗有效量进一步包括所述化合物或组合物的量应使肿瘤的生长停止或消退。有效量的确定是在本领域技术人员的能力范围之内的，尤其是可参考在此的详细描述。
对于在此所述的任何化合物，治疗有效量首先由细胞培养实验测定。目标血浆浓度是在细胞培养实验中化合物能够诱导至少约25％的Gardos通道抑制作用和/或至少约25％的细胞增殖抑制作用的浓度，这当然取决于具体所希望的应用。在细胞培养实验中能够诱导至少约50％、75％、或甚90％或更高的Gardos通道抑制作用和/或细胞增殖抑制作用的活性化合物的血浆浓度是优选的。检测在患者中对Gardos通道和/或细胞增殖的抑制作用的百分数，以评估所达到的血浆药物浓度的合适程度，并向上或向下调节剂量以实现所希望的抑制百分数。
用于在人中的治疗有效量也可由动物模型确定。例如，可配制用于人的剂量，以实现在动物中有效的循环浓度。对于镰形细胞疾病特别有用的动物模型是SAD鼠模型(Trudel等人，1991,EMBO J.11：3157-3165)。对于以异常细胞增殖为特征的疾病有用的动物模型在本领域中是已知的。具体而言，以下文献对于癌异种移植物(Corbett等人，1996,J.Exp.Ther.Oncol.1：95-108；Dykes等人，1992,Contrib.Oncol.Basel.Karger42：1-22)、再狭窄(Carter等人，1994,J.Am.Coll.Cardiol.24(5)：1398-1405)、动脉粥样硬化(Zhu等人，1994,Cardiology 85(6)：370-377)以及新血管形成(Epstein等人，1987,Comea 6(4)：20-257)提供了合适的动物模型。对于人的剂量可如上所述通过检测Gardos通道抑制作用和/或细胞增殖的抑制作用、然后向上或向下调节来进行调节。
治疗有效剂量也可由已知具有类似药理活性的化合物如克霉唑和其他抗真菌药的人数据来确定(参见例如Brugnara等人，1995,JPET 273：266-272；Benzaquen等人，1995,Nature Medicine 1：534-540；Brugnara等人，1996,J.Clin.Invest.97(5)：1227-1234)。所用剂量可根据给药化合物与克霉唑相比的相对生物利用度和效力来调节。
根据上述方法或本领域中已知的其他方法来调节剂量以在人中实现最大的效力是在本领域普通技术人员的能力范围之内的。
当然，如果是局部给药，给药化合物的全身循环浓度就不是非常重要的。在此情况下，可给药化合物以在局部区域达到对于实现所希望的结果是有效的浓度。
在预防和/或治疗镰形细胞疾病时，包括慢性镰形细胞疾病和急性镰形细胞疾病，约0.001-20μM的给药化合物的循环浓度被认为是有效的，并优选0.1-5μM。
口服给药在此所述的化合物对于预防或治疗慢性镰形细胞疾病是优选的给药方式，在此情况下，患者的剂量通常为80-16000mg/天，更通常为800-8000mg/天，而最通常为800-4000mg/天。以患者的体重计，典型的剂量是1-200mg/kg/天，更优选为10-100mg/kg/天，而最优选为10-50mg/kg/天。以患者的体表面积计，典型的剂量为40-8000mg/m2/天，更优选为400-4000mg/m2/天，而最优选为400-2000mg/m2/天。
在治疗以异常细胞增殖为特征的疾病时，包括治疗癌症、动脉粥样硬化和血管生成疾病如再狭窄，约0.001-20μM的给药化合物的循环浓度被认为是有效的，并优选0.1-5μM。
口服给药在此所述的化合物时，对于预防和治疗细胞增殖性疾病的患者剂量通常为80-16000mg/天，更通常为800-8000mg/天，而最通常为800-4000mg/天。以患者的体重计，典型的剂量是1-200mg/kg/天，更优选为10-100mg/kg/天，而最优选为10-50mg/kg/天。以患者的体表面积计，典型的剂量为40-8000mg/m2/天，更优选为400-4000mg/m2/天，而最优选为400-2000mg/m2/天。
对于其他给药方式，可单独调节剂量和给药间隔，以使给药化合物的血浆浓度对于待治疗的具体临床适应症而言是有效的。例如，如果急性镰形细胞疾病是最主要的临床症状，可以相对高浓度地每日多次给药根据本发明的化合物。另外，如果患者仅非经常性或阶段性或无规律地表现出阶段性镰形细胞疾病，则更希望以最小有效浓度给药本发明的化合物，并使用频率较低的给药方案。这将使治疗方案与镰形细胞疾病的严重程度相匹配。
在治疗肿瘤性癌症时，可在手术切除肿瘤之前、期间或之后给药本发明的化合物。例如，可在手术前以单或几个剂量通过注射将化合物给药于肿瘤并进入肿瘤体中。然后可手术切除肿瘤或者尽可能多的肿瘤。在切除后可在肿瘤部位处施用另外剂量的药物。或者，手术切除尽可能多的肿瘤可在向肿瘤部位给药化合物之前进行。
如上所述，通过选择各种活性化合物以及重要因素如效力、相对生物利用度、患者体重、副作用的严重程度以及优选的给药方式，可计划有效的预防或治疗方案，而不产生明显的毒性，而且对于具体患者表现出的临床症状是完全有效的。当然，在确定适用于具体适应症或患者的治疗方案中许多因素都是重要的。与不太严重的病症如镰形细胞疾病相比，严重的病症如癌症需要给药更高的剂量。5.4毒性
对于具体的化合物，毒性和治疗效果的比是其治疗指数，而且可用LD50(50％致死时的化合物量)与ED50(50％有效时的化合物量)之间的比来表示。优选治疗指数高的化合物。由细胞培养实验和/或动物研究中得到的治疗指数数据可用于计算用于人的剂量范围。所述化合物的剂量优选在包括ED50而且几乎没有或根本没有毒性的血浆浓度范围内。剂量可根据所用的剂型和给药途径而在上述范围内变化。每个临床医师可根据患者的状况选择精确的制剂、给药途径和剂量。(例如参见Fingl等人，1975，In：The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ch.1 pl)。
已描述了本发明，以下实施例仅是用于描述而不是限制本发明。6、实施例：化合物合成
该实施例证实合成本发明的通用方法，以及合成本发明的某些示例性化合物的优选方法。在所用反应路线中，合适的起始物都可市售得到或者用有机合成中的标准技术容易地制得。如果需要，保护各种官能团的合适基团和路线在本领域中都是已知的，而且可参见例如Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,New York,1994，以及Greene &Wuts,Protective Groupsin Organic Chemistry,John Wiley & Sons,New York,1991。
在图1和2中，各种取代基如上述结构(Ⅰ)所述。6.1合成11-芳基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因
本实施例提供合成根据本发明之经取代的11-芳基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因化合物的总方法。总的合成路线见图1所示。在图1中，R2-R15如上述结构式(Ⅰ)中所定义。
参考图1，在乙腈中回流经适当取代的2-氨基苯酮100(1当量)、经适当取代的苄基氯102(1当量)、碳酸钾(2当量)和碘化钠(1当量)的混合物共12小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加水。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的乙酸乙酯萃取物用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，然后进行柱色谱分离，得到经取代的N-烷基-2-氨基苯酮衍生物104，产率约为55-80％。
将经取代的N-烷基-2-氨基苯酮衍生物104(1当量)溶解在四氢呋喃∶甲醇之3∶1的混合物中。缓慢添加硼氢化钠(10当量)，然后在室温下搅拌反应混合物12小时。添加2N盐酸水溶液，使反应停止。添加4N氢氧化钠水溶液中和反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂然后进行柱色谱分离，得到经取代的N-烷基-2-氨基苄醇衍生物106，产率约为40-60％。
在室温下于二氯甲烷中搅拌经取代的N-烷基-2-氨基-苄醇衍生物106(1当量)、五氧化磷(5当量)和甲磺酸(5当量)的混合物共12小时。添加碳酸钠水溶液中和混合物，然后用二氯甲烷萃取。在硫酸钠上干燥有机溶液。蒸发溶剂，然后进行柱色谱分离，得到经取代的11-芳基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因衍生物108，产率约为45-70％。
在乙腈中使经取代的11-芳基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因衍生物108(1当量)与碳酸钾(3.5当量)和烷基或酰基氯(3当量)混合，然后在室温下搅拌2天。在室温下添加水并搅拌混合物15分钟，然后用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，产生油状的粗产物。在乙醇中研磨产物，然后用己烷洗涤，得到纯的N-取代的11-芳基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因产物110，其为白色固体，产率约为30-80％。
另外，也可根据Sasakura和Sugasawa(1981,Heterocycles 15：421-425)描述的方法由合适的起始物合成经取代的11-芳基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因。6.2合成11-芳基-11-取代的-5,6-二氢-二苯并[b,e]吖庚因
本实施例提供合成根据本发明之11-芳基-11-取代的-5,6-二氢-二苯并[b,e]吖庚因化合物的总方法。总的合成路线见图2所示。在图2中，R1-R15如上述结构式(Ⅰ)中所定义。
参考图2，如上述6.1中所述制备经取代的N-烷基-2-氨基苯酮衍生物104。在-40℃下将经取代的N-烷基-2-氨基苯酮衍生物104于乙醚中的溶液(0.1M)添加至合适的Grignard试剂在乙醚内的溶液(0.2M)中。在-40℃下搅拌混合物30分钟，温热至室温，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取，并蒸发溶剂，得到油状的粗醇产物112。该醇产物112在柱色谱上纯制，得到纯的醇产物112，其为白色固体，产率约为85-90％。
将化合物112(1当量)溶解在二氯甲烷中至0.5-1.0M。添加五氧化磷(4当量)和甲磺酸(4当量)，并在室温下搅拌混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，并用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，然后用柱色谱分离，得到11-芳基-11-取代的-5,6-二氢-二苯并[b,e]吖庚因114，产率约为90％。
如上述6.1部分中所述将11-芳基-11-取代的-5,6-二氢-二苯并[b,e]吖庚因114转化为相应的N-取代的-11-芳基-11-取代的-5,6-二氢-二苯并[b,e]吖庚因116。6.3合成N-甲氧羰基-11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因(化合物9)
合成N-甲氧羰基-11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因(化合物9)的优选方法如下：在10ml乙腈中回流0.3g(0.00098mol)的11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因、1.08g(0.0078mol)的碳酸钾和1.54g(0.016mol)的氯甲酸甲酯的混合物12小时。然后使混合物冷却至室温，并用15ml水搅拌10分钟。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取反应混合物。在硫酸镁上干燥有机层。蒸发溶剂得到棕色固体状的粗产物。用乙醇研磨该粗产物，然后用己烷洗涤所得固体，制得0.172g(产率48％)的白色固体，熔点为159-161℃。
该产物的分析数据如下：NMR(CDCl3)δ3.10ppm(3H,s,OCH3),4.45ppm(1H,d,J=10Hz,CH2N),5.48ppm(1H,s,CH),5.82ppm(1H,d,J=10Hz,CH2N),6.94ppm(1H,m，芳基)，7.10ppm(4H,m，芳基)，7.28ppm(6H,m，芳基)，7.69ppm(1H,m，芳基)。6.4合成N-苯氧羰基-1l-苯基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因(化合物14)
合成N-苯氧羰基-11-苯基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因(化合物14)的优选方法如下：在10ml乙腈中于室温下搅拌0.25g(0.00092mol)的1l-苯基-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因、0.318g(0.0023mol)的碳酸钾和0.318g(0.002mol)的氯甲酸苯酯的混合物2天。用15ml水搅拌混合物15分钟，然后用乙酸乙酯(2×35ml)萃取。在硫酸镁上干燥有机层。蒸发溶剂得到油状的粗产物。用乙醇研磨该油状产物，然后用己烷洗涤，制得0.285g(产率80％)的白色固体，熔点为155-165℃。
该产物的分析数据如下：NMR(CDCl3)δ4.46ppm(1H,d,J=7Hz,CH2N),5.28ppm(1H,s,CH),5.69ppm(1H,d,J=7Hz,CH2N),6.52ppm(2H,m，芳基)，6.98ppm(2H,m，芳基)，7.14-7.42ppm(13H,m，芳基)，7.58ppm(1H,m，芳基)。6.5合成N-苯氧羰基-11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因(化合物26)
合成N-苯氧羰基-11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-1lH-二苯并[b,e]吖庚因(化合物26)的优选方法如下：在10ml乙腈中于室温下搅拌0.2g(0.00065mol)的11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因、0.18g(0.0013mol)的碳酸钾和0.204g(0.0013mol)的氯甲酸苯酯的混合物2天。用15ml水搅拌该混合物10分钟，然后用乙酸乙酯(2×35ml)萃取。在硫酸镁上干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。用乙醇研磨所得的残留物，然后用己烷洗涤，制得0.082g(产率30％)的白色固体，熔点为95-99℃。
该产物的分析数据如下：NMR(CDCl3)δ4.50ppm(1H,d,J=7Hz,CH2N),5.58ppm(1H,s,CH),5.80ppm(1H,d,J=7Hz,CH2N),6.52ppm(2H,m，芳基)，7.06-7.38ppm(14H,m，芳基)，7.79ppm(1H,m，芳基)。6.6合成N-(4′-硝基苯甲酰基)-11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因(化合物28)
合成N-(4′-硝基苯甲酰基)-11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因(化合物28)的优选方法如下：在10ml乙腈中于室温下搅拌0.2g(0.00065mol)的11-(2′-氯苯基)-5,6-二氢-11H-二苯并[b,e]吖庚因、0.179g(0.0013 mol)的碳酸钾和0.133g(0.00072mol)的4-硝基苯甲酰氯的混合物12小时。用15ml水搅拌该混合物10分钟。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取反应混合物。在硫酸镁上干燥有机层。蒸发溶剂得到粘性固体的粗产物。用乙醇研磨该粗产物，然后用己烷洗涤所得固体，制得0.148g(产率50％)的白色固体，熔点为178-181℃。
该产物的分析数据如下：NMR(CDCl3)δ4.42ppm(1H,d,J=7Hz,CH2N),5.68ppm(1H,s,CH),6.36ppm(1H,d,J=7Hz,CH2N),6.52ppm(3H,m，芳基)，7.06ppm(3H,m，芳基)，7.12ppm(1H,m，芳基)，7.26ppm(6H,m，芳基)，7.79ppm(3H,m，芳基)。6.7其他化合物
可根据上述合成法的改进或者通过本领域中已知的其他方法来合成本发明的其他化合物。合适的起始物可市售得到，或者使用常规方法合成。7、实施例：体外活性
本实施例证实式(Ⅰ)的几个示例性化合物体外对红细胞的Gardos通道(Gardos通道实验)和/或有丝分裂原诱导的细胞增殖(有丝分裂实验)的抑制能力。这些实验通常适用于式(Ⅰ)的其他化合物的体外活性。7.1实验方案
根据Brugnara等人，1993,J.Biol.Chem.268(12)：8760-8768所述测定Gardos通道的抑制百分数(10μM化合物)和IC50。如Benzaquen等人(1995,Nature Medicine 1：534-540)所述用NIH 3T3鼠成纤细胞(ATCC No.CRL 1658)测定对有丝分裂原诱导的细胞增殖的抑制百分数和IC50。在细胞增殖实验中还可使用其他细胞系，如癌细胞、内皮细胞和成纤细胞以及许多其他细胞。具体细胞系的选择取决于所希望的应用，而且这也在本领域普通技术人员的能力范围之内。7.2结果
实验结果见表1所示。克霉唑的数据用于比较。
                          表1各种化合物的药理活性(在10μM时测定的％抑制)
化合物号     促有丝分裂实验     Gardos通道实验
IC50(μM)     抑制(％)     IC50(μM)     抑制(％)
    克霉唑     0.626     93.0     0.046     99.3
    (1)     56.0     0.775     75.2
    (2)     5.20     99.0     1.30     99.0
    (3)     2.40     99.0     0.886     97.4
    (4)     1.5     89.0     0.384     98.1
    (5)     91.0     ＞10.0     14.4
    (6)     87.0     0.236     97.5
    (7)     1.60     99.0     ＞10.0     35.8
    (8)     2.20     84.0     0
    (9)     2.10     99.0     0.0850-0.093     97.3
    (10)     53.0     1.533-1.940     63.0
    (11)     32.0     ＞10.0     9.5
    (12)     13.0     ＞10.0     54.8
    (13)     1.7     97.0     0
    (14)     0.04     98.0     ＞10.0     14.8
    (15)     40.0     ＞10.0     9.50
    (16)     1.7     99.0     ＞10.0     0.45
    (17)     1.6     99.0     ＞10.0     20.6
    (18)     2.6     99.0     0.502-0.692     81.5
    (19)     1.6     99.0     ＞10.0     52.0
    (20)     1.7     95.0     ＞10.0     13.6
化合物号     促有丝分裂实验     Gardos通道实验
IC50(μM) 抑制(％)     IC50(μM) 抑制(％)
    (21)    2.7     93.0     ＞10.0     2.1
    (22)    3.6     99.0     ＞10.0     14.9
    (23)     55.0     ＞10.0     18.2
    (24)     89.0     ＞10.0     32-55
    (25)     75.0     ＞10.0     8.5
    (26)    0.04-0.90     99.0     ＞10.0     0.8
    (27)    2.20     99.0     ＞10.0     3.0
    (28)    0.04-0.50     99.0     0
    (29)    0.800     99.0  0.414-0.433     95.1
    (30)    0.600     99.0     ＞10     14.6
    (31)    0.400     99.0     ＞10     12.3
    (32)    1.100     99.0     0
    (33)    2.400     99.0     ＞10     67.5
    (34)    4.00     99.0     ＞10     12.0
    (35)     0  0.071-0.099     98.3
8、实施例：在癌细胞系中的活性
本实施例证实式(Ⅰ)的几个示例性化合物对各种癌细胞系的抗增殖作用。该实验也适用于式(Ⅰ)的其他化合物的抗增殖活性。8.1细胞发育
在此所述的抗增殖实验是使用标准的无菌程序和使用组织时的常规方法来进行的。用包含2％或5％胎牛血清(FCS)(Biowhittaker)的RPMI1640培养基(Gibco)在37℃、5％CO2和95％湿度的条件下使细胞增殖。使用胰蛋白酶(Gibco)使细胞传代。在添加测试化合物之前，收集细胞，计数细胞数量，并在96孔板中以10000细胞/孔接种在100μl包含5％胎牛血清(FCS)的RPMI培养基中，然后在37℃、5％CO2和95％湿度的条件下培养过夜。
在处理的那天，在100μl包含FCS的培养基中添加测试化合物原料液(10mM化合物/DMSO)，至最终浓度为1O-0.125μM，并在37℃、5％CO2和95％湿度的条件下培养细胞2、3或5天。
培养后，用硫若丹明B(Sulforhodamine B)(SRB)实验(Skehan P等人，1990,J.Natl.Cancer Inst.82：1107-1112)测定细胞蛋白。通过曲线拟合测定发育抑制作用，其用测试化合物50％抑制细胞增殖时的浓度(IC50)来代表。
VP-16(一种标准抗癌药物)的值用于进行比较。
除MMRU细胞外，所有测试用的癌细胞系都得自于美国典型培养物保藏中心(ATCC,Rockville,MD)。ATCC保藏号如下：HeLa(CCL-2)、CaSki(CRL-1550)、MDA-MB-231(HTB-26)、MCF-7(HTB-22)、A549(CCL-185)、HTB-174(HTB-174)、HEPG2(HB-8065)、DU-145(HTB-81)、SK-MEL-28(HTB-72)、HT-29(HTB-38)、HCT-15(CCL-225)、ACHN(CRL-1611)、U-118MG(HTB-15)、SK-OV-3(HTB-77)。
MMRU细胞(Stender等人，1993,J.Dermatology 20：611-617)是由作者之一提供。8.2结果
细胞培养实验的结果见下表2和3所示。
               表2：SRB实验结果(5％FCS，培养5天)
Figure 9881317500651
                   表3：SRB结果
Figure 9881317500661
由表2和3中可以看出，在上述部分7中所述的促有丝分裂实验中具有显著活性的化合物对各种癌细胞系和癌种类具有显著的抗增殖活性(IC50低于约10μM)。
许多化合物对各种癌细胞种类的抗增殖活性可与已知的抗癌药物VP-16相媲美或者甚至比其还高。9、实施例：制剂
以下实施例提供示例性而非限制性的用于向哺乳动物、特别是人患者给药本发明化合物的制剂。任何在此所述的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物都可按照以下实施例来配制。9.1片剂
制备如下组成并包含60mg活性成分的片剂。
活性化合物 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 45mg
羧甲基淀粉钠 4.5mg
滑石 1mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg
硬脂酸镁 0.5mg
总计 150mg
由45目US筛网中筛选活性成分、淀粉和纤维素，并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与接着由14目US筛网中通过的上述粉末混合。在50-60℃下干燥颗粒，然后由18目US筛网中通过。由60目US筛网中筛选羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，然后添加至上述颗粒中，在混合后用压片机压制，形成重量为150mg的片剂。
也可用所列的成分通过湿法制粒、然后压制来制备片剂。9.2明胶胶囊
使用以下成分制备硬明胶胶囊。
活性成分 250mg/胶囊
干燥淀粉 200mg/胶囊
硬脂酸镁 10mg/胶囊
混合上述成分，然后以460mg的量填入硬明胶胶囊中。9.3气雾剂溶液
制备包含以下组成的气雾剂溶液：
活性成分 0.25％(w/w)
乙醇 29.75％(w/w)
喷射剂22(氯二氟甲烷) 77.00％(w/w)
使活性成分与乙醇混合，然后将混合物添加至一部分喷射剂22中，冷却至-30℃，转移至填充装置中。将所需要的量填入不锈钢容器中，然后用剩余的喷射剂稀释。在该容器上安装阀装置。9.4栓剂
由以下成分制备分别包含225mg活性成分的栓剂：
活性成分 225mg
饱和脂肪酸甘油酯 2000mg
使活性成分由60目US筛网中通过，然后悬浮在已预先用最小热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倾倒至标称为2g的栓剂模具中，接着冷却。9.5混悬剂
由以下成分制备每5ml剂量分别包含50mg药物的混悬剂：
活性成分 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
调味剂 q.v.
着色剂 q.v.
纯水 至5ml
使活性成分由45目US筛网中通过，然后与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，形成平滑的糊状物。苯甲酸溶液、调味剂和一些着色剂用一些水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量的水，以产生所需要的体积。
上述说明应足以使本领域技术人员实施本发明。在上述实施本发明的方式中对于本领域技术人员显而易见的各种改进也在所附权利要求书的范围内。
所引用的所有文献在此并入作为参考。

Claims (29)

1、一种具有以下结构式的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物：
Figure 9881317500021
其中：
R1是-R′、(C6-C20)芳基或经取代的(C6-C20)芳基；
R2是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基；
R3是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基；
R4是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；
各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中：-R′、卤素、和三卤甲基；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)OR″、-C(S)OR″、-C(O)SR″、-C(S)SR″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(S)C(O)R″、-C(O)C(S)R″、-C(S)C(S)R″、-C(O)C(O)OR″、-C(S)C(O)OR″、-C(O)C(S)OR″、-C(O)C(O)SR″-C(S)C(S)OR″、-C(S)C(O)SR″、-C(O)C(S)SR″、-C(S)C(S)SR″、-C(O)C(O)N(R″)2、-C(S)C(O)N(R″)2、-C(O)C(S)N(R″)2或-C(S)C(S)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-CN、-OR′、-SR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基和三卤甲基，
其条件是：如果R1和R15分别是-H，则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13或R14中至少有一个不是-H，R8不是-H或-Cl，而且R2、R3、R4、R5中至少三个不是-OCH3。
2、如权利要求1所述的化合物，其中，硫属原子是氧。
3、如权利要求1所述的化合物，其中，卤素独立地是-F、-Cl、-Br和-I。
4、如权利要求1所述的化合物，其中，烷基、烯基和炔基分别独立地是(C1-C3)，芳基是苯基，而芳并基是苯并基。
5、如权利要求1所述的化合物，其中，R5、R6、R7、R9、R10、R11和R13分别独立地是-R′。
6、如权利要求1所述的化合物，其中，R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″、或-C(O)C(O)N(R″)2。
7、如权利要求1所述的化合物，其中，
R1是-R′或(C6-C10)芳基；
R2是-R′或-OR′
R3是-R′或-OR′，或者与R4一起形成(C6-C10)芳并基；
R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成(C6-C10)芳并基；
各R5、R6和R7是-H；
R8是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；
R9、R10和R11分别是-H；
R12是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；
R13是-H；
R14是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″或-C(O)C(O)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、(C6-C10)芳基、经取代的(C6-C10)芳基、(C6-C13)烷芳基或经取代的(C6-C13)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-OR′、-NO2、-NR′R′、-F、-Cl、-Br、-I、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基。
8、如权利要求1所述的化合物，其中，
R1是-R′或苯基；
R2是-R′或-OR′；
R3是-R′或-OR′，或者与R4一起形成苯并基；
R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成苯并基；
R5、R6和R7分别是-H；
R8是-R′、-Cl或-Br；
R9、R10和R11分别是-H；
R12是-R′、-F或-Cl；
R13是-H；
R14是-R′或-Cl；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)NHR″、-C(O)C(O)R″或-C(O)C(O)OR″；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、(C6-C10)芳基、单取代的(C6-C10)芳基、(C6-C13)烷芳基或单取代的(C6-C13)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-OR′、-NO2、-NR′R′、-Cl、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基。
9、如权利要求1所述的化合物，其选自于以下组中的化合物：化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、、29、30、31、32、33、34和35。
10、一种药物组合物，其包括一种化合物或其药物学上可接受的盐或水合物以及药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，所述化合物具有以下结构式：其中：
R1是-R′、(C6-C20)芳基或经取代的(C6-C20)芳基；
R2是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基；
R3是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基；
R4是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；
各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中：-R′、卤素、和三卤甲基；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)OR″、-C(S)OR″、-C(O)SR″、-C(S)SR″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、 -C(O)C(O)R″、-C(S)C(O)R″、-C(O)C(S)R″、-C(S)C(S)R″、-C(O)C(O)OR″、-C(S)C(O)OR″、-C(O)C(S)OR″、-C(O)C(O)SR″、-C(S)C(S)OR″、-C(S)C(O)SR″、-C(O)C(S)SR″、-C(S)C(S)SR″、-C(O)C(O)N(R″)2、-C(S)C(O)N(R″)2、-C(O)C(S)N(R″)2或-C(S)C(S)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-CN、-OR′、-SR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基和三卤甲基。
11、如权利要求10所述的组合物，其中，硫属原子是氧。
12、如权利要求10所述的组合物，其中，卤素独立地是-F、-Cl、-Br和-I。
13、如权利要求10所述的组合物，其中，烷基、烯基和炔基分别独立地是(C1-C3)，芳基是苯基，而芳并基是苯并基。
14、如权利要求10所述的组合物，其中，R5、R6、R7、R9、R10、R11和R13分别独立地是-R′。
15、如权利要求10所述的组合物，其中，R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″、或-C(O)C(O)N(R″)2。
16、如权利要求10所述的组合物，其中，
R1是-R′或(C6-C10)芳基；
R2是-R′或-OR′；
R3是-R′或-OR′，或者与R4一起形成(C6-C10)芳并基；
R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成(C6-C10)芳并基；
各R5、R6和R7是-H；
R8是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；
R9、R10和R11分别是-H；
R12是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；
R13是-H；
R14是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″或-C(O)C(O)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、(C6-C10)芳基、经取代的(C6-C10)芳基、(C6-C13)烷芳基或经取代的(C6-C13)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-OR′、-NO2、-NR′R′、-F、-Cl、-Br、-I、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基。
17、如权利要求10所述的组合物，其中，
R1是-R′或苯基；
R2是-R′或-OR′；
R2是-R′或-OR′，或者与R4一起形成苯并基；
R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成苯并基；
R5、R6和R7分别是-H；
R8是-R′、-Cl或-Br；
R9、R10和R11分别是-H；
R12是-R′、-F或-Cl；
R13是-H；
R14是-R′或-Cl；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)NHR″、-C(O)C(O)R″或-C(O)C(O)OR″；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、(C6-C10)芳基、单取代的(C6-C10)芳基、(C6-C13)烷芳基或单取代的(C6-C13)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-OR′、-NO2、-NR′R′、-Cl、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基。
18、如权利要求10所述的组合物，其中，所述化合物选自于以下组中的化合物：化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、、29、30、31、32、33、34和35。
19、一种抑制哺乳动物细胞增殖的方法，该方法包括使哺乳动物细胞原位与有效量的具有以下结构式的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物相接触的步骤，
Figure 9881317500111
其中：
R1是-R′、(C6-C20)芳基或经取代的(C6-C20)芳基；
R2是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基；
R3是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基；
R4是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；
各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中：-R′、卤素、和三卤甲基；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)OR″、-C(S)OR″、-C(O)SR″、-C(S)SR″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(S)C(O)R″、-C(O)C(S)R″、-C(S)C(S)R″、-C(O)C(O)OR″、-C(S)C(O)OR″、-C(O)C(S)OR″、-C(O)C(O)SR″、-C(S)C(S)OR″、-C(S)C(O)SR″、-C(O)C(S)SR″、-C(S)C(S)SR″、-C(O)C(O)N(R″)2、-C(S)C(O)N(R″)2、-C(O)C(S)N(R″)2或-C(S)C(S)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-CN、-OR′、-SR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基和三卤甲基。
20、如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物选自于以下组中：化合物2、3、4、7、8、9、13、14、16、17、18、19、20、21、22、26、27、28、29、30、31、32、33、34以及它们的组合。
21、如权利要求20所述的方法，其中，所述化合物选自于以下组中：化合物14、26、28、29、30、31、以及它们的组合。
22、如权利要求19所述的方法，其中，所述哺乳动物细胞是内皮细胞、纤维变性细胞、或血管平滑肌细胞。
23、一种治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病的方法，所述方法包括向需要此等治疗的患者给药有效量的具有以下结构式的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物：其中：
R1是-R′、(C6-C20)芳基或经取代的(C6-C20)芳基；
R2是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基；
R3是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基；
R4是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；
各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中：-R′、卤素、和三卤甲基；
R15是-R″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)OR″、-C(S)OR″、C(O)SR″、-C(S)SR″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(S)C(O)R″、-C(O)C(S)R″、-C(S)C(S)R″、-C(O)C(O)OR″、-C(S)C(O)OR″、-C(O)C(S)OR″、-C(O)C(O)SR″、-C(S)C(S)OR″、-C(S)C(O)SR″、-C(O)C(S)SR″、-C(S)C(S)SR″、-C(O)C(O)N(R″)2、-C(S)C(O)N(R″)2、-C(O)C(S)N(R″)2或-C(S)C(S)N(R″)2；
各R′独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；
各R″独立地选自于以下组中：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及
芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：-CN、-OR′、-SR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基和三卤甲基。
24、如权利要求23所述的方法，其中，所述化合物选自于以下组中：化合物2、3、4、7、8、9、13、14、16、17、18、19、20、21、22、26、27、28、29、30、31、32、33、34以及它们的组合。
25、如权利要求24所述的方法，其中，所述化合物选自于以下组中：化合物14、26、28、29、30、31、以及它们的组合。
26、如权利要求23所述的方法，其中，所述以异常细胞增殖为特征的疾病是癌症、血管增殖性疾病、纤维变性疾病或动脉粥样硬化症。
27、如权利要求26所述的方法，其中，是经口、非胃肠道、或静脉内给药所述化合物。
28、如权利要求23所述的方法，其中，所述以异常细胞增殖为特征的疾病是皮肤病或卡波济肉瘤，而所述给药是透皮给药。
29、如权利要求28所述的方法，其中，所述皮肤病选自于以下组中：瘢痕瘤、肥大性疤痕、皮脂溢性皮炎、乳头瘤病毒感染、湿疹和光化性角化病。
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