CN1296475A - 芳基氧硫基卤的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法,其包括使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物在碱存在下反应;一种制备式(Ⅱ)化合物的方法,其包括使卤化剂与式(Ⅰ)化合物反应;一种制备式(Ⅳ)化合物的方法,其包括使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应;和式(Ⅰ)化合物,其中Alk表示支链烷基,下式中Hal1和Hal2表示卤素,和R1和R2分别表示卤素、烷基、烷氧基、硝基或氰基,R3和R5分别表示H或有机残基,R4表示有机残基。

Description

芳基氧硫基卤的制备方法
技术领域
本发明涉及制备氧硫基卤和其前体，烷基芳基硫化物的方法，它们用作药物，尤其是抗病毒剂或治疗AIDS药物的前体。
背景技术
式(Ⅳ)化合物：其中R1和R2分别表示卤素、烷基、烷氧基、硝基或氰基，R3表示H或有机残基，R4表示有机残基和R5表示H或有机残基，已知是药理学活性，用作抗病毒剂或治疗AIDS药物(WO96/10019)。
WO96/10019公开了通过苯硫酚或二硫化物和4-卤代咪唑衍生物缩合制备式(Ⅳ)化合物。然而，该反应需要强碱，例如氢化锂、氢化钠或氢化钾，此外，该反应必须在加热条件下进行，因为它不能在室温下进行，因此，该反应不适用于工业方法。我们已经申请了有关用于式(Ⅳ)化合物的稳定供应的新合成方法的申请(PCT/JP97/04708)，它需要建立制备式(Ⅱ)化合物的方法：
Figure 9980498900062
其中Hal1表示卤素，R1和R2是如上定义的，用于新合成方法的原料之一，它应用于方便的，经济的和大规模生产。
另一方面，与本发明式(Ⅱ)化合物的类似化合物的某些生产方法是已知的，制备芳基氧硫基卤的通常使用的方法包括使卤化剂与通过氧化芳香硫醇衍生物制备的二硫化物衍生物反应制备。由芳香硫醇衍生物制备二硫化物的方法在例如Chem.Ind.,501(1964)，Synthesis-stuttgart,(5),378-380(1989),J.Organomet.Chem.,368(3),295-302(1989)和Tetrahedron Letter,31(35),5007-5010(1990)中描述。包括使卤化剂与二硫化物衍生物的反应的方法已在例如Org.Synth.，Ⅱ，455，(1943)中描述。
另一已知方法包括使卤化剂与由芳香硫醇衍生物制备的苄基等取代的硫化物反应，由芳香硫醇衍生物制备苄基等取代的硫化物衍生物的方法已在例如J.Org.Chem.，42(26)，4275(1977)，Tetrahedron Letter,635,(1969)和Chem.Pharm.Bull.,40(8),1986-1989(1992)中描述。包括使卤化剂与苄基等取代的硫化物衍生物反应的方法已在例如J.Org.Chem.，28，1903(1963)中描述。然而，这些常规方法需要许多步骤制备原料二硫化物衍生物和硫化物衍生物。残基，例如苄基等通常是昂贵的，不适合于工业方法。
某些用于制备上述二硫化物衍生物和硫化物衍生物的原料即芳香硫醇衍生物的方法是已知的，这些方法的实例包括使硫与由商业得到的相应卤化物制备的格利雅试剂反应的方法(Chem.ber.，72，594(1939))、包括由重氮中间体制备黄原酸盐和在下一步骤水解的方法，所述的重氮中间体由商业得到的相应苯胺衍生物制备(Org.Synth.Coll.，Vol.3，809(1955))、加热重排由容易获得的苯酚衍生物的酰化制备的硫代氨基甲酸乙酯并随后水解的方法(J.Org.Chem.，Vol.31，3980(1966))和通过甲基硫醇与相应卤化物的取代反应制备的甲基硫基衍生物氯化和水解(JP-A 9-40636)。
然而，这些方法不适合于工业方法，因为它们不仅需要许多步骤，而且经过不稳定的中间体，例如格利雅试剂和重氮衍生物进行。事实上，这些方法难以应用于工业方法，因为得到的芳基氧硫基卤是昂贵的。
其它涉及芳基氧硫基卤的合成方法的实例包括制备芳基氧硫基卤的方法，其包括使卤化剂与由卤代苯衍生物制备的烷基芳基硫化物反应。
作为制备烷基芳基硫化物的方法，由1，2，4-三氯苯制备2，5-二氯苯基烷基硫化物的方法在JP-A 9-56760中公开。在TetrahedronLetters，1982，23，4629中公开了由1，4-二氯苯制备4-氯苯基烷基硫化物的方法。
作为由烷基芳基硫化物制备芳基氧硫基卤的方法，公开了由4-异丙氧基苯基异丙基硫化物制备4-异丙氧基苯基氧硫基卤的方法(Synthesis，1976，451)。
这些文献等未公开过使用3，5-二卤代苯衍生物作为原料的上述方法。
在J.Org.Chem.，1980，45，3880-3884中，公开了3，5-二氯苯基氧硫基氯，但完全未提到其制备方法。
发明公开
本发明人集中研究了应用于方便、经济和大规模生产的制备芳基氧硫基卤的方法，发现了用较少步骤在柔和条件下有效制备式(Ⅱ)化合物的方法，其包括使式(Ⅴ)的化合物与式(Ⅵ)化合物在碱存在下反应，随后与卤化剂反应完成了本发明。此外，式(Ⅳ)化合物通过上述得到的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应制备：
Figure 9980498900081
其中Alk表示支链烷基，Hal1和Hal2分别表示卤素，R1和R2分别表示卤素、烷基、烷氧基、硝基或氰基，R3和R5分别表示H或有机残基和R4表示有机残基。
进行本发明的最佳方法
优选的实施方案如下所示；(1)一种制备式(Ⅱ)化合物的方法：
Figure 9980498900091
其中Hal1表示卤素，和R1和R2分别表示卤素、烷基、烷氧基、硝基或氰基，其包括使卤化剂与式(Ⅰ)化合物反应：
Figure 9980498900092
其中Alk表示支链烷基和R1和R2是如上定义的。
此外，本发明提供：(2)一种制备式(Ⅳ)化合物的方法：
Figure 9980498900093
其中R1和R2是如上定义的，R3表示H或有机残基，R4表示有机残基和R5表示H或有机残基，其包括通过上述方法制备式(Ⅱ)化合物：其中Hal1表示卤素和R1和R2是如上定义的，随后使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应：
Figure 9980498900101
其中R3、R4和R5是如上定义的。
此外，本发明提供：(3)一种制备式(Ⅰ)化合物的方法：其中Alk、R1和R2是如上定义的，其包括使式(Ⅴ)化合物：Alk-SH    (Ⅴ)其中Alk是如上定义的，与式(Ⅵ)化合物在碱存在下反应：
Figure 9980498900103
其中Hal2表示卤素和R1和R2是如上定义的。
此外，本发明提供：(4)一种制备式(Ⅱ)化合物的方法：
Figure 9980498900104
其中Hal1、R1和R2是如上定义的，其包括通过上述方法制备式(Ⅰ)化合物：
Figure 9980498900111
其中Alk、R1和R2是如上定义的，随后使卤化剂与式(Ⅰ)化合物反应。
此外，本发明提供：(5)一种制备式(Ⅳ)化合物的方法：
Figure 9980498900112
其中R1、R2、R3、R4和R5是如上定义的，其包括通过上述方法制备式(Ⅱ)化合物：其中Hal1表示卤素和R1和R2是如上定义的，随后使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应：其中R3、R4和R5是如上定义的。
在上述方法(1)或(4)中，氯优选用作卤化剂。
在上述方法(3)中，反应优选在相转移催化剂存在下进行。此外，季铵盐或季磷盐优选用作相转移催化剂。
在上述方法(1)或(3)中，异丙基或叔丁基是优选的Alk。
在上述方法(1)-(5)的任一方法中，优选其中R1和R2分别表示卤素的方法。
在上述(2)或(5)中，优选是其中R3表示H或选择性地取代的杂芳基烷基，R4表示-A-X，其中A表示-CH2OCH2-或-CH2O-，X表示选择性地取代的芳基或-COB，其中B表示选择性地取代的烷基、选择性地取代的烷氧基、选择性地取代的芳基或选择性地取代的氨基和R5表示选择性地取代的烷基。尤其优选其中R3表示选择性地取代的吡啶基甲基的方法。
此外，本发明提供式(Ⅰa)的中间体：
Figure 9980498900121
其中R11和R21分别表示卤素、烷基、硝基或氰基和Alk是如上定义的，尤其优选其中R11和R12分别表示卤素的化合物。
在本说明书中的术语“有机残基”包括选择性地取代的烷基、选择性地取代的烯基、选择性地取代的芳基、选择性地取代的芳硫基、选择性地取代的杂环基、选择性地取代的杂芳烷基、选择性地取代的芳烷基、选择性地取代的酰基、选择性地取代的氨基甲酰基、选择性地取代的烷氧羰基、卤素、-CH=NOH、-CH=NNH2、选择性地取代的芳烷氧基烷基、选择性地取代的芳氧基烷基、选择性地取代的酰基烷氧基烷基、选择性地取代的酰氧基烷基、选择性地取代的烷氧羰基烷氧基烷基、选择性地取代的烷氧羰基氧基烷基、选择性地取代的氨基甲酰基烷氧基烷基、选择性地取代的氨基甲酰基氧基烷基等。
术语“烷基”本身或作为其它取代基的部分是指C1-C20直链或支链烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。尤其优选C1-C6低级烷基。
术语“支链烷基”包括C3-C8支链烷基，例如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基等，尤其优选异丙基或叔丁基。
术语“烷氧基”本身或作为其它取代基的部分是指烷氧基，其包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
术语“烯基”包括C2-C20直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等，尤其优选C2-C7低级烯基。
术语“芳基”本身或其它取代基的部分是指芳香碳环基团，包括苯基、萘基等。“选择性地取代的芳基”的实例包括苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，5-二叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-苄基苯基、4-羟基苯基、3，5-二硝基苯基、3-硝基苯基、3，5-二氨基苯基、3-氨基苯基、萘基等。
术语“芳硫基”包括苯硫基或萘硫基。
术语“杂芳基”本身或作为其它取代基的部分包括芳香5-7元杂环基团，其含有至少1个杂原子(N、O或S)，其包括吡啶基(例如4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、喹啉基(例如3-喹啉基)、咪唑基(例如2-咪唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如5-噻唑基)等，尤其优选吡啶基。
术语“杂芳基烷基”包括吡啶基甲基(例如4-吡啶基甲基)、吡啶基乙基(例如1-(2-吡啶基)乙基或2-(2-吡啶基)乙基)、吡啶基丙基(例如3-(2-吡啶基)丙基)、噻吩基甲基(例如2-噻吩基甲基)、喹啉基甲基(例如3-喹啉基甲基)、咪唑基甲基(例如2-咪唑基甲基)等。
术语“芳烷基”本身或作为其它取代基部分是指芳烷基，它包括苄基、苯乙基(例如1-苯基乙基)、萘基甲基、萘基乙基(例如2-萘基乙基)等。
术语“酰基”本身或作为其它取代基的部分是指烷基羰基或芳基羰基，它包括乙酰基、丙酰基、戊酰基、苯甲酰基等。
术语“选择性地取代的氨基甲酰基”包括未取代的氨基甲酰基或单或二取代的氨基甲酰基，例如氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基等。
术语“烷氧羰基”包括甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其优选氯或溴。
术语“选择性地取代的氨基”是指未取代的氨基或单或二取代的氨基，它包括氨基、甲基氨基、二甲基氨基等。
术语“芳基烷氧基烷基”包括苄氧基甲基、苄氧基乙基、苯基乙氧基甲基(例如1-苯基乙氧基甲基)等。
术语“芳氧基烷基”包括苯氧基甲基、苯氧基乙基、3，5-二氯苯氧基甲基等。
术语“酰基烷氧基烷基”包括乙酰基甲氧基甲基、乙酰基甲氧基乙基、丙酰基乙氧基甲基、苯甲酰基甲氧基甲基、苯甲酰基乙氧基甲基、苯甲酰基甲氧基乙基等。
术语“酰氧基烷基”包括乙酰基氧基甲基、乙酰基氧基乙基、丙酰基氧基甲基、苯甲酰基氧基甲基、苯甲酰基氧基乙基等。
术语“烷氧羰基烷氧基烷基”包括甲氧基羰基甲氧基甲基、甲氧基羰基乙氧基甲基等。
术语“烷氧羰基氧基烷基”包括甲氧基羰基氧基甲基、甲氧基羰基氧基乙基等。
术语“选择性地取代的氨基甲酰基烷氧基烷基”包括氨基甲酰基甲氧基甲基、氨基甲酰基甲氧基乙基、氨基甲酰基乙氧基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲氧基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基甲基等。
术语“选择性地取代的氨基甲酰基氧基烷基”包括氨基甲酰基氧基甲基、氨基甲酰基氧基乙基、N-甲基氨基甲酰基氧基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基氧基甲基等。
当每个上述基团被取代时，取代基是指例如烷基(例如甲基、乙基)、卤素(氟、氯、溴、碘)、酰基(例如乙酰基、苯甲酰基)、烯基(例如烯丙基)、环烷基(例如环丙基)、芳烷基(例如苄基)、选择性地取代的氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基)、羟基、氧代、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氰基、羧基、烷氧羰基(例如甲氧基羰基)、硝基、酰氧基(例如乙酰基氧基)、选择性地取代的氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲酰基)、选择性地取代的氨基甲酰基氧基(N-乙基氨基甲酰基氧基)等。一个或多个取代基可以位于任何合适的位置，当取代基干扰反应时，在反应之前可以引入保护基团，随后在反应后在任何合适步骤中除去。
本发明的实施例显示如下。其中Alk、Hal1、Hal2、R1、R2、R3、R4和R5是如上定义的。(方法1)
该方法是制备式(Ⅰ)化合物的方法，其使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物在碱存在下反应。
式(Ⅴ)化合物包括商业可获得的异丙基硫醇和叔丁基硫醇。式(Ⅵ)化合物可以是商业可获得的或根据一般方法制备，其包括例如1，3，5-三氯苯、1，3，5-三溴苯、1-溴-3，5-二氯苯、1，3-二溴-5-氯苯、1-氯-3，5-二溴苯、1-氯-3，5-二甲基苯、1-溴-3，5-二甲氧基苯、1，3-二氯-5-硝基苯、1-氯-3，5-二氰基苯、1-氯-3-甲基-5-硝基苯、1-硝基-3，5-二氯苯等。尤其优选1-溴-3，5-二氯苯或1，3，5-三氯苯。
气体状态或液体状态的式(Ⅴ)化合物可加入碱性水溶液中以制备含有式(Ⅴ)化合物的盐的水溶液，或气体状态或液体状态的式(Ⅴ)化合物可直接加入用碱和水制备的反应混合物中。在该方法中，式(Ⅴ)化合物的数量通常是相对于式(Ⅵ)化合物0.5-5.0摩尔当量，优选1.0-1.5摩尔当量。反应温度可以是0-200℃，优选25-140℃。
所使用的碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等。尤其优选氢氧化钠。碱的用量相对于式(Ⅴ)化合物通常是0.5-2.0摩尔当量，优选1.0-1.2摩尔当量。
所使用的溶剂是水，两相混合溶剂包括水和非水混溶性有机溶剂或有机溶剂。在水溶剂的情况下，含有式(Ⅴ)化合物的盐的水溶液可如上所述预先制备，非水混溶性有机溶剂包括，但不限于，环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等。在含有水和非水混溶性有机溶剂的混合溶剂情况下，非水混溶性有机溶剂的数量相对于水为0.5-5.0重量当量，优选1.0-2.0重量当量。式(Ⅵ)化合物本身，例如1，3，5-三氯苯可用作非水混溶性有机溶剂。在该情况下，反应在两相混合溶剂中进行，因为1，3，5-三氯苯是非水混溶性有机溶剂。优选加入相转移催化剂以平稳地进行反应。
所使用的相转移催化剂包括季铵盐，例如四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四正丙基溴化铵、四正丙基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、四正戊基溴化铵、四正戊基氯化铵、四正己基溴化铵、四正己基氯化铵、四正庚基溴化铵、四正庚基氯化铵、四正辛基溴化铵、四正辛基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵等；季磷盐，例如四乙基溴化磷、四乙基氯化磷、四正丙基溴化磷、四正丙基氯化磷、四正丁基溴化磷、四正丁基氯化磷、四正戊基溴化磷、四正戊基氯化磷、四正己基溴化磷、四正己基氯化磷、四正庚基溴化磷、四正庚基氯化磷、四正辛基溴化磷、四正辛基氯化磷、四苯基溴化磷、四苯基氯化磷等。尤其优选季铵盐，例如四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵等。相对于式(Ⅵ)化合物催化剂的数量通常为0.01-1.0摩尔当量，这些催化剂可以本身使用或作为两种或多种季铵盐、两种或多种季磷盐或季铵盐和季磷盐的混合物。
在使用有机溶剂本身的情况下，可以使用极性溶剂，例如六甲基磷三酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等，尤其优选六甲基磷三酰胺。(方法2)
该方法是制备式(Ⅱ)化合物的方法，其包括使卤化剂与式(Ⅰ)化合物反应。
卤化剂包括氯化剂，例如氯气、磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺等，溴化剂，例如溴、N-溴琥珀酰亚胺等或碘，尤其优选氯或溴。卤化剂的数量相对于式(Ⅰ)化合物是1.0-10摩尔当量，优选3.0-5.0摩尔当量。
所使用的溶剂包括，但不限于，烃，例如己烷、环己烷、庚烷等，卤代烃，例如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷、四氯化碳等、芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯等。当使用溶剂时，相对于式(Ⅰ)化合物溶剂的数量是，但不限于，1-100重量当量，反应混合物是-10-50℃，优选0-20℃。(方法3)
该方法是生产式(Ⅳ)化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应。
某些式(Ⅲ)化合物是已知的，它可以根据在WO96/10019和JP-A6-116242中描述的方法制备。在本发明中使用的式(Ⅲ)化合物包括2-苄氧基甲基-4-异丙基-1H-咪唑、2-苄氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑、2-乙酰基氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑、2-苯甲酰基氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑、2-甲氧基羟基氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑、2-氨基甲酰基氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑等。尤其优选2-氨基甲酰基氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑。
所使用的碱包括三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、丁基锂、二氮杂二环十一碳烯等。所使用的溶剂包括乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、硝基甲烷、苯、四氢呋喃等。
在该方法中，相对于式(Ⅲ)化合物碱的数量为1.0-3.0摩尔当量，优选1.0-2.0摩尔当量。相对于式(Ⅱ)化合物式(Ⅱ)化合物的数量为1.0-3.0摩尔当量，优选1.0-2.0摩尔当量。反应温度为-30-60℃，优选0-10℃。在搅拌下向式(Ⅱ)化合物中加入式(Ⅲ)化合物，反之亦然。碱可以预先与式(Ⅲ)化合物混合，或可在最后加入。
如下实施例用于进一步说明本发明，不构成对范围的限制。
在实施例中的如下缩写的含义示于如下。
Me    甲基
Pri    异丙基
But    叔丁基
Bn    苄基
Ph    苯基
HMPT六甲基磷三酰胺
TEA    三乙胺
DMF    二甲基甲酰胺
实施例13，5-二氯苯基-异丙基硫化物(2)方法A
在4N氢氧化钠溶液(0.8ml)中加入异丙基硫醇(0.33ml)，混合物在室温下搅拌10分钟，向其中加入1，3，5-三氯苯(1)(1.8g，10mmol)和四正丁基溴化铵(322mg，1mmol)。反应混合物在剧烈搅拌下在140℃回流5.5小时，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。得到的残余物用硅胶(SiO218g，洗脱：正己烷)色谱纯化两次得到目标化合物(2)(566mg)。收率85％。IR(膜)1555，1400，1375，1360，1155 cm-1。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：1.32(6H，d，J=6.4Hz)，3.42(1H，sept，J=6.4Hz)，7.15-7.25(3H，m).方法B
在氢化钠(120mg，3mmol，油中60％浓度)在无水甲醇(5ml)中的溶液中加入异丙基硫醇(0.335ml)。混合物室温下搅拌10分钟，减压浓缩反应混合物至干和干涸，将得到的异丙基硫醇钠溶解在HMPT(2ml)，加入1，3，5-三氯苯(1)(1.8g，10mmol)。混合物在80℃下搅拌2.5小时，反应混合物倾入冰水中，混合物用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。得到的残余物用硅胶(SiO225g，洗脱：正己烷)色谱纯化两次得到目标化合物(2)(475mg)。收率71％。
实施例22-苄氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(6)
在搅拌和冰冷却下向实施例1中制备的化合物(2)(221mg，1mmol)在四氯化碳(1ml)中的溶液中加入氯(0.7mol/l，在四氯化碳中，5.6ml)。反应混合物在相同温度下搅拌3.5小时，减压除去溶剂，也除去过量的氯。将浓缩的残余物溶解在甲苯(5ml)中，在冰冷却下向其中加入化合物(5)(根据WO96/10019的参考实施例1制备)(321mg)和N-甲基吗啉(0.24ml)。混合物在相同的温度下搅拌2小时。使反应混合物在室温下静置过夜，将混合物倾入含有碳酸氢钠的冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。得到的残余物用硅胶(SiO2 15g，洗脱∶甲苯-乙酸乙酯1∶1-乙酸乙酯)色谱纯化作为第一馏分得到目标化合物(6)(186mg)，作为第二馏分得到未反应的化合物(5)(162mg)。相对于化合物(2)化合物(6)的收率：38％。
实施例33，5-二氯苯基-叔丁基硫化物(4)
Figure 9980498900201
方法A
在4N氢氧化钠溶液(0.8ml)中加入叔丁基硫醇(0.406ml)，混合物在室温下搅拌15分钟，向其中加入四正丁基溴化铵(322mg，1mmol)和1，3，5-三氯苯(1)(1.8g，10mmol)。反应混合物在140℃回流6.5小时，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。得到的残余物用硅胶(SiO2 15g，洗脱：正己烷)色谱纯化两次得到目标化合物(4)(138mg)。收率19％。IR(膜)1555，1400，1380，1360 cm-1.1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ：1.31(9H，S)，7.34-7.44(3H.m)方法B
在氢氧化钠(120mg，3mmol，油中60％浓度)在无水甲醇(5ml)中的溶液中加入叔丁基硫醇(0.406ml)。混合物室温下搅拌20分钟，减压浓缩反应混合物至干，将得到的异丙基硫醇钠溶解在HMPT(2ml)，加入1，3，5-三氯苯(1)(1.8g，10mmol)。混合物在80℃下搅拌2小时50分钟，反应混合物倾入冰水中，混合物用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。得到的残余物用硅胶(SiO2 15g，洗脱∶正己烷)色谱纯化两次得到目标化合物(4)(293mg)。收率41％。
实施例42-苄氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(6)
Figure 9980498900211
在冰冷却下向实施例3中制备的化合物(4)(235mg，1mmol)在四氯化碳(1ml)中的溶液中加入氯(0.7mol/l，在四氯化碳中，4.2ml)。反应混合物在相同温度下搅拌1.5小时，减压除去溶剂，也除去过量的氯。将浓缩的残余物溶解在甲苯(5ml)中，在冰冷却下向其中加入化合物(5)(根据WO96/10019的参考实施例1制备)(321mg，1mmol)和N-甲基吗啉(0.24ml)。使反应混合物在相同的温度下搅拌1小时。使反应混合物在室温下静置过夜，将混合物倾入含有碳酸氢钠的冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残余物用硅胶(SiO2 15g，洗脱∶甲苯-乙酸乙酯1∶1-乙酸乙酯)色谱纯化作为第一馏分得到目标化合物(6)(233mg)，作为第二馏分得到未反应的化合物(5)(143mg)。相对于化合物(4)化合物(6)的收率：46％。
实施例52-苄氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1H-咪唑(8)
Figure 9980498900212
将如WO96/10019的参考实施例1中所述的2-苄氧基甲基-4-异丙基-1H-咪唑(7)(550mg，2.4mmol)溶解在三乙胺360mg(3.6mmol)和乙腈4ml的混合物中，在室温下向溶液中加入3，5-二氯苯氧硫基氯(3)930mg(4.4mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入水(15ml)和甲苯(15ml)，分离甲苯层，用水10ml洗涤两次，减压浓缩。得到的黄色油状物用异丙基醚10ml结晶，过滤和干燥得到标题化合物(8)800mg，为浅黄色结晶。收率82％。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：1.22(d，J=7.2Hz，6H)，3.64(sept，1H)，4.62(s，2H)，4.67(s，2H)，6.92(bs，2H)，7.07(bs，1H)，7.36(s，5H)，9.20(b，1H).
实施例62-苄氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(6)
Figure 9980498900221
将2-苄氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑(5)(10.0g，31.1mmol)溶解在甲苯(50ml)中，在冰冷却下在30分钟内将该溶液滴加入3，5-二氯苯氧硫基氯(3)(8.0g，37.05mmol)在甲苯(24.7g)中的溶液中。在冰冷却下在1小时内向混合物中滴加三乙胺(3.5g，34.6mmol)，混合物在相同的温度下搅拌1.5小时。向混合物中加入水(25ml)，分离甲苯层，用水(25ml)洗涤两次，每个水层用甲苯(10ml)提取，收集甲苯层，减压浓缩得到的油状物，它用异丙基醚50ml结晶，过滤和干燥得到标题化合物(6)(12.6g)，为浅黄色结晶。收率81.3％。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(d，J=7.2Hz，6H)，3.08-3.22(m，1H)，4.52(s，2H)，4.62(s，2H)5.16(s，2H)，6.65(d，J=1.8Hz，2H)，6.79(d，J=6.0Hz，2H)，7.03(t，J=1.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，5H)，8.38(d，J=6.0Hz，2H).参考实施例12-乙酰基氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(10a)
Figure 9980498900231
将化合物(5)(20.0g，62.2mmol)悬浮在35％含水氢溴酸(100ml)中，溶液在85℃加热，搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，在搅拌下加入水(100ml)和甲苯(44ml)。分离出水层，用30％含水氢氧化钠中和，在搅拌下向其中加入乙酸乙酯(30ml)。过滤得到的浆状物，用冷水洗涤，干燥得到2-羟基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑(9)(11.7g)。收率81.4％1H-NMR(CDCl3)δppm：1.16(d，J=7.0Hz，6H)，2.68-2.89(m，1H)，4.59(s，2H)，5.23(s，2H)，6.51(s，1H)，7.03(d，J=6.0Hz，2H)，8.55(d，J=6.0Hz，2H).
在得到的上述羟基化合物(9)(3.49g，15mmol)和三乙胺(1.83g，18mmol)在二氯甲烷(35ml)的溶液中在冰冷却下滴加乙酰氯(1.32g，17mmol)，混合物在冰冷却下搅拌1小时。向其中加入水，蒸发二氯甲烷层，残余物用硅胶柱(洗脱乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)色谱法纯化得到目标化合物(10a)(3.34g)。收率81.1％。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.26(d，J=7.0Hz，6H)，1.85(s，3H)，2.88-3.05(m，1H)，5.11(s，2H)，5.15(s，2H)，6.64(s，1H)，6.95(d，J=6.0Hz，2H)，8.59(d，J=6.0Hz，2H).
根据上述相同的方法，上述得到的羟基化合物(9)(1.16g，5mmol)、二氯甲烷(12ml)、三乙胺(0.86g，8.5mmol)和苯甲酰基氯(1.16g，8.3mmol)反应得到标题化合物(10b)(1.65g)。收率93.2％(洗脱∶乙酸乙酯)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.34(d，J=7.0Hz，6H)，2.90-3.10 (m，1H)，5.29(s，2H)，5.45(s，2H)，6.74(s，1H)，6.99(d，J=6.0Hz，2H)，7.30-7.90(m，5H)，8.55(d，J=6.0Hz，2H).
根据上述相同的方法，上述得到的羟基化合物(9)(1.16g，5mmol)、二氯甲烷(12ml)、三乙胺(0.76g，7.5mmol)和甲基氯甲酸酯(0.70g，7.4mmol)反应得到标题化合物(10c)(0.40g)，甲氧基羰基氧基衍生物。收率27.6％。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.25(d，J=7.0Hz，6H)，2.80-3.00(m，1H)，3.70(s，3H)，5.17(s，2H)，5.18(s，2H)，6.64(s，1H)，6.97(d，J=6.0Hz，2H)，8.59(d，J=6.0Hz，2H).
实施例72-乙酰基氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(11)
Figure 9980498900241
在冰冷却下在30分钟内向化合物(3)(0.97g，4.5mmol)在甲苯(1.88g)中的溶液中滴加化合物(10a)(0.87g，3.2mmol)在乙腈(4ml)中的溶液。在15分钟内向其中滴加三乙胺(0.46g，4.5mmol)在乙腈(0.5ml)中的溶液，混合物在冰冷却下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取。提取物用水洗涤两次，减压浓缩，用硅胶柱色谱法(洗脱∶乙酸乙酯)纯化得到目标化合物(11)结晶(1.17g)。收率82％，MP133-135℃。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm:1.31(d，J=6.0Hz，6H)，1.85(s，3H)，3.18-3.30(m，1H)，5.18(s，2H)，5.19(s，2H)6.69(d，J=2.0Hz，2H)，6.78(d，J=6.0Hz，2H)，7.05(d，J=2.0Hz，1H)，8.45(d，J=6.0Hz，2H).参考实施例22-羟基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(12)
Figure 9980498900251
在实施例7得到的化合物(11)(0.35g，0.77mmol)在乙醇(3.5ml)中的悬浮液中在冰冷却下加入1N含水氢氧化钠(0.82ml)。反应混合物搅拌30分钟，减压浓缩和用乙酸乙酯提取。提取物用水洗涤两次，减压浓缩得到目标化合物(12)(0.31g)。收率96.9％。参考实施例32-氨基甲酰基氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(13)
Figure 9980498900252
将羟基化合物(9)(15.0g，64.9mmol)悬浮在乙腈(150ml)中，在室温下在悬浮液中滴加在乙酸乙酯(42ml)中的无水盐酸(5.2g，142.5mmol)。混合物在氮气气氛下冷却到0℃，在冷却下在45分钟内滴加氯磺酰基异氰酸酯(22.0g，155.4mmol)。反应混合物在相同的温度下搅拌1小时，向其中加入水(13.5ml)和35％含水盐酸(13.5m1)。混合物在45℃下搅拌1小时，冷却到室温，用20％含水碳酸钠中和。混合物保持静置和分层。有机层用水洗涤，水层用乙酸乙酯提取，收集有机层，浓缩至干。残余物中加入异丙基醚(80ml)，溶液在室温下搅拌1小时，过滤得到的浆状物，用异丙基醚洗涤，干燥得到目标化合物(13)(14.8g)。收率83.2％。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：1.25(d，J=7.0Hz，6H)，2.80-3.00(m，1H)，4.95(bs，2H)，5.10(s，2H)，5.20(s，2H)，6.63(s，1H)，6.97(d，J=5.2Hz，2H)，8.57(d，J=5.0Hz，2H).
实施例82-氨基甲酰基氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(14)
Figure 9980498900261
将化合物(13)(250mg，0.91mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，将溶液在氮气气氛下冷却到-30℃。在该溶液中每4次交替地加入化合物(3)(77mg，0.36mmol)在甲苯(150mg)中的溶液和三乙胺(36mg，0.36mmol)在甲苯(150mg)中的溶液，附加地加入化合物(3)(77mg，0.36mmol)在甲苯(150mg)中的溶液。反应混合物在-30℃搅拌30分钟，向其中加入乙酸乙酯和含水碳酸氢钠。目标化合物(14)提取入乙酸乙酯层中，稀盐酸水溶液加入乙酸乙酯层以将目标化合物转移至水层。水溶液用含水碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯提取，提取物用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油残余物。油残余物溶解在甲醇(0.9ml)中，在室温下在1-2分钟内滴加水(0.7ml)进行结晶。悬浮液在室温下搅拌30分钟，在冰冷却下搅拌30分钟，过滤，用50℃含水甲醇洗涤，干燥得到目标化合物(14)白色结晶(250mg)。收率61％。mp88℃(分解)1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：1.32(d，J=6.9Hz，6H)，3.17(sept，1H)，4.53(b，2H)，5.21(s，2H)，5.27(s，2H)，6.69(d，J=1.6Hz，2H)，6.82(d，J=5.2Hz，2H)，7.06(t，J=1.6Hz，1H)，8.46(b，2H).元素分析        (C20H20Cl2N4O2S0.5H2O)Calcd.(％)：C，52.16：H，4.61：N，12.17：S，6.96：Cl，15.42Found.(％)：C，52.45：H，4.72：N，11.73：S，7.08：Cl，14.81化合物的2HCl盐    (14)：mp214-222℃(dec)参考实施例42，2-二氯-3-甲基丁醛(16)
Figure 9980498900271
在异戊醛(15)(192g，2.23mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(230ml)混合物中在60℃下加入氯(316g，4.46mmol)。冷却混合物，与水(384ml)混合并分离，有机层用含水碳酸氢钠(350g)洗涤，每个水层用甲苯(115ml)提取。收集有机层得到目标化合物(16)在甲苯(440g)中的溶液。收率75％。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：1.15(d，J=6.6 Hz，6H)，2.56(sept，J=6.6 Hz，1H)，9.24(s，1H).1，4-二苄氧基-2-丁烯(18)
Figure 9980498900272
向48％含水氢氧化钠(127.8g)中加入四正丁基溴化铵(3.3g，10mmol)，混合物加热到60℃。在混合物中加入2-丁烯-1，4-二醇(17)(30.0g，340mmol)，在80±15℃下滴加苄基氯(94.8g，743mmol)。混合物在相同的温度下搅拌2小时，冷却反应混合物，在加入水(90ml)后分层。在有机层中加入硫酸盐水，溶液用含水碳酸氢钠中和，分离，与乙酸乙酯混合并减压浓缩得到目标化合物(18)(104.5g，定量)，为油状残余物。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：4.05(d，J=3.8 Hz，2H)，4.48(s，2H)，5.78(m，2H)，7.31(m，10H).苄氧基乙醛(19)
将如上得到的1，4-二苄氧基-2-丁烯(18)(104.5g，340mmol)溶解在甲醇(1458ml)，溶液在氮气气氛下冷却至-60℃。在约-60℃下引入臭氧直至原料消失，随后通过鼓入氮气除去过量的臭氧。在-60℃下在溶液中滴加三苯基膦(107.2g，409mmol)在乙酸乙酯(550ml)中的溶液以还原反应中间体。将反应混合物温热至室温，减压浓缩得到磷化合物和目标化合物(19)的油质混合物(321.6g，定量)。2-苄氧基甲基-4-异丙基-1H-咪唑(7)
将在上述(Ⅱ)中得到的苄氧基乙醛(19)的油状残余物(268g，约0.57mmol)和在上述(Ⅰ)得到的2，2-二氯-3-甲基丁醛(16)的提取物(183g，约0.70mmol)与乙腈(276ml)混合。向其中加入25％氨水(692g，10.2mol)，混合物在45℃下搅拌8小时，用甲苯213ml提取，分离得到目标化合物(17)的提取物(725g)，收率70％，化合物(7)作为结晶由正己烷中分离。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：1.23(d，J=6.8 Hz，6H)，2.88(sept，J=6.8 Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.58(s，2H)，6.65(d，J=1.0 Hz，1H)，7.1-7.4(m，5H).4-氯甲基吡啶盐酸盐(21)
Figure 9980498900291
将4-羟基甲基吡啶(20)(54.4g，0.50mol)溶解在乙腈202ml中，将该溶液在50℃下滴加至磺酰氯(65.3g，0.55mol)和乙腈(109ml)的混合物中，混合物在相同的温度下搅拌1小时，冷却至室温得到目标化合物(21)的浆状物(定量)。1H-NMR(DMSO-TMS)δppm：5.09(s，2H)，8.09(d，J=6.6 Hz，2H)，8.94(d，J=6.6 Hz，2H).2-苄氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑2硝酸盐(22)
Figure 9980498900292
在上述(Ⅲ)中得到的2-苄氧基甲基-4-异丙基-1H-咪唑(7)(725g，约0.40mol)用含水硫酸中和，与在上述(Ⅳ)中得到的4-氯甲基吡啶盐酸盐(21)(约0.50mol)和水的浆状物混合，随后用含水氢氧化钠碱化。分离混合物，水层用甲苯(65ml)提取，收集有机层。有机层浓缩至约830ml，与氢氧化钠(62.6g)混合，在约40℃下搅拌5小时。反应混合物与水(226ml)混合并分离。水层用甲苯(65ml)提取，收集有机层，有机层与20％含水硫酸(348g)混合，分离出含有目标化合物的水层。有机层用水(65ml)提取，收集水层，水层和20％含水氢氧化钠(282g)混合，用乙酸乙酯(130ml)提取。有机层用盐水洗涤，每个含水层用乙酸乙酯(65ml)提取，收集有机层，减压浓缩至干。残余物与乙酸乙酯(523ml)和甲醇(131ml)混合，由浓硫酸(82.9g，0.89mol)中结晶，过滤和干燥，得到目标化合物(22)(161.3g)，为浅黄色结晶。收率90％。mp 155℃(分解)。
目标化合物的游离化合物(22)可通过用异丙基醚结晶分离。1H-NMR(CD3OD-TMS)δppm：1.34(d，J=7.0 Hz，6H)，3.08(sept，J=7.0 Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.89(s，2H)，5.78(s，2H)，7.16(m，2H)，7.28(m，2H)，7.49(d，J=1.0Hz，1H)，7.74(d，J=6.8Hz，2H)，8.67(d，J=6.8Hz，2H).2-苄氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(6)
Figure 9980498900301
将2-苄氧基甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑2硝酸盐(22)(13.9g，31mmol)悬浮在甲苯(50ml)和水(12ml)中，悬浮液用30％氢氧化钠中和，甲苯层用水(40ml)洗涤，浓缩至干。残余物溶解在甲苯(50ml)中，将该溶液在冰冷却下滴加到3，5-二氯苯氧硫基氯(3)(7.9g，37mmol)在甲苯(24.7g)中的溶液中。在冰冷却下在1小时内向混合物中滴加三乙胺(3.5g，34mmol)，混合物在相同的温度下搅拌2.5小时，与水(25ml)混合。分离出甲苯层，用水(25ml)洗涤，水层再次用甲苯(10ml)提取，收集甲苯层，减压浓缩。油状残余物通过缓慢加入异丙基醚(50ml)结晶，过滤和干燥，得到目标化合物(6)(13.0g)，为浅黄色结晶。收率84％。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(d，J=7.2Hz，6H)，3.08-3.22(m，1H)，4.52(s，2H)，4.62(s，2H)5.16(s，2H)，6.65(d，J=1.8Hz，2H)，6.79(d，J=6.0Hz，2H)，7.03(t，J=1.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，5H)，8.38(d，J=6.0Hz，2H).2-羟基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(12)
Figure 9980498900311
向化合物(6)中加入浓含水盐酸(50ml)，混合物在90℃加热2小时，随后冷却。在混合物中加入水(50ml)和甲苯(20ml)，分离出水层，用30％含水氢氧化钠中和，化合物(12)用乙酸乙酯(50ml)提取，乙酸乙酯层用水(30ml)洗涤。每个水层用乙酸乙酯提取(20ml)，收集乙酸乙酯层，减压浓缩得到油状残余物。在油状残余物中缓慢加入异丙基醚(50ml)进行结晶，得到的浆状物在室温下搅拌30分钟，过滤，用异丙基醚(30ml)洗涤，干燥得到化合物(12)(10.4g)，为白色结晶。由化合物(22)的收率为82％。2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(14)
Figure 9980498900312
将羟基(12)(2.00g，4.9mmol)悬浮在乙酸乙酯(20ml)中，将溶液在氮气气氛中冷却至-30℃，在氮气气氛中在-30℃下在30分钟内向溶液中滴加氯磺酰基异氰酸酯(1.66g，11.4mmol)，混合物在相同的温度下搅拌1小时。在混合物中滴加水(2ml)，混合物温热至0℃，向混合物中加入35％盐水(2ml)和甲醇(4ml)，溶液在40℃下搅拌1小时。将混合物冷却到室温，用20％含水碳酸钠中和，分离有机层，用水洗涤，浓缩和干燥。在残余物中加入甲醇(6ml)以进行溶解，随后在室温下加入水(6ml)。过滤得到的浆状物，用50％含水甲醇(6ml)洗涤，干燥得到化合物(14)(2.06g)，收率93.2％。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm：1.32(d，J=6.9Hz，6H)，3.17(sept，1H)，4.53(b，2H)，5.21(s，2H)，5.27(8，2H)，6.69(d，J=1.6Hz，2H)，6.82(d，J=5.2Hz，2H)，7.06(t，J=1.6Hz，1H)，8.46(b，2H).元素分析 (C20H20Cl2N4O2S·0.5H2O)Calcd.(％)：C，52.16：H，4.61：N，12.17：S，6.96：Cl，15.42Found.(％)：C，52.45：H，4.72：N，11.73：S，7.08：Cl，14.81化合物的2HCl盐          (14)：mp 214-222℃(dec)
工业应用
本发明提供制备芳基氧硫基卤和其前体，烷基芳基硫化物的制备方法，它用作药物组合物，尤其是抗病毒组合物或治疗AIDS的组合物的原料。本发明易于处理，经济和适用于大规模生产。

Claims (14)

1．一种制备式(Ⅱ)化合物的方法：
Figure 9980498900021
其中Hal1表示卤素，和R1和R2分别表示卤素、烷基、烷氧基、硝基或氰基，
其包括使卤化剂与式(Ⅰ)化合物反应：
其中Alk表示支链烷基和R1和R2是如上定义的。
2．一种制备式(Ⅳ)化合物的方法：
Figure 9980498900023
其中R1和R2是如上定义的，R3表示H或有机残基，R4表示有机残基和R5表示H或有机残基，
其包括通过权利要求1的方法制备式(Ⅱ)化合物：
Figure 9980498900024
其中Hal1表示卤素和R1和R2是如上定义的，随后使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应：
其中R3、R4和R5是如上定义的。
3．一种制备式(Ⅰ)化合物的方法：
其中Alk、R1和R2是如上定义的，
其包括使式(Ⅴ)化合物：Alk-SH    (Ⅴ)
其中Alk是如上定义的，与式(Ⅵ)化合物在碱存在下反应：
Figure 9980498900033
其中Hal2表示卤素和R1和R2是如上定义的。
4．一种制备式(Ⅱ)化合物的方法：
Figure 9980498900034
其中Hal1、R1和R2是如上定义的，
其包括通过权利要求3的方法制备式(Ⅰ)化合物：
Figure 9980498900041
其中Alk、R1和R2是如上定义的，随后使卤化剂与式(Ⅰ)化合物反应。
5．一种制备式(Ⅳ)化合物的方法：
Figure 9980498900042
其中R1、R2、R3、R4和R5是如上定义的，
其包括通过权利要求4的方法制备式(Ⅱ)化合物：
Figure 9980498900043
其中Hal1表示卤素和R1和R2是如上定义的，随后使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应：
其中R3、R4和R5是如上定义的。
6．权利要求1或4的方法，其中卤化剂是氯。
7．权利要求3的方法，它在相转移催化剂存在下进行。
8．权利要求7的方法，其中相转移催化剂是季铵盐或季鏻盐。
9．权利要求1或3的方法，其中Alk是异丙基或叔丁基。
10．权利要求1-5的任何一项的方法，其中R1和R2分别表示卤素。
11．权利要求2或5的方法，其中R3表示H或选择性地取代的杂芳基烷基，R4表示-A-X，其中A表示-CH2OCH2-或-CH2O-，X表示选择性地取代的芳基或-COB，其中B表示选择性地取代的烷基、选择性地取代的烷氧基、选择性地取代的芳基或选择性地取代的氨基和R5表示选择性地取代的烷基。
12．权利要求11的方法，其中R3表示选择性地取代的吡啶基甲基。
13．式(Ⅰa)化合物：
其中R11和R21分别表示卤素、烷基、硝基或氰基，Alk是如上定义的。
14．权利要求13的化合物，其中R11和R21分别表示卤素。
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