CN1292690A - α-视黄酸受体拮抗剂抑制粘蛋白分泌的用途 - Google Patents
α-视黄酸受体拮抗剂抑制粘蛋白分泌的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1292690A CN1292690A CN998038113A CN99803811A CN1292690A CN 1292690 A CN1292690 A CN 1292690A CN 998038113 A CN998038113 A CN 998038113A CN 99803811 A CN99803811 A CN 99803811A CN 1292690 A CN1292690 A CN 1292690A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rar
- antagonist
- mucin
- purposes
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及RAR拮抗剂在抑制哺乳动物粘蛋白产生中的用途。优选地,该RAR拮抗剂是一种RARα选择性拮抗剂。另一方面,本发明涉及通过使人上皮细胞与RAR拮抗剂接触而抑制该细胞中的粘蛋白基因表达,该RAR拮抗剂优选为一种RARα选择性拮抗剂。
Description
本发明涉及视黄酸受体拮抗剂、特别是视黄酸受体α(RARα)选择性拮抗剂在抑制粘蛋白产生、控制和预防与粘蛋白分泌过多有关的疾病中的用途,这类疾病例如慢性阻塞性肺部疾病或哮喘。
类视黄酸(retinoid)是一类结构上与维生素A有关的化合物,包含天然的和合成的化合物。临床上已经发现一系列类视黄酸可用于皮肤病和肿瘤病的治疗。视黄酸及其类似物(9-顺式RA、全反式3-4二脱氢RA、4-氧代RA和视黄醇)是多向调节性化合物,可调节多种炎性、免疫和结构细胞的结构和功能。它们是肺内上皮细胞增殖、分化和形态形成的重要的调节剂。类视黄酸通过一系列核受体发挥它们的生物学作用,这些核受体是属于甾类/甲状腺素类受体总科的配体诱导转录因子。类视黄酸受体分为两类:视黄酸受体(RAR)和类视黄酸X受体(RXR),各自由三种不同的亚型(α、β和γ)组成。RAR基因族的每种亚型编码数量不等的由两种主要的RNA转录物的差别剪接产生的同种型。全反式视黄酸(ATRA或RA)是RAR的生理激素,它以大约相等的亲和性与所有三种RAR亚型结合。RXR受体不与全反式视黄酸结合,而与视黄酸的9-顺式异构体结合。
具有类视黄酸受体拮抗活性的类视黄酸(类视黄酸拮抗剂)有效地对抗具有类视黄酸受体激动活性的类视黄酸(类视黄酸激动剂)的很多特性,例如细胞增殖的抑制、细胞分化的诱导和血管生成的抑制,见Bollag等《国际癌杂志》70:470-472(1997),还有效抑制类视黄酸激动剂的毒性作用,见Standeven等《毒理学与应用药理学》138:169-175(1996)。该文献中已经报道了若干类RAR拮抗剂,包括RARα选择性拮抗剂,如M.Teng等《医药化学杂志》40:2445-2451(1997);C.Apfel等《美国国家科学院院报》89:7129-7133(1992);L.Eyrolles等《医药化学杂志》37:1508-1517(1994);H.Kagechika等《生物化学与生物药学研究通讯》231:243-248(1997);和PCT公报WO96/30009。
粘蛋白是一类由包括呼吸道、胃肠道和女性生殖道在内的上皮细胞分泌的糖蛋白。粘蛋白负责维持粘液的粘弹特性,至少八种粘蛋白基因是已知的,见D.J.Thornton等《生物化学杂志》272:9561-9566(1997)。很多气道疾病、例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、支气管扩张(bronchietactis)、哮喘、囊性纤维化和细菌感染,都是以粘蛋白过度生产为特征的,见E.Prescott等《欧洲呼吸杂志》8:1333-1338(1995);K.C.Kim等《欧洲呼吸杂志》10:1438(1997);D.Steiger等《美国呼吸细胞分子生物学杂志》12:307-314(1995)。特别是对气道分泌的分析已经认定,MUC5AC和MUC5B是呼吸粘液凝胶的主要粘蛋白成分。由粘蛋白分泌过多导致的粘膜纤毛(mucociliary)损伤引起气道粘液堵塞,后者促进了慢性感染、气道阻塞和有些情况下的死亡。例如,慢性阻塞性肺部疾病(COPD)是一种以缓慢的进行性和不可逆性气流限制为特征的病症,是发达国家的主要死亡原因。呼吸退化主要由因气道壁增厚引起的腔直径减小和因杯状细胞增生与分泌过多导致的粘液增多组成。历史上,粘液分泌过多的治疗有两种途径:提高廓清率的物理方法和粘液溶解剂。这两种方法都没有对患者产生显著的有益效果或者减少粘液阻塞。因此,需要有这样的方法,能够减少粘蛋白的产生从而治疗与粘蛋白分泌过多有关的病症。
关于类视黄酸对粘蛋白表达的作用,报道是互相冲突的。某些研究人员报道维生素A(视黄醇)负调节气管支气管上皮细胞中MUC2基因的表达,见G.An等《美国呼吸细胞分子生物学杂志》10:546-551(1994),而其他人报道,充满了类视黄酸的正常人气管支气管上皮细胞培养物比排除了类视黄酸的细胞会产生更大数量级的MUC2与MUC5AC mRNA的表达,见K.Guzman等《美国生理学杂志》271(《肺细胞分子生理学》15):L1023-L1028(1996)。视黄酸已经显示出其对正常人气管支气管上皮细胞的粘膜纤毛分化来说是必要的。在没有视黄酸的存在下,上皮变为鳞状,粘蛋白分泌减少,见Gray等《美国呼吸细胞分子生物学杂志》14:104-112(1996)。然而,视黄酸介导其对气管上皮细胞作用的机理是未知的,见T.G.Christensen等《美国呼吸细胞分子生物学杂志》9:287-294(1993)。
一方面,本发明提供了RAR拮抗剂在抑制哺乳动物粘蛋白产生中的用途。优选地,RAR拮抗剂是一种RARα选择性拮抗剂,其中全身给药是优选的释放方式。
另一方面,本发明提供了RAR拮抗剂在抑制人上皮细胞粘蛋白基因表达中的用途,使该细胞与RAR拮抗剂、优选为一种RARα选择性拮抗剂接触。
图1(a)显示ATRA(视黄酸,记作RA)和RARα选择性激动剂、即化合物X,诱导人气道上皮细胞中MUC2与MUC5AC的基因表达。
图1(b)显示ATRA或RARα选择性激动剂、即化合物X,诱导粘蛋白从原发性人支气管上皮中的分泌增加。
图2显示RARα、β与γ选择性激动剂对原发人支气管上皮中的粘蛋白基因表达的作用。
图3显示RARα选择性拮抗剂对ATRA或RARα选择性激动剂诱导的粘蛋白基因表达的抑制作用。
图4(a)显示ATRA对LPS诱导的大鼠杯状细胞增生的增强作用。
图4(b)显示ATRA对LPS诱导的大鼠粘蛋白分泌过多的增强作用。
图5显示RARα选择性拮抗剂对LPS诱导的粘蛋白基因表达的抑制作用。
本文所用的术语“(Cp-q)烷基”指具有p至q个碳原子的直链或支链全饱和烃基;例如,“C1-4烷基”指具有一至四个碳原子的直链或支链全饱和烃基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。“(Cp-q)氟代烷基”是如上所定义的烷基,其中连接在碳主链上的一个或多个氢原子已被一个或多个氟原子取代。
除非另有指定,术语“烷基”指C1-4烷基。
本文所用的术语“(C3-6)环烷基”指三至六个环碳原子的全饱和环状烃基,例如环丙基、环戊基等;术语“(C3-6)环氟代烷基”是如上所定义的环烷基,其中连接在碳主链上的一个或多个氢原子已被一个或多个氟原子取代。
本文所用的术语“链烯基”指含有至少一个碳-碳双键(C=C)的二至六个碳原子的烃链,链中一个或多个碳原子可以是甲基化的,可表示为(C2-6)链烯基。代表性实例包括1-丙烯基、2-戊烯基等。也包括含有二烯或三烯的烃链,例如1,3-丁二烯基、1,3,5-己三烯基、1,5-二甲基-1,3,5-己三烯基等。链烯基中的各个碳-碳双键可以独立地具有(E)或(Z)构型。
本文所用的术语“炔基”指含有至少一个碳-碳叁键的二至六个碳原子的烃链,链中一个或多个碳原子可以是甲基化的,可以表示为(C2-6)炔基。代表性实例包括乙炔基、2-丙炔基等。也包括除碳-碳叁键以外还含有碳-碳双键的烃链,例如2-戊烯-4-炔基。这些碳-碳双键可以独立地具有(E)或(Z)构型。
本文所用的术语“低级烷氧基”指基团-OR,其中R是(C1-4)烷基。
本文所用的术语“(C7-10)烷氧基”指基团OR,其中R是(C7-10)烷基。
本文所用的术语“芳基”指6至10个环原子的一价单环或二环芳族烃基,可选地独立地被一个、两个或三个取代基取代,取代基选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤、硝基、氰基、可选被取代的苯基、-OR(其中R是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、可选被取代的苯基)、-COOR(其中R是氢或烷基)。术语芳基更具体地包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基和它们的衍生物。
“可选被取代的苯基”指可选地独立地被一个、两个或三个取代基取代的苯基,取代基选自烷基、卤代烷基、卤、硝基、氰基、-OR(其中R是氢或烷基)、-NRR’(其中R和R’彼此独立地是氢或烷基)、-COOR(其中R是氢或烷基)或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢或烷基)。
本文所用的术语“杂芳基”指5至10个环原子的一价单环或二环芳族基团,含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子,其余环原子为C。该芳族原子团可选地独立地被一个、两个或三个取代基取代,取代基选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤、硝基、氰基、可选被取代的苯基、-COR(其中R是烷基、卤代烷基或环烷基)、-NRR’(其中R和R’彼此独立地是氢或烷基)、-OR(其中R是氢、烷基、卤代烷基或可选被取代的苯基)、-COOR(其中R是氢或烷基)、-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢或烷基)。术语杂芳基更具体地包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、苯硫-2-基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基和它们的衍生物。
本文所用的术语“类视黄酸”是能够与任意α、β或γRAR或RXR受体结合的任何化合物,优选地具有10000nm或以下的IC50。
本文所用的术语类视黄酸对视黄酸受体的“EC50”,指在考虑相对于ATRA在相同条件下对特定视黄酸受体的反式激活作用的情况下,类视黄酸对相同受体的反式激活作用,其中两种类视黄酸的浓度相等(1000nM或10000nM,取决于所试验的最高浓度)。数值以百分率表示。
本文所用的术语“反式激活作用”指类视黄酸激活基因转录的能力,其中基因转录是由配体与所试验的特定视黄酸受体、即RARα、RARβ或RARγ的结合所引发的。利用本领域技术人员已知的方法可以测定化合物反式激活视黄酸受体的能力。这样的方法实例参见Bernard等《生物化学与生物物理学研究通讯》186:977-983(1992)和C.Apfel等《美国国家科学院院报》89:7129-7133(1992)。
本文所用的术语类视黄酸对视黄酸受体的“IC50”指类视黄酸的浓度,在该浓度下,ATRA与特定受体的结合被抑制了50%。结合是通过类视黄酸与标记ATRA的竞争作用加以测量的。
本文所用的术语“RAR拮抗剂”指这样一种化合物,它能够与任意RAR受体结合,并阻滞RAR激动剂、特别是ATRA的全部或部分反式激活作用。
本文所用的术语“RARα选择性拮抗剂”指这样一种化合物,它能够选择性地与RARα受体结合,并减少类视黄酸激动剂、特别是ATRA的RARα激活作用。RARα选择性拮抗剂将与RARα受体结合,结合所需浓度显著低于RARβ或RARγ受体。选择性是通过比较类视黄酸对RARα、β和γ受体的IC50加以测定的。通常,对RARα受体的选择性相对于其他两种RAR受体之一或全部而言,将为至少约2∶1、优选至少约10∶1、更优选至少约100∶1、最优选至少约1000∶1。类视黄酸对RARα受体的IC50相对于其对其他受体的IC50越低,选择性越高。拮抗作用是以类视黄酸对RARα受体的EC50为基础的。通常,类视黄酸拮抗剂对RARα受体的EC50小于约50,优选为小于约30,更优选为小于约20,最优选为小于约10。一般来说,RARα选择性拮抗剂的EC50在2至50的范围内。
“前药”指当该前药对哺乳动物给药后,体内释放根据式(Ⅰ)的活性母体药物的任何化合物。式(Ⅰ)化合物的前药是通过以这样一种方式修饰存在于式(Ⅰ)化合物中的官能团加以制备的,使修饰可以被体内裂解,从而释放母体化合物。前药包括类视黄酸拮抗剂,其中该拮抗剂中的一个羟基或羧基与任何可以体内裂解从而再生游离羟基或羧基的基团结合。前药的实例包括但不限于拮抗剂中羟基或羧基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯、甲基与乙基酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲氨基羰基)和醚等。这样的化合物是本领域技术人员按常规方法,通过酯化、酰基化或醚化母体分子中的羟基或羧基制备的。
“治疗有效量”指化合物在为治疗或预防疾病而对哺乳动物给药后,它的量足以对疾病达到这种治疗或预防作用。“治疗有效量”将因化合物、疾病及其严重性和所治疗哺乳动物的年龄、体重等而异。
本发明涉及这样一种发现,RAR拮抗剂、特别是RARα选择性拮抗剂能有效抑制粘蛋白分泌。
本发明人已经观察到,全反式视黄酸(ATRA)反式激活人的上皮细胞中粘蛋白基因的表达,具体为MUC2和MUC5AC的表达。进一步的研究令人惊奇地显示,视黄酸的这种作用具体是通过RARα受体介导的。鉴于RARα选择性类视黄酸激动剂诱导人上皮细胞中MUC2和MUC5AC的表达,而RARβ和RARγ选择性激动剂即使在高剂量化合物下也都没有这种作用。因此,经由RARα的激活作用对粘蛋白表达来说是必要和充分的。这种类视黄酸诱导的粘蛋白基因表达作用被RARα选择性拮抗剂所抑制,特别是被(p-[(E)-2-[3’,4’-二氢-4,4’-二甲基-7’-(庚氧基)-2’H-1-苯并噻喃-6’-基]丙烯基]苯甲酸1’1’-二氧化物(化合物Ia),和((全-E)-7-[7’-(庚氧基)-3’,4’-二氢-4,4’-二甲基-2’H-1-苯并噻喃-6’-基]-3-甲基-2,4,6-辛三烯酸1,1’-二氧化物(化合物Ib)所抑制。
如实施例的详细描述,RARα选择性拮抗剂也抑制LPS诱导的粘蛋白表达,以及抑制大鼠气道炎症模型粘蛋白分泌过多。在形态学水平上,RARα选择性拮抗剂也显示出减少上皮细胞分化为杯状细胞的作用,从而减少杯状细胞诱导的增生。
因此,本发明的一方面是RAR拮抗剂、优选是RARα选择性拮抗剂通过对哺乳动物给药而抑制哺乳动物粘蛋白的产生。RAR拮抗剂对哺乳动物的毒性小于RAR激动剂。
如本文所述选择用于减少粘蛋白分泌的RAR拮抗剂一般有一部分描述在美国专利5512683与5391766;PCT专利公报WO96/30009、WO97/24116与WO97/11061;S.Kaneko等《医药化学研究》1:220-225(1991);L.Eyrolles等《医药化学研究》2:361-367(1991);L.Eyrolles等《医药化学杂志》37:1508-1517(1994);H.Kagechika等《生物化学与生物物理学研究通讯》231:243-248(1997);C.Apfel等《美国国家科学院院报》89:7129-7133(1992);K.Eckhardt等《毒理学快报》70:299-308(1994);M.Teng等《医药化学杂志》40:2445-2451(1997)。不过,本领域技术人员将认识到,本发明涵盖全部RAR拮抗剂和RARα选择性拮抗剂的用途,并不限于上述或本领域已知的拮抗剂。一般来说,所有具有RAR拮抗活性或RARα选择性拮抗活性的化合物都可用于本发明的方法。
本发明特别优选的一个方面是RARα选择性拮抗剂抑制粘蛋白分泌的用途。RARα选择性拮抗剂是这样的化合物,它们选择性地与RARα受体结合,并减少类视黄酸激动剂、即如前文所定义的ATRA的RARα反式激活作用。
化合物的RARα拮抗选择性可以通过本领域技术人员已知的常规配体结合测定法加以测定,例如描述在C.Apfel等《美国国家科学院院报》89:7129-7133(1992);M.Teng等《医药化学杂志》40:2445-2451(1997);PCT公报WO96/30009。
其中:
X是S、SO或SO2;
R1是C7-10烷基或C7-10烷氧基;
R2是羧基芳基、低级烷氧羰基芳基、羧基链烯基、低级烷氧羰基链烯基、羧基炔基、低级烷氧羰基炔基、羧基芳基链烯基、低级烷氧羰基芳基链烯基、羧基芳基炔基或低级烷氧羰基芳基炔基;
R3a和R3b独立地是氢或C1-4烷基;
n是1至3的整数,含1和3。
属于式Ⅰ化合物类的RAR拮抗剂的代表性选择及其反式激活EC50和RAR与RARα、β及γ受体的结合常数(IC50)如下表Ⅰ所示。
表Ⅰ
EC50是相对于ATRA测定的,两种化合物的浓度均为10000nM。数值以相对于ATRA的反式激活百分率表示。
其中:
X是芳基或杂芳基,二者都可选地独立地被烷基或卤取代;
L是C(=G)NH或NH(C=G),其中G是氧或硫;
Y是亚苯基、亚萘基或亚杂芳基,都可选地被烷基或卤取代;
B是羧基或低级烷氧羰基;
Z是烷基、卤、NO2或OH;和
U是氧或硫。
B是稠合的5、6或7元碳环,可选为烷基或卤取代的;
X是NR4、O、S或CHR4(其中R4是H或烷基);
A是亚苯基或吡啶二基;
R1是H或烷基;
R2和R3独立地是H或烷基,或者R2和R3共同形成一个苯基、萘基、四氢萘基或环烷基环。
A是稠合的5、6或7元碳环,可选为烷基取代的;
R是C3-10烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
属于式Ⅵ化合物类的优选化合物包括式Ⅵa的RARα选择性拮抗剂,其中R是苯基或苄基。可以用于本发明的非选择性RAR拮抗剂是式Ⅶa化合物。
化合物一般通过本领域技术人员已知的方法加以制备。它们可以通过上文引用的参考文献所述方法加以制备,全部引用在此作为参考文献。
实用性和给药方法
本文所公开的RAR拮抗剂、特别是RARα选择性拮抗剂可用于抑制与肺部炎症有关的粘蛋白过度表达,抑制与全身性上皮细胞炎症有关的粘液分泌过多。本文所公开的方法本身可用于治疗的疾病,例如哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、术后肺萎缩等。
按照本发明,RAR拮抗剂或RARα选择性拮抗剂减少粘蛋白分泌过多所需的具体剂量将取决于症状的严重性、给药途径和相关因素,这将由在场的医师来决定。通常,剂量将在约0.2与20mg/kg体重每天的范围内,优选为约0.5至约15mg/kg体重每天,最优选为约1至2.5mg/kg。对一名50kg患者来说,活性成分的每日剂量为约25至750mg,优选为约50至约125mg。该剂量可以根据需要,在常规的药物组合物中通过单次给药、多次用药或控释方式加以释放,以达到最有效的结果。给药将遵照医嘱继续下去,根据疾病严重性的不同,可以在几周至几个月的范围内。
通常,进行给药的是RAR拮抗剂在药学上可接受的载体或稀释剂中的药学上可接受的成分(例如盐)或前药。在本发明的上下文中,药学上可接受的盐包括类视黄酸拮抗剂的本领域已知的任何化学上适合的盐,均适用于对患者给药。本领域已知常规的盐的实例包括碱金属盐、例如钠和钾盐,碱土金属盐、例如钙和镁盐,铵和烷基铵盐。特别优选的RAR拮抗剂的前药组合物包括可水解的酯衍生物,例如芳族和苄基酯,或低级烷基酯,例如乙基、叔丁基、环戊基酯等。
代表性药物传送制度包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、直肠、颊(包括舌下)、透皮、肺和鼻内。一种肺部给药的方法是RAR拮抗剂水溶液的气雾化作用。气雾化组合物可以包括包在反胶团或脂质体中的化合物。典型的肺部与呼吸传送系统描述在美国专利5,607,915、5,238,683、5,292,499与5,364,615和WO97/39745中。肺部传送等局部释放通常使用比全身传送低5-10倍的剂量。
优选的气雾化制剂的制备如WO97/39745所述,在一种烷基胺的存在下,将类视黄酸拮抗剂增溶在一种氯氟碳溶剂中。典型的氯氟碳包括HCFC-123、HCFC-134A或HCFC-227。优选的烷基胺包括具有C2-8烷基的仲、叔和季烷基胺,例如三辛胺、精胺、四甲基溴化铵等。利用计量吸入器,气雾化制剂可以有利地直接释放给呼吸道的上皮细胞。
其他可以用于传送类视黄酸拮抗剂、用于粘蛋白分泌的治疗的制剂使用一种干粉载体,如美国专利5,376,386所述,在微粒化粉碎机内使类视黄酸包在载体表面上。
本发明的RAR拮抗剂的用途也包括RAR拮抗剂的全身给药,同时或随后与另外一种活性成分组合,后者成分用于提高气道粘液的粘膜纤毛廓清率或者降低粘液的粘度。用于提高粘膜纤毛廓清率的代表性活性成分例如包括钠通道阻滞剂(如阿米洛利)或羊毛硫抗生素(如耐久霉素、乳链菌肽或枯草菌素)。用于降低粘液粘度的代表性活性成分包括N-乙酰半胱氨酸、高半胱氨酸和磷脂。
RAR拮抗剂通常将以与药学上可接受的无毒载体混合而成的药物组合物给药。如上所述,这样的组合物可以制成肠胃外(皮下、肌内或静脉内)给药,特别是液体溶液或悬浮液的形式;口服或颊给药,特别是片剂或胶囊的形式;鼻内给药,特别是药粉、滴鼻剂或气雾剂的形式;直肠或透皮给药。可以使用任何常规的载体物质。载体物质可以是任何有机或无机的载体物质,例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、聚亚烷基二醇、石油凝胶等。
用于肠胃外给药的液体制剂可以含有无菌水或盐水、丙二醇等亚烷基二醇、聚乙二醇等聚亚烷基二醇、植物来源的油、氢化萘等作为赋形剂。可以使用pH范围为约4至约6的弱酸缓冲剂。适合的缓冲剂包括乙酸盐、抗坏血酸盐和柠檬酸盐,浓度范围为约5mM至约50mM。对口服给药来说,制剂可通过加入胆汁盐或酰基肉碱得以加强。
用于鼻给药的制剂可以是固体,并且可以含有赋形剂,例如乳糖或葡聚糖,或者可以是含水或油性溶液,以滴鼻剂或计量喷雾剂的形式使用。具体鼻制剂包括适合于常规干粉吸入器(DPI)的干粉、适合于雾化的液体溶液或悬浮液和适合用在计量吸入器(MDI)中的推进制剂。对颊给药来说,典型的赋形剂包括蔗糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶凝淀粉等。
当配制成鼻给药时,通过鼻粘膜的吸收可以通过表面活性酸得到加强,例如甘氨胆酸、胆酸、牛磺胆酸、ethocholic acid、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氢胆酸、甘氨脱氧胆酸、环糊精等,用量在约0.2与15重量百分比之间的范围内,优选在约0.5与4重量百分比之间,最优选为约2重量百分比。
口服给药的固体剂型包括片剂、硬与软胶囊、丸剂、扁囊剂、药粉、颗粒剂等。每粒片剂、丸剂或扁囊剂可以含有约0.5至约20mg的RAR拮抗剂,优选为约2至约10mg。优选的固体口服剂型包括片剂、双层硬壳胶囊和软弹性明胶(SEG)胶囊。SEG胶囊是特别令人感兴趣的,因为它们提供了明显不同于其他两种剂型的优点(参见Seager,H“Softgelatin capsules:a solution to many tableting problems”;PharmaceuticalTechnology,9,(1985)。使用SEG胶囊的一些优点是:a)SEG胶囊中的剂量-含量一致性得以优化,因为药物是溶解或分散在可以精确灌装胶囊的液体中的;b)配制成SEG胶囊的药物显示良好的生物利用度,因为药物是溶解、增溶或分散在水混溶性或油性液体中的,因此当在体内释放时,溶液溶解或者乳化,产生大表面积的药物分散系;和c)对长期贮藏过程中的氧化作用敏感的药物降解得以防止,因为有干燥的外壳。
本发明化合物经过长时间阶段、例如一周至一年传送给患者可以通过将含有足可用于所需释放期间的活性成分的控释系统单次给药得以实现。为此可以使用各种控释系统,例如单个型或药库型微胶囊、药库植入物、渗透泵、小囊、微团、脂质体、透皮贴、离子电渗装置,或者是可注射的剂型。活性成分释放所需部位的定位是一些控释装置的附加特征,已证明可对某些病症的治疗有益。
下面是使用如本文所述的RAR拮抗剂的代表性药物制剂,用于抑制粘蛋白的分泌。
片剂
将下列成分充分混合,压制成带标记的片。胶囊剂将下列成分充分混合,装入硬壳胶囊中。悬浮制剂将下列成分混合,形成用于口服给药的混悬液。注射剂将下列成分混合,得到注射剂。鼻用制剂将下列成分混合,得到用于鼻给药的混悬液。
成分 含量
RAR拮抗剂 20mg/ml
柠檬酸 0.2mg/ml
乙酸钠 2.6mg/ml
苯扎氯铵 0.2mg/ml
山梨醇 35mg/ml
牛磺胆酸钠或甘氨胆酸钠 10mg/ml
给出下列制备和实施例,使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为限制了本发明的范围,而仅仅是举例说明性和代表性的。
在下列实施例中使用下列RAR激动剂。
化合物CD437:RARγ选择性激动剂(6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸);参见Martin,BBernardon,J.MCavey,M.TBernard,BCarlavan,ICharpentier,BPilgrim,W.RShroot,B.和Reichert,U.(1992)《皮肤药理学》5(1):57-65;Charpentier,BBernardon,J.MEustache,JMillois,CMartin,BMichel,S.和Shroot,B.(1995)《医药化学》38(26):4993-5006。
SRI 11217:RXR激动剂(4-[1-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-2-甲基丙烯基]苯甲酸);参见Fanjul,ADawson,M.IHobbs,P.DJong,LCameron,J.FHarlev,EGraupner,GLu,X.P.和Pfahl,M.(1994)《自然》372(6501):107-11。
SRI 11302:抗-AP-1类视黄酸((E)-3-甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-7-(4-甲基苯基)-2,4,6,8-四烯壬酸);参见Fanjul,ADawson,M.IHobbs,P.DJong,LCameron,J.FHarlev,EGraupner,GLu,X.P.和Pfahl,M.(1994)《自然》372(6501):107-11;Mills,K.JVollberg,T.MNervi,CGrippo,J.FDawson,M.I.和Jetten,A.M.(1996)《细胞生长与分化》7(3):327-337。
化合物Z:RARα选择性拮抗剂(p-[(E)-2-[3’,4’-二氢-4,4’-二甲基-7’-(庚氧基)-2’H-1-苯并噻喃-6’-基]丙烯基]苯甲酸1’,1’-二氧化物)(化合物Ia)
实施例1
稳态粘蛋白基因的RAR反式激活作用
如Gray等《美国呼吸生物学杂志》14:104-112(1996)所述,进行正常原发人支气管上皮细胞(NHBE)中粘蛋白基因的反式激活作用。在没有全反式视黄酸(ATRA)的存在下,将原发人气道上皮细胞在所定义的培养基中的多孔Transwell膜(Corning/Costar)上培养7天。七天后,向基础培养室内加入新鲜培养基±ATRA或选择性类视黄酸,产生一个空气-液体界面(ALI)。ATRA和/或选择性类视黄酸的使用浓度为1×10-7M。所用的选择性类视黄酸是:化合物X(RARα选择性激动剂)、RXR激动剂(SRI11217)和抗-AP1类视黄酸(SRI11302)。另外培养七天后,收获培养基,利用前述(Gray等)特定的ELISA法分析所分泌的粘蛋白基因产物。细胞层用胍鎓类缓冲剂(TRIZOL/Sigma)溶解,进行RNA萃取和分析。按照标准RT-PCR,利用适当的选择性引物和模拟对进行MUC2和MUC5ACRNA的扩增(Guzman等《美国生理学杂志》271(《肺细胞分子生理学》15):L1023-L1028(1996),在溴化乙锭染色的琼脂糖凝胶中检测PCR产物。
数据代表样本重复三次,收集起来进行RNA分析。结果如图1(a)所示。ATRA和RARα选择性激动剂(化合物X)都诱发MUC2和MUC5AC基因诱导作用。RXR选择性激动剂SRI11217对两种基因诱导都没有影响。
对应的粘蛋白分泌数据如表1(b)所示,ELISA数据代表单独重复三次的样本结果。数据以平均±sem表示。粘蛋白分泌数据与基因诱导结果是一致的。
实施例2利用RAR选择性类视黄酸进行稳态粘蛋白基因的依赖于浓度的诱导
按如上所述进行NHBE中粘蛋白基因的反式激活作用,但是在第7天到14天,向培养基中补充RARα、RARβ或RARγ选择性类视黄酸。该RARα、RARβ或RARγ选择性类视黄酸分别是化合物X、Y和CD-437。化合物的浓度范围为1×1O-9M至1×10-6M。如图2所示,RARα选择性激动剂是MUC2和MUC5AC基因激活的最有效的诱导剂,其反式激活活性为1×10-9M证明了这一点。RARβ或RARγ选择性激动剂对MUC2和MUC5AC的诱导作用即使在最高剂量(1×10-6M)下也是最小的。
实施例3
RA诱导的粘蛋白基因表达被RARα选择性拮抗剂所抑制
按如上所述进行NHBE中粘蛋白基因的反式激活作用。在第7天到14天,细胞用1×10-6M RARα拮抗剂、即化合物Z,单独或与1×10- 7M ATRA或RARα选择性激动剂、即化合物X,组合培养。如上所述用RT-PCR和ELISA法测定对粘蛋白基因反式激活和表达的影响。RARα选择性拮抗剂、即化合物Z,对MUC2或MUC5AC基因表达没有影响。ATRA和RARα选择性激动剂、即化合物X,是MUC2或MUC5AC的有效诱导剂。不过,这种影响完全被与化合物Z协同治疗所抑制。在RNA转录(图3a)和粘蛋白分泌(图3b)水平下都观察到了该抑制作用。
实施例4
ATRA增强LPS诱导的大鼠杯状细胞增生和粘液分泌过多
评价全反式视黄酸(ATRA)对内毒素/脂多糖(LPS)诱导大鼠肺部炎症模型的粘液分泌过多的影响(Steiger等《美国呼吸细胞分子生物学杂志》12:307-314(1995))。将动物分为大约六个处理组。重复滴注LPS(LPS来源于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeriginos);Sigma Chemical)三天,诱导雄性Long Evans大鼠的肺部炎症,剂量为400μg/kg/剂/天。将ATRA溶于DMSO(20mg/ml),贮藏在-20℃下,每天现制备新鲜的储备溶液,将其稀释在PBS中,最终浓度为2mg/ml。用ATRA处理(2mg/kgip)的动物每天通过腹膜内注射给药一次,开始于第一次LPS激发之前24小时。研究中包括两个对照组,一组用赋形剂(DMSO/PBS)处理接着被LPS激发,另一组单用ATRA处理。在最后LPS激发后24小时通过在深度麻醉下放血,处死动物。
肺用磷酸盐缓冲盐水灌洗(2×5ml),以洗出粘膜层。灌洗液(BAL)以500xg离心10分钟,将不含细胞的上清液冷冻,在-20℃下保存到用阿尔新蓝/PAS斑点印迹测定法分析所分泌的粘蛋白,以测定中性和酸性粘蛋白的相对贡献。利用Ⅰ型(阿尔新蓝/酸性粘蛋白)和Ⅱ型(PAS+/中性粘蛋白)牛肠粘蛋白(Sigma)绘制标准曲线。每份样本测定三次,数据以μg/ml总粘蛋白表示(图4b)。
灌洗后,通过恒速(1ml/min)的气管内滴注,将肺用10%中性缓冲的福尔马林灌注(5ml)。切除左叶,浸入固定液24小时,然后进行处理。利用标准方法制备5μm石蜡切片。切片用阿尔新蓝(pH2.5)和高碘酸/席夫试剂染色,以检测肺组织内的粘液物质。通过计数所有直径≥2mm的气道和测定含有阿尔新蓝/PAS阳性细胞的气道百分率,进行杯状细胞增生的形态测定分析(图4a)。
实施例5ATRA和RARα选择性拮抗剂对LPS诱导的粘蛋白基因体外表达的影响
利用连续人肺上皮细胞系NIH-292建立体外测定法,以筛选类视黄酸类化合物对LPS诱导的粘蛋白基因表达的影响。将NIH-292细胞在标准T-75组织培养瓶中培养,所用DMEM/F12培养基含有10%胎牛血清(FBS)。一旦汇合,培养基改为所定义的培养基Optimem(Sigma),其中补充有1%FBS,24小时后用10μg/ml LPS(铜绿假单胞菌,SigmaChemical)激发。在LPS激发前24小时加入RAR选择性拮抗剂、即化合物Z。ATRA和特异性类视黄酸制备成DMSO储备溶液。LPS激发后6或24小时,用胍鎓类缓冲剂(TRIZOL/Sigma)收获细胞,进行RNA萃取和分析。利用自动荧光检测法进行β-肌动蛋白、MUC1、MUC2和MUC5AC特异性RNA的扩增,用于实时RT-PCR(TAQMAN,AppliedBiosystems/Perkin Elmer)的定量。利用对照质粒绘制各相关粘蛋白RNA的标准曲线。对一式两份样本进行三次分析。结果如图5所示,以pg/ml表示,结果显示RARα选择性拮抗剂抑制了LPS诱导的粘蛋白基因表达。
为了清楚和理解起见,前述发明已经通过举例说明和实施例的方式加以详细描述。对本领域普通技术人员来说显而易见的是,在所附权利要求书的范围内可以进行改变和修饰。因此,不言而喻的是,上述说明是阐述性的而不是限制性的。本发明的范围因此应当参照所附权利要求书加以确定,同时这些权利要求的保护范围也包括全部等价物。
本申请中引用的专利、专利申请和公报全部引用在此作为参考文献,这与各专利、专利申请和公报单独引用的作用是一样的。
Claims (21)
1.RAR拮抗剂、其前药或药学上可接受的盐在药物制备中的用途,该药物用于抑制粘蛋白的产生。
2.RAR拮抗剂、其前药或药学上可接受的盐在药物制备中的用途,该药物用于控制或预防哺乳动物中与粘蛋白分泌过多有关的疾病,例如慢性阻塞性肺部疾病或哮喘。
3.RAR拮抗剂、其前药或药学上可接受的盐在药物制备中的用途,该药物用于抑制人上皮细胞中的粘蛋白基因表达。
4.根据权利要求1、2或3的RAR拮抗剂的用途,其中该RAR拮抗剂是一种RARα选择性拮抗剂。
5.根据权利要求4的RAR拮抗剂的用途,其中该RARα选择性拮抗剂对RARα受体的选择性相对于RARβ和RARγ受体而言,至少约为2∶1。
6.根据权利要求1、2或3的RAR拮抗剂在药物制备中的用途,该药物用于抑制粘蛋白的产生,该拮抗剂选自式Ⅰ化合物其中
X是S、SO或SO2;
R1是C7-10烷基或C7-10烷氧基;
R2是羧基芳基、低级烷氧羰基芳基、羧基链烯基、低级烷氧羰基链烯基、羧基炔基、低级烷氧羰基炔基、羧基芳基链烯基、低级烷氧羰基芳基链烯基、羧基芳基炔基或低级烷氧羰基芳基炔基;
R3a和R3b独立地是氢或C1-4烷基;
n是1至3的整数,含1和3。
7.根据权利要求6的RAR拮抗剂的用途,该拮抗剂中X是SO2;n是2。
8.根据权利要求6的RAR拮抗剂的用途,该拮抗剂中R1是庚氧基,R2是下式残基或其中R4是羧基。
10.根据权利要求1、2或3的RAR拮抗剂的用途,其中该RAR拮抗剂选自式Ⅳ和式Ⅴ化合物 其中:
B是稠合的5、6或7元碳环;
X是NR4、O、S或CHR4,其中R4是H或烷基;
A是亚苯基或吡啶二基;
R1是H或烷基;
R2和R3独立地是H或烷基,或者R2和R3共同形成一个苯基、萘基、四氢萘基或环烷基环。
11.根据权利要求1、2或3的RAR拮抗剂的用途,该拮抗剂是(p-[(E)-2-[3’,4’-二氢-4,4’-二甲基-7’-(庚氧基)-2’H-1-苯并噻喃-6’-基]丙烯基]苯甲酸1’1’-二氧化物。
12.根据权利要求1、2或3的RAR拮抗剂的用途,该拮抗剂是((全-E)-7-[7’-(庚氧基)-3’,4’-二氢-4,4’-二甲基-2’H-1-苯并噻喃-6’-基]-3-甲基-2,4,6-辛三烯酸1,1’-二氧化物。
13.含有一种或多种RAR拮抗剂和药学上的惰性赋形剂的药物,用于疾病的治疗,该疾病代表与粘蛋白分泌过多有关的治疗适应征,例如慢性阻塞性肺部疾病或哮喘。
14.含有一种或多种RAR拮抗剂的药物,用于抑制人上皮细胞中的粘蛋白基因表达。
15.含有一种或多种如权利要求6所定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和药学上的惰性赋形剂的药物,用于疾病的治疗,该疾病代表与粘蛋白分泌过多有关的治疗适应征,例如慢性阻塞性肺部疾病或哮喘。
16.含有一种或多种如权利要求8所定义的式Ⅱ和/或Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐和药学上的惰性赋形剂的药物,用于疾病的治疗,该疾病代表与粘蛋白分泌过多有关的治疗适应征,例如慢性阻塞性肺部疾病或哮喘。
17.含有一种或多种如权利要求10所定义的式Ⅳ和/或Ⅴ化合物或其药学上可接受的盐和药学上的惰性赋形剂的药物,用于疾病的治疗,该疾病代表与粘蛋白分泌过多有关的治疗适应征,例如慢性阻塞性肺部疾病或哮喘。
18.抑制哺乳动物粘蛋白产生的方法,包括将RAR拮抗剂、其前药或药学上可接受的盐对该哺乳动物给药。
19.治疗哺乳动物与粘蛋白分泌过多有关的疾病的方法,包括将RAR拮抗剂、其前药或药学上可接受的盐对该哺乳动物给药。
20.抑制人上皮细胞中的粘蛋白基因表达的方法,是使该细胞与RAR拮抗剂、其前药或药学上可接受的盐接触。
21.如说明书所述的本发明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7732898P | 1998-03-09 | 1998-03-09 | |
US60/077,328 | 1998-03-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1292690A true CN1292690A (zh) | 2001-04-25 |
CN1169524C CN1169524C (zh) | 2004-10-06 |
Family
ID=22137426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998038113A Expired - Fee Related CN1169524C (zh) | 1998-03-09 | 1999-03-01 | 视黄酸受体拮抗剂在制备用于抑制粘蛋白产生及治疗相关疾病的药物中的用途 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6083973A (zh) |
EP (1) | EP1061910A1 (zh) |
JP (1) | JP2002506025A (zh) |
KR (1) | KR100386349B1 (zh) |
CN (1) | CN1169524C (zh) |
AR (1) | AR017726A1 (zh) |
AU (1) | AU735382B2 (zh) |
BR (1) | BR9908623A (zh) |
CA (1) | CA2321935A1 (zh) |
TR (1) | TR200002587T2 (zh) |
WO (1) | WO1999045915A1 (zh) |
ZA (1) | ZA991852B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107176945A (zh) * | 2016-03-11 | 2017-09-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061232A2 (en) * | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Allergan Sales, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of lung disease involving a specific rar-beta antagonist |
US6436993B1 (en) * | 1999-07-13 | 2002-08-20 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes |
JO2178B1 (en) * | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials |
AU2001290816A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis |
US20050152899A1 (en) * | 2002-05-10 | 2005-07-14 | Kinch Michael S. | EphA2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof |
CA2485373A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Medimmune, Inc. | Epha2 monoclonal antibodies and methods of use thereof |
US20040091486A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-05-13 | Kinch Michael S. | EphA2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof |
EP1617864A4 (en) * | 2003-04-11 | 2006-06-21 | Medimmune Inc | EPHA2 AND NON-NEOPLASTIC HYPERPROLIFERATIVE CELL TROUBLESHOOTING |
US20080146915A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-06-19 | Mcmorrow Gerald | Systems and methods for visualizing a cannula trajectory |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2093577C (en) * | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
US5807900A (en) * | 1995-03-31 | 1998-09-15 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Method for identifying compounds having increased activity for the repair of skin photodamage |
CA2233012A1 (en) * | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Koichi Shudo | Compounds enhancing the activity of retinoids |
FR2739557B1 (fr) * | 1995-10-09 | 1997-11-14 | Cird Galderma | Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma |
US5965606A (en) * | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
-
1999
- 1999-02-24 US US09/256,949 patent/US6083973A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-01 WO PCT/EP1999/001328 patent/WO1999045915A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-01 BR BR9908623-9A patent/BR9908623A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-01 KR KR10-2000-7009951A patent/KR100386349B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-01 CN CNB998038113A patent/CN1169524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-01 EP EP99907579A patent/EP1061910A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-01 AU AU27273/99A patent/AU735382B2/en not_active Ceased
- 1999-03-01 JP JP2000535330A patent/JP2002506025A/ja active Pending
- 1999-03-01 CA CA002321935A patent/CA2321935A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-01 TR TR2000/02587T patent/TR200002587T2/xx unknown
- 1999-03-05 AR ARP990100934A patent/AR017726A1/es unknown
- 1999-03-08 ZA ZA9901852A patent/ZA991852B/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107176945A (zh) * | 2016-03-11 | 2017-09-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
CN107176945B (zh) * | 2016-03-11 | 2021-06-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100386349B1 (ko) | 2003-06-02 |
EP1061910A1 (en) | 2000-12-27 |
WO1999045915A1 (en) | 1999-09-16 |
AR017726A1 (es) | 2001-09-12 |
US6083973A (en) | 2000-07-04 |
CN1169524C (zh) | 2004-10-06 |
BR9908623A (pt) | 2000-11-14 |
AU735382B2 (en) | 2001-07-05 |
ZA991852B (en) | 1999-09-09 |
TR200002587T2 (tr) | 2000-11-21 |
JP2002506025A (ja) | 2002-02-26 |
CA2321935A1 (en) | 1999-09-16 |
KR20010041720A (ko) | 2001-05-25 |
AU2727399A (en) | 1999-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1720554B1 (en) | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs | |
JP4850791B2 (ja) | Rar選択的レチノイド拮抗薬を用いた気腫の治療 | |
US20230131564A1 (en) | Inhibitors of norovirus and coronavirus replication | |
AU2023204000A1 (en) | Mast cell stabilizers for treatment of hypercytokinemia and viral infection | |
US20230149345A1 (en) | Methods of treatment of coronavirus-induced inflammation conditions | |
CN1292690A (zh) | α-视黄酸受体拮抗剂抑制粘蛋白分泌的用途 | |
US20210000804A1 (en) | Combination of ibudilast and riluzole and methods of using same | |
CN115916184A (zh) | 包含大麻二酚和/或四氢大麻酚的治疗慢性疼痛的透皮和/或局部药物制剂 | |
CA2820394C (en) | Pharmaceutical composition comprising trans-cinnamaldehyde and its use in the treatment of infections | |
CA2958372C (en) | Compositions for anti-inflammatory, antioxidant effects and improved respiratory function by specific histone deacetylase inhibition | |
TW201609081A (zh) | 治療肝臟病症之方法 | |
EP2289520A1 (de) | Verwendung von Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe und/oder Therapie von Influenzavirus Infekten. | |
CN110200978A (zh) | 甲状腺β-激动剂的应用 | |
WO2007130353A2 (en) | Phase 2 inducers, ppar-alpha agonists and related signalling pathways protect cartilage against inflammation, apoptosis and stress | |
CN1111407C (zh) | 抗癌组合物 | |
CN102803234A (zh) | 用于治疗疾病的人甲酰基肽受体的拮抗作用 | |
JP7497868B2 (ja) | アンジオテンシン変換酵素2の発現抑制剤、および、アンジオテンシン変換酵素2を受容体とするウイルスに対する抗ウイルス剤 | |
WO2013111013A2 (en) | Methods for treating alzheimer's disease by administering certain synthetic compounds | |
JP2023554641A (ja) | 線維芽細胞様滑膜細胞媒介性関節リウマチの有効な管理のための組成物 | |
JP2012082173A (ja) | Nrf2活性化剤 | |
Coignoul et al. | Clinical research: a unique tool to approach animal diseases. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |