KR20010041720A - 뮤신의 분비를 저해하기 위한 알파-레티노산 수용체길항제의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물에서 뮤신의 생산을 저해하기 위한 RAR 길항제의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, RAR 길항제는 RARα 선택적인 길항제이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 인간 상피세포를 RAR 길항제, 바람직하게는 RARα 선택적인 길항제와 접촉시켜 인간 상피세포에서 뮤신 유전자의 발현을 저해하는 방법에 관한 것이다.

Description

뮤신의 분비를 저해하기 위한 알파-레티노산 수용체 길항제의 용도{USE OF ALPHA-RAR ANTAGONISTS FOR INHIBITION OF MUCIN SECRETION}
레티노이드는 천연 및 합성 화합물을 포함하는, 비타민 A와 구조적으로 관련되어 있는 화합물의 한 계열이다. 일련의 레티노이드들은 피부학적 및 종양학적 질환의 치료에 임상적으로 유용한 것으로 밝혀져 있다. 레티노산(RA) 및 그의 레티노이드 유사체(9-시스 RA, 모두 트랜스 형태의 3,4-디데하이드로(didehydro) RA, 4-옥소 RA 및 레티놀)는 광범위한 염증 세포, 면역 세포 및 구조 세포의 구조와 기능을 조절하는 다형질발현성 조절 화합물이다. 이들은 폐 상피세포의 증식, 분화 및 형태형성의 중요한 조절자이다. 레티노이드는 스테로이드/티로이드 수용체 상군(superfamily)에 속하는 리간드 유도성 전사 인자들인 일련의 핵 수용체들을 통해 생물학적 활성을 발휘한다. 레티노이드 수용체는 2가지 군, 즉 레티노산 수용체(RAR)군 및 레티노이드 X 수용체(RXR)군으로 분류되는데, 이들 군은 각각 3개의 구별되는 서브타입(α, β 및 γ)으로 구성되어 있다. RAR 군의 각 서브타입의 유전자는 2개의 일차 RNA 전사물의 특이한 분할에서 생성되는 여러 아이소폼(isoform)을 암호화한다. 모두 트랜스 형태의 레티노산(ATRA 또는 RA)은 RAR의 생리학적 호르몬이며, 상기 3가지 RAR 서브타입 모두에 대해 대략 동일한 친화성으로 결합한다. RXR 수용체는 모두 트랜스 형태의 레티노산에 결합하지 않지만, 대신 레티노산의 9-시스 이성질체에 결합한다.
레티노이드 수용체에 대해 길항 활성을 갖는 레티노이드(레티노이드 길항제)는 세포 증식의 저해, 세포 분화의 유도 및 혈관생성의 저해에서와 같이, 레티노이드 수용체에 대해 작용 활성을 갖는 레티노이드(레티노이드 작용제)의 수많은 특성들을 상쇄시키는데 효과적이며(볼라그(Bollag) 등의 문헌[Int. J. Cancer, 70, 470-472, 1997] 참조), 레티노이드 작용제의 독성 효과를 억제하는데 효과적이다(스탄데벤(Standeven) 등의 문헌[Toxicol. Appl. Pharmacol., 138, 169-175, 1996] 참조). 텡(M. Teng) 등의 문헌[J. Med. Chem., 40, 2445-2451, 1997], 아프펠(C. Apfel) 등의 문헌[Proc. Nat. Acad. Sci.(USA), 89, 7129-7133, 1992], 에이롤스(L. Eyrolles) 등의 문헌[J. Med. Chem., 37, 1508-1517, 1994], 카게치카(H. Kagechika) 등의 문헌[Biochem. Biopharm. Res. Commum., 231, 243-248, 1997] 및 PCT 공개공보 제 WO 96/30009 호에 기술된 RARα의 선택적인 길항제를 포함하는 몇몇 계열의 RAR 길항제가 문헌에 보고되어 있다.
뮤신은 호흡기관, 위장관 및 여성 생식기관의 상피세포를 포함하는 상피세포들에서 분비되는 당단백질의 한 계열이다. 뮤신은 점액의 점탄성 특성을 담당하며, 8가지 이상의 뮤신 유전자가 공지되어 있다(토른톤(D.J. Thornton) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 272, 9561-9566, 1997] 참조). 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환, 기관지확장증, 천식, 낭성섬유증 및 박테리아 감염증과 같은 다수의 기도 질환은 뮤신의 대량생산을 특징으로 한다(프레스코트(E. Prescott) 등의 문헌[Eur. Respir. J., 8, 1333-1338, 1995], 킴(K.C. Kim) 등의 문헌[Eur. Respir. J., 10, 1438, 1997] 및 스타이거(D. Steiger) 등의 문헌[Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 307-314, 1995] 참조). 특히, 기도 분비물을 분석한 결과, 호흡계내 점액 겔의 주요 뮤신 구성성분으로서 MUC5AC 및 MUC5B가 확인되었다. 뮤신의 과분비에 의해 점액섬모가 손상되면, 만성 감염증 및 기류 폐쇄를 촉진시키며 때때로 사망에 이르게도 하는 기도내 점액전(mucus plugging)이 형성된다. 예를 들어, 느리게 진행하며 비가역적으로 기도가 제한됨을 특징으로 하는 질환인 만성 폐색성 폐 질환(COPD)은 선진국에서 주요한 사망원인중 하나로 꼽힌다. 호흡곤란은 기도 벽의 비후화에 의한 기도 내강 직경의 감소 및 배상세포의 과증식 및 과분비에 의한 점액량의 증가에 주로 기인한다.
현재까지 점액의 과분비 현상은 점액의 제거를 향상시키기 위한 물리적인 방법 및 점액용해제를 사용하는 2가지 방식으로 치료되어 왔다. 그러나, 이러한 방법들중 어떤 것도 환자에게 상당한 이점을 제공하거나 점액에 의한 폐쇄를 감소시키지 못하였다. 따라서, 뮤신의 생산을 감소시켜 뮤신의 과분비와 관련된 장애들을 치료할 수 있는 방법이 요구된다.
뮤신의 생산에 대한 레티노이드의 보고된 효과에 대해서는 여러 가지 논란이 있다. 특정 연구자들은 비타민 A(레티놀)가 기관기관지의 상피세포에서 MUC2 유전자의 발현을 하향-조절(down-regulation)한다고 보고하였고(안(G. An) 등의 문헌[Am. Respir. Cell Mol. Biol., 10, 546-551, 1994] 참조), 다른 연구자들은 정상인의 기관기관지 상피세포의 레티노이드-풍족한 배양물이 레티노이드-결핍된 세포에 비해 MUC2 및 MUC5AC mRNA를 상당히 대규모로 발현한다고 보고하였다(구즈만(K. Guzman) 등의 문헌[Am. J. Physiol. 271(Lung Cell Mol Physiol. 15): L1023-L1028, 1996] 참조). 레티노산은 정상인의 기관기관지 상피세포의 점액섬모 분화에 필수요소인 것으로 밝혀졌다. 레티노산이 없으면, 상피세포는 비늘모양으로 되고 뮤신 분비가 감소되었다(그레이(Gray) 등의 문헌[Am. Respir. Cell Mol. Biol., 14, 104-112, 1996] 참조). 그러나, 레티노산이 기관기관지 상피세포에 영향을 미치는 메카니즘은 밝혀져 있지 않다(크리스텐센(T.G. Christensen) 등의 문헌[Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 9, 287-294, 1993] 참조).
본 발명은 뮤신의 생산을 저해하고, 만성 폐색성 폐 질환 또는 천식과 같은 뮤신 과분비와 관련된 질환들을 억제하고 예방하기 위한, 레티노산 수용체의 길항제, 특히 레티노산 수용체 α(RARα)에 선택적인 길항제의 용도에 관한 것이다.
도 1a는 인간 기도 상피세포에서 RARα 선택적인 작용제인 화합물 X, 또는 ATRA(레티노산, 이하 RA로 지칭함)에 의한 MUC2 및 MUC5AC 유전자 발현의 유도를 도시한 것이다.
도 1b는 ATRA 또는 RARα 선택적인 작용제인 화합물 X에 의한, 인간 일차기관지 상피세포로부터의 뮤신 분비의 증가를 도시한 것이다.
도 2a 내지 c는 인간 일차기관지 상피세포에서 뮤신 유전자의 발현에 대한 RARα, β 및 γ 선택적인 작용제 각각의 효과를 도시한 것이다.
도 3a 및 b는 RARα 선택적인 길항제에 의한, ATRA 또는 RARα 선택적인 작용제에 의해 유도된 뮤신 유전자의 발현 저해를 도시한 것이다.
도 4a는 ATRA에 의한, 래트(rat)에서 리포폴리사카라이드(LPS)-유도된 배상세포 과증식의 증가를 도시한 것이다.
도 4b는 ATRA에 의한, 래트에서 LPS-유도된 뮤신 과분비의 증가를 도시한 것이다.
도 5a 내지 d는 RARα 선택적인 길항제에 의한, LPS-유도된 뮤신 유전자 발현의 저해를 도시한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 뮤신 생산을 저해하기 위한 RAR 길항제의 용도를 제공한다. 바람직하게는, RAR 길항제는 RARα 선택적인 길항제이고, 전신 투여가 바람직한 전달 방식이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인간의 상피세포에 RAR 길항제, 바람직하게는 RARα 선택적인 길항제를 접촉시킴으로써, 상기 세포에서의 뮤신 유전자의 발현을 저해하기 위한 RAR 길항제의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "(Cp-q) 알킬"이란 용어는 탄소수 p 내지 q의 선형 또는 분지형의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 "C1-4알킬"이란 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3급 부틸을 의미한다. "(Cp-q) 플루오로알킬"은 탄소 주쇄에 결합된 수소 원자 1개 이상이 1개 이상의 불소 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다.
달리 지시하지 않는 한, "알킬"이란 용어는 C1-4알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "(C3-6) 사이클로알킬"이란 용어는 고리 탄소수 3 내지 6의 완전히 포화된 환상 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 등을 의미하고, "(C3-6) 사이클로플루오로알킬"이란 용어는 탄소 주쇄에 결합된 수소 원자 1개 이상이 1개 이상의 불소 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"이란 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 함유하고, 쇄에서 1개 이상의 탄소 원자에서 메틸화될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 탄화수소 쇄를 의미하며, (C2-6) 알케닐로서 나타낼 수 있다. 대표적인 예로는 1-프로페닐, 2-펜테닐 등을 들 수 있다. 또한 디엔 또는 트리엔을 함유하는 탄화수소 쇄, 예를 들어 1,3-부타디에닐, 1,3,5-헥사트리에닐, 1,5-디메틸-1,3,5-헥사트리에닐 등이 포함된다. 알케닐 기에서 탄소-탄소 이중결합은 독립적으로 (E) 또는 (Z) 구조를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"이란 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고, 쇄에서 1개 이상의 탄소 원자에서 메틸화될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 탄화수소 쇄를 의미하며, (C2-6) 알키닐로서 나타낼 수 있다. 대표적인 예로는 아세티닐, 2-프로피닐 등을 들 수 있다. 또한 탄소-탄소 삼중결합 이외에 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄화수소 쇄, 예를 들어 2-펜텐-4-이닐이 포함된다. 이들 탄소-탄소 이중결합은 독립적으로 (E) 또는 (Z) 구조를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알콕시"란 용어는 R이 (C1-4) 알킬 라디칼인 -OR 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "(C7-10) 알콕시"란 용어는 R이 (C7-10) 알킬 라디칼인 -OR 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"이란 용어는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, -OR(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다) 및 -COOR(이때, R은 수소 또는 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 일가의 일환상 또는 이환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 구체적으로 아릴이란 용어는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐"이란 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, -OR(이때, R은 수소 또는 알킬이다), -NRR'(이때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -COOR(이때, R은 수소 또는 알킬이다) 및 -CONR'R"(이때, R' 및 R"는 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 C인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 일가의 일환상 또는 이환상 방향족 라디칼을 의미한다. 방향족 라디칼은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, -COR(이때, R은 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다), -NRR'(이때, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -OR(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다), -COOR(이때, R은 수소 또는 알킬이다) 및 -CONR'R"(이때, R' 및 R"는 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 구체적으로 헤테로아릴이란 용어는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 티오펜-2-일, 푸릴, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조피라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "레티노이드"란 용어는 αRAR, βRAR, γRAR 또는 RXR 수용체중 임의의 수용체에 바람직하게는 10000nM 이하의 IC50값으로 결합할 수 있는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 레티노산 수용체에 대한 레티노이드의 "EC50"이란 용어는 ATRA에 의한 특정 레티노산 수용체의 전사활성화(transactivation)와 관련하여 고려하에 양쪽 레티노이드에서 동일한 농도(시험한 최고 농도에 따라 1000nM 또는 10000nM)를 사용하는 동일한 조건하에서 상기 레티노이드에 의한 상기 동일한 수용체의 전사활성화를 의미한다. 수치는 백분율로서 표시된다.
본원에 사용된 바와 같이, "전사활성화"란 용어는 시험할 특정 레티노산 수용체, 즉 RARα, RARβ 또는 RARγ에 리간드가 결합함으로써 개시되는 유전자의 전사를 활성화시킬 수 있는 레티노이드의 능력을 지칭한다. 레티노산 수용체를 전사활성화시킬 수 있는 화합물의 능력을 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 행해질 수 있다. 이러한 방법의 예는 버나드(Bernard, B.) 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 186, 977-983, 1992] 및 아프펠 등의 문헌[Proc. Nat. Sci. Acad.(USA), 89, 7129-7133, 1992]에서 찾아볼 수 있다.
레티노산 수용체에 대한 레티노이드의 "IC50"이란 용어는 특정한 레티노산 수용체에의 ATRA의 결합을 50% 저해하는 레티노이드의 농도를 지칭한다. 결합은 표지된 ATRA와의 레티노이드의 경쟁에 의해 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, "RAR 길항제"란 용어는 임의의 RAR 수용체에 결합하여 RAR 작용제, 특히 ATRA의 전사활성화 효과를 전부 또는 일부 차단할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "RARα 선택적인 길항제"란 용어는 RARα 수용체에 선택적으로 결합하여 레티노이드 작용제, 특히 ATRA에 의한 RARα의 활성화를 감소시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. RARα 선택적인 길항제는 매우 낮은 농도에서도 RARβ 또는 RARγ 수용체 보다는 RARα 수용체에 결합할 것이다. 선택성은 RARα, β 및 γ 수용체에 대한 레티노이드의 IC50값을 비교함으로써 측정된다. 전형적으로, RARα 수용체의 선택성은 다른 RAR 수용체중 하나 또는 둘다에 대해 약 2:1 이상, 바람직하게는 약 10:1 이상, 더욱 바람직하게는 약 100:1 이상, 가장 바람직하게는 약 1000:1 이상일 것이다. RARα 수용체에 대한 레티노이드의 IC50값 대 다른 수용체에 대한 레티노이드의 IC50값의 비가 더 작을수록, 선택성은 더 크다. 길항제 효과는 RARα 수용체에 대한 레티노이드의 EC50값에 기초한다. 전형적으로, RARα 수용체에 대한 레티노이드의 EC50값은 약 50 미만, 바람직하게는 약 30 미만, 더욱 바람직하게는 20 미만, 가장 바람직하게는 10 미만이다. 일반적으로, RARα 선택적인 길항제의 EC50값은 2 내지 50의 범위이다.
"전구체"란 포유동물 대상에게 생체내 투여시 이하에 기술된 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 이하에 기술된 화학식 I의 화합물의 전구체는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구체는 레티노이드 길항제의 하이드록시 또는 카복시 기가 생체내에서 절단되어 유리 하이드록실 또는 카복시 기를 생성시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 레티노이드 길항제를 포함한다. 전구체의 예로는 길항제의 하이드록시 또는 카복시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 메틸 및 에틸 에스테르, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐) 및 에테르 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 화합물은 모 분자의 하이드록시 또는 카복시 기를 에스테르화시키거나, 아실화시키거나 또는 에테르화시킴으로써 당해 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 제조된다.
"치료적 효과량"이란 질환을 치료하거나 예방하기 위해 포유동물에 투여시 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적이기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 효과량"은 화합물의 유형, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 다양할 것이다.
본 발명은 RAR 길항제, 특히 RARα 선택적인 길항제가 뮤신 분비를 저해하는데 효과적이라는 발견에 관한 것이다.
본 발명자는 모두 트랜스 형태의 레티노산(ATRA)이 인간 상피세포에서 뮤신 유전자의 발현, 구체적으로는 MUC2 및 MUC5AC의 발현을 전사활성화시킴을 발견하였다. 추가의 연구는 놀랍게도 레티노산의 이러한 효과가 RARα 수용체를 통해 특이적으로 매개되었음을 보여주었다. RARα 선택적인 레티노이드 작용제가 인간 상피세포에서 MUC2 및 MUC5AC의 발현을 유도하는 반면, RARβ나 RARγ 선택적인 작용제는 심지어 높은 투여량에서도 상기 발현을 유도하지 않았다. 따라서, RARα를 통한 활성화는 뮤신 유전자의 발현에 필요충분 조건이다. 뮤신 유전자의 발현을 유도하는 레티노이드의 이러한 효과는 RARα 선택적인 길항제, 특히 p-[(E)-2-[3',4'-디하이드로-4,4'-디메틸-7'-(헵틸옥시)-2'H-1-벤조티오피란-6'-일]프로페닐]벤조산 1',1'-디옥사이드(화합물 Ia) 및 (모두 E)-7-[7'-(헵틸옥시)-3',4'-디하이드로-4,4'-디메틸-2'H-1-벤조티오피란-6'-일]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산 1,1'-디옥사이드(화합물 Ib)에 의해 저해되었다.
하기 실시예에서 자세히 기술된 바와 같이, RARα 선택적인 길항제는 또한 LPS-유도된 뮤신 생산을 저해하며, 기도 염증이 있는 래트 모델에서 뮤신의 과분비를 저해하였다. 형태학적인 수준에서, RARα 선택적인 길항제는 또한 상피세포에서 배상세포로의 분화를 감소시켜 배상세포에 의해 유도된 과증식을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 RAR 길항제, 바람직하게는 RARα 선택적인 길항제를 포유동물에게 투여하여 포유동물에서 뮤신의 생산을 저해하는 것이다. RAR 길항제는 RAR 작용제에 비해 포유동물에 대해 독성이 적다.
본원에 기술된 바와 같이 뮤신의 분비를 감소시키는데 유용한 것으로 선택된 RAR 길항제는 일반적으로 미국 특허 제 5,512,683 호 및 제 5,391,766 호; PCT 특허 공개공보 제 WO 96/30009 호, 제 WO 97/24116 호 및 제 WO 97/11061 호; 카네코(S. Kaneko) 등의 문헌[Med. Chem. Res., 1, 220-225, 1991]; 에이롤스 등의 문헌[Med. Chem. Res., 2, 361-367, 1991]; 에이롤스 등의 문헌[J. Med. Chem., 37, 1508-1517, 1994]; 카게치카 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commum., 231, 243-248, 1997]; 아프펠 등의 문헌[Proc. Nat. Acad. Sci.(USA), 89, 7129-7133, 1992]; 에크하르트(K. Eckhardt) 등의 문헌[Toxicol. Lett., 70, 299-308, 1994]; 및 텡 등의 문헌[J. Med. Chem., 40, 2445-2451, 1997]에 부분적으로 기술되어 있다. 그러나, 본 발명은 모든 RAR 길항제 및 RARα 선택적인 길항제의 용도를 포함하며, 전술되거나 당해 분야에 현재 공지된 길항제들로 제한되는 것이 아님은 이해될 것이다. 일반적으로, RAR 길항제 또는 RARα 선택적인 길항제 활성을 갖는 모든 화합물이 본 발명의 방법에 유용하다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 뮤신의 분비를 저해하기 위한 RARα 선택적인 길항제의 용도이다. RARα 선택적인 길항제는 RARα 수용체에 선택적으로 결합하여 레티노이드 작용제, 즉 전술한 바와 같은 ATRA의 RARα 전사활성화 효과를 감소시키는 화합물이다.
RARα 길항제 화합물의 선택성은 아프펠 등의 문헌[Proc. Nat. Acad. Sci.(USA), 89, 7129-7133, 1992]; 텡 등의 문헌[J. Med. Chem., 40, 2445-2451]; 및 PCT 공개공보 제 WO 96/30009 호에 기술된 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 리간드 결합 분석법에 의해 측정할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명에 사용된 RAR 길항제는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
X는 S, SO 또는 SO2이고;
R1은 C7-10알킬 또는 C7-10알콕시이고;
R2는 카복시아릴, 저급 알콕시-카보닐아릴, 카복시알케닐, 저급 알콕시-카보닐알케닐, 카복시알키닐, 저급 알콕시-카보닐알키닐, 카복시아릴알케닐, 저급 알콕시-카보닐아릴알케닐, 카복시아릴알키닐 또는 저급 알콕시-카보닐아릴알키닐이고;
R3a및 R3b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
n은 1 내지 3의 정수이다.
바람직한 화합물은 R2가또는인 화합물(이때, R4는 카복실 또는 저급 알콕시-카보닐이다)이다.
화학식 I의 화합물 계열내에서 대표적인 RAR 길항제와 이들의 전사활성화 EC50값 및 RARα, β 및 γ 수용체에 대한 RAR 결합 상수(IC50)를 하기 표 Ia 내지 c에 개시하였다:
화학식 I의 화합물의 EC50 값은 ATRA에 상대적으로 양쪽 화합물 모두 10000nM에서 측정하였다. 이러한 값들은 ATRA에 대한 전사활성화의 백분율로서 표현하였다.
화학식 I의 화합물 계열내에서 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 RARα 선택적인 길항제를 포함한다:
또다른 양태에서, 본 발명에 사용될 수 있는 RAR 길항제는 하기 화학식 II 및 III의 구조를 갖는다:
상기 식들에서,
X는 알킬 또는 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 C(=G)NH 또는 NH(C=G)이고, 이때 G는 산소 또는 황이며;
Y는 알킬 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌, 나프틸렌 또는 헤테로아릴렌이고;
B는 카복실 또는 저급 알콕시-카보닐이고;
Z는 알킬, 할로, NO2또는 OH이며;
U는 산소 또는 황이다.
화학식 II 및 III의 화합물 계열내에서 바람직한 화합물은 하기 화학식 IIa 및 IIIa의 RARα 선택적인 길항제들을 포함한다:
상기 식들에서,
Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 할로(바람직하게는 플루오로)이다.
Y1이 플루오로이고 Y2가 수소인 화학식 IIIa의 화합물, 및 Y1이 플루오로이고 Y2가 플루오로인 화학식 IIIa의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 사용될 수 있는 연관된 RAR 길항제는 하기 화학식 IV의 화합물이다:
또다른 양태에서, 본 발명에 사용될 수 있는 RAR 길항제는 하기 화학식 V의 화합물이다:
상기 식에서,
B는 알킬 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 융합된 5 내지 7원의 탄소환상 고리이고;
X는 NR4, O, S 또는 CHR4이고, 이때 R4는 H 또는 알킬이며;
A는 페닐렌 또는 피리딘디일이고;
R1은 H 또는 알킬이며;
R2및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 R2및 R3은 함께 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 V의 화합물 계열내에서 바람직한 화합물은 하기 화학식 Va 및 Vb의 RARα 선택적인 길항제를 포함한다:
또다른 양태에서, 본 발명에 사용될 수 있는 RAR 길항제는 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
A는 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 융합된 5 내지 7원의 탄소환상 고리이고;
R은 C3-10알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
화학식 VI의 화합물 계열내에서 바람직한 화합물은 하기 화학식 VIa의 RARα 선택적인 길항제를 포함한다:
상기 식에서,
R은 페닐 또는 벤질이다.
본 발명에 사용될 수 있는 비선택적인 RAR 길항제는 하기 화학식 VIIa의 화합물이다:
상기 화합물들은 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들은 본원에 참고로 인용된 상기 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
용도 및 투여 방법
본원에 기술한 바와 같은 RAR 길항제, 특히 RARα 선택적인 길항제는 폐의 염증과 관련된 뮤신의 대량생산을 억제하고 전체 상피세포의 염증과 관련된 점액의 과분비를 억제하는데 유용하다. 그에 따라, 본원에 개시된 방법은 천식, 기종, 만성 폐색성 폐 질환, 기관지염, 기관지확장증, 낭성섬유증, 수술후 무기폐 등과 같은 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명에 따라 뮤신의 과분비를 감소시키기 위해 필요한 RAR 길항제 또는 RARα 선택적인 길항제의 특정 투여량은 증상의 중증도, 투여 경로 및 참석한 의사에 의해 결정될 관련된 인자들에 따라 다를 것이다. 전형적으로, 투여량은 1일당 약 0.2 내지 20mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.5 내지 약 15mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1일당 약 1 내지 2.5mg/kg 체중일 것이다. 50kg 체중의 인간 피의자의 경우, 활성 성분의 하루 투여량은 약 25 내지 750mg, 바람직하게는 약 50 내지 125mg이다. 이러한 투여량은 통상적인 약학 조성물로서 가장 효과적인 결과를 달성하기에 필요한 경우에 따라 1회 투여, 다회 투여 또는 제어된 방출 형태에 의해 전달될 수 있다. 투여는 의학적으로 지시가 있는 한 계속될 것이며, 질환의 중증도에 따라 수 주에서 수 개월 동안 투여될 수 있다.
전형적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제내 RAR 길항제의 염 또는 전구체와 같은 약학적으로 허용가능한 조성물이 투여된다. 본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염에는 인간 환자에게 투여시 사용할 수 있는 것과 같은 레티노이드 길항제 분야에서 공지된 임의의 화학적으로 적합한 염이 포함된다. 당해 분야에 공지된 통상적인 염의 예로는 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 및 알킬 암모늄 염을 들 수 있다. RAR 길항제의 특히 바람직한 전구체 조성물은 방향족 에스테르 및 벤질 에스테르, 또는 저급 알킬(예를 들어, 에틸, t-부틸, 사이클로펜틸 등) 에스테르와 같은 가수분해가능한 에스테르 유도체를 포함한다.
대표적인 전달 요법은 경구, 비경구(피하, 근유내 및 정맥내 포함), 직장내, 협측(설하 포함), 경피, 폐 및 비강내 전달 요법을 포함한다. 폐로 투여하는 한 방법은 RAR 길항제의 수용액의 에어로졸화를 포함한다. 에어로졸화된 조성물은 역상 마이셀(reverse micelle) 또는 리포좀에 패키징(packaging)된 화합물을 포함할 수 있다. 전형적인 폐 및 호흡계를 통한 전달 시스템은 미국 특허 제 5,607,915 호, 제 5,238,683 호, 제 5,292,499 호, 제 5,364,615 호 및 제 WO 97/39745 호에 기술되어 있다. 폐 전달과 같은 국부 전달 방식은 전형적으로 전신 전달 방식에 비해 5 내지 10배 더 낮은 투여량을 사용한다.
바람직한 에어로졸화 제형은 제 WO 97/39745 호에 기술된 바와 같은 알킬아민의 존재하에 클로로플루오로카본 용매중에서 레티노이드 길항제를 가용화시켜 제조한다. 전형적인 클로로플루오로카본은 HCFC-123, HCFC-134A 또는 HCFC-227을 포함한다. 바람직한 알킬아민은 C2-8알킬 기를 갖는 2급, 3급 및 4급 알킬아민, 예를 들어 트리옥틸아민, 스페르민, 테트라메틸암모늄 브로마이드 등을 포함한다. 에어로졸화 제형은 유리하게는 계량된 투여량의 흡입기를 사용하여 호흡 기관의 상피세포에 직접 전달될 수 있다.
뮤신의 분비증의 치료를 위해 레티노이드 길항제를 전달하기 위해 사용될 수 있는 그밖의 제형은 미국 특허 제 5,376,386 호에 기술된 바와 같은 건조 분말 담체를 사용하여 마이크로나이저(micronizer)에서 담체의 표면상에 레티노이드를 코팅시킨 제형을 포함한다.
본 발명의 RAR 길항제의 용도는 또한 기도내 점액섬모에서 점액의 제거를 향상시키거나 점액의 점도를 감소시키기 위한 추가의 활성 성분과 동시에 또는 순착적으로 조합하여 수행되는 RAR 길항제의 전신 투여를 포함한다. 점액섬모에서 점액의 제거를 향상시키는 대표적인 활성 성분은, 예를 들어 나트륨 채널 차단제(예를 들어, 아밀로라이드) 또는 항생물질(예를 들어, 두라마이신, 니신 또는 서브틸린)을 포함한다. 점액의 점도를 감소시키는 대표적인 활성 성분은 N-아세틸시스테인, 호모시스테인 및 인지질을 포함한다.
RAR 길항제는 전형적으로 약학적으로 허용가능한 비독성 담체와 혼합되어 약학 조성물로서 투여될 것이다. 전술한 바와 같이, 이러한 조성물은 비경구(피하, 근육내 또는 정맥내) 투여용으로, 특히 액상 용액 또는 좌약의 형태로; 경구 또는 협측 투여용으로, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로; 비강내 투여용으로, 특히 분말, 코 점안제 또는 에어로졸 형태로; 그리고 직장내 또는 경피 투여용으로 제조될 수 있다. 임의의 통상적인 담체 물질을 사용할 수 있다. 담체 물질은 임의의 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 점분, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리알킬렌 글리콜, 석유 젤리 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 액상 제형은 부형제로서 멸균수 또는 식염수, 알킬렌 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 상기 액상 제형에 약 4 내지 약 6의 pH 범위를 갖는 약산성 완충액이 사용될 수 있다. 적절한 완충액은 약 5mM 내지 약 50mM 범위의 농도의 아세테이트, 아스코르베이트 및 시트레이트를 포함한다. 경구 투여용 제형은 담즙산 염 또는 아실카르니틴을 첨가하여 향상될 수 있다.
비강내 투여용 제형은 고체일 수 있으며, 락토스 또는 덱스트린과 같은 부형제를 함유할 수 있거나, 또는 코 점안제 또는 계량 스프레이 형태로 사용될 수 있는 수성 또는 오일성 용액일 수 있다. 특정한 비강내 투여용 제형은 통상적인 건조 분말 흡입기(DPI)에 적합한 건조 분말, 분무화에 적합한 액상 용액 또는 현탁액, 및 계량된 투여량 흡입기(MDI)에 사용하기에 적합한 추진제 제형을 포함한다. 협측 투여에 전형적인 부형제는 당, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미리 젤라틴화된 전분 등을 포함한다.
비강내 투여용으로 제형화될 때, 비강내 점막에서의 흡수는 약 0.2 내지 15 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 중량%, 가장 바람직하게는 약 2 중량% 범위의 양의 글리코콜산, 콜산, 타우로콜산, 에토콜산, 데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 디하이드로콜산, 글리코데옥시콜산, 사이클로덱스트린 등과 같은 계면활성제 보조제에 의해 향상될 수 있다.
경구 투여용 고체 형태는 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 환약, 샤세(sachet), 분말, 과립 등을 포함한다. 각각의 정제, 환약 또는 샤세는 약 0.5 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 10mg의 RAR 길항제를 함유할 수 있다. 바람직한 고체 경구 투여 형태는 정제, 투-피이스(two-piece) 경질 껍질 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴(SEG) 캡슐을 포함한다. SEG 캡슐은 상기 다른 2가지 형태에 비해 뚜렷한 이점을 제공하기 때문에 특히 주목되고 있다(시거(Seager, H.)의 문헌["Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems", Pharmaceutical Technology, 9, 1985]을 참조한다). SEG 캡슐을 사용하는 이점들중 일부는 다음과 같다: (a) SEG 캡슐에서 약제는 캡슐로 정확하게 투여될 수 있는 액체에 용해되거나 분산되어 있기 때문에 투여량의 균일성이 최적화된다는 점; (b) SEG 캡슐에서와 같이 제형화된 약제는 수-혼화성 또는 오일성 액체에 용해되거나 가용화되거나 또는 분산되어 있으므로, 신체에서 방출시 이와 같이 약물이 용해되거나 유화된 용액이 표면적이 큰 약물 분산액으로 됨에 따라 양호한 생체내 이용효율이 달성된다는 점; 및 (c) 장기간 보관시 산화에 민감한 약물의 분해가 건조된 껍질에 의해 예방된다는 점.
본 발명의 화합물을 오랜 기간 동안, 예를 들어 1주 내지 1년에 걸친 기간 동안 대상에게 전달하는 것은 원하는 방출 기간 동안 충분한 활성 성분을 함유하는 제어된 방출 시스템의 1회 투여에 의해 달성될 수 있다. 다양한 제어된 방출 시스템, 예를 들어 모놀리스형(monolith) 또는 저장소형 마이크로캡슐, 침착 이식편, 삼투압 펌프, 소낭, 마이셀, 리포좀, 경피 패치, 이온영동 장치 및 그밖의 선택적인 주사가능한 투여 형태를 이러한 목적에 사용할 수 있다. 활성 성분이 전달되어야 하는 부위로의 국부화는 특정 장애의 치료에 유리한 것으로 판명될 수 있는 일부 제어된 방출 장치의 추가 양태이다.
다음은 뮤신의 분비를 저해하기 위해 본원에 기술된 바와 같은 RAR 길항제를 사용하는 대표적인 약학 제형이다.
정제 제형
하기 성분들을 밀접하게 혼합하고 단일 스코어(single scored) 정제에 압착시켰다:
성분 정제당 정량(mg)
RAR 길항제 20
옥수수 전분 5
크로스카멜로스 나트륨 2.5
락토스 12
스테아르산마그네슘 0.5
캡슐 제형
하기 성분들을 밀접하게 혼합하고 경질-껍질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다:
성분 캡슐당 정량(mg)
RAR 길항제 20
분무건조된 락토스 15
스테아르산마그네슘 0.2
현탁액 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다:
성분 양
RAR 길항제 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) 1.0g
착향제 0.035㎖
착색제 0.5mg
증류수 총 100㎖를 맞추기 위한 적정량
주사가능한 제형
하기 성분들을 혼합하여 주사가능한 제형을 제조하였다:
성분 양
RAR 길항제 0.2g
아세트산나트륨 완충액(0.4M) 2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적절한 pH를 맞추기 위한 적정량
물(멸균 증류수) 총 20㎖를 맞추기 위한 적정량
비강내 투여용 제형
하기 성분들을 혼합하여 비강내 투여용 현탁액을 제조하였다:
성분 양
RAR 길항제 20mg/㎖
시트르산 0.2mg/㎖
시트르산나트륨 2.6mg/㎖
염화 벤즈알코늄 0.2mg/㎖
소르비톨 35mg/㎖
나트륨 타우로콜레이트 또는 글리코콜레이트 10mg/㎖
하기 제제 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 분명하게 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제공된 것이다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로만 간주되어야 한다.
하기 RAR 작용제 및 길항제들을 하기 실시예에 사용하였다.
화합물 X: RARα 선택적인 작용제
4-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-디메틸-6-나프탈레닐 카복스아미도)벤조산.
화합물 Y: RARβ 선택적인 작용제
화합물 CD 437: RARγ 선택적인 작용제, (6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌카복실산); 마틴(Martin, B.), 베르나르돈(Bernardon, J.M.), 카베이(Cavey, M.T.), 버나드, 칼라반(Carlavan, I.), 카펜티어(Charpentier, B.), 필그림(Pilgrim, W.R.), 슈루트(Shroot, B.) 및 라이체르트(Reichert, U.)의 문헌[Skin Pharmacol, 5, 1, 57-65, 1992] 및 카펜티어, 베르나르돈, 유스타쉐(Eustache, J.), 밀로이스(Millois, C.), 마틴, 마이클(Michel, S.) 및 슈루트의 문헌[J-Med-Chem, 38, 26, 4993-5006, 1995]을 참조한다.
SRI 11217: RXR 작용제, (4-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-2-메틸프로페닐]-벤조산); 판줄(Fanjul, A.), 도손(Dawson, M.I.), 홉스(Hobbs, P.D.), 종(Jong, L.), 카메론(Cameron, J.F.), 할레브(Harlev, E.), 그로프너(Graupner, G.), 루(Lu, X.P.) 및 파흘(Pfahl, M.)의 문헌[Nature, 372, 6501, 107-11, 1994]을 참조한다.
SRI 11302: 안티(Anti)-AP-1 레티노이드, ((E)-3-메틸-9-(2,6,6-트리메틸사이클로헥세닐)-7-(4-메틸-페닐)-2,4,6,8-노나테트라엔산); 판줄, 도손, 홉스, 종, 카메론, 할레브, 그로프너, 루 및 파흘의 문헌[Nature, 372, 6501, 107-11, 1994] 및 밀스(Mills, K.J.), 볼베르그(Vollberg, T.M.), 네르비(Nervi, C.), 그리포(Grippo, J.F.), 도손 및 제텐(Jetten, A.M.)의 문헌[Cell Growth Differ., 7, 3, 327-337, 1996]을 참조한다.
화합물 Z: (RARα 선택적인 길항제), (p-[(E)-2-[3',4'-디하이드로-4,4'-디메틸-7'-(헵틸옥시)-2'H-1-벤조티오피란-6'-일]프로페닐]벤조산 1',1'-디옥사이드(화합물 Ia)).
실시예 1
정상상태(steady state) 뮤신 유전자의 RAR 전사활성화
정상인의 일차기관지 상피세포(NHBE)에서 뮤신 유전자의 전사활성화를 그레이 등의 문헌[Am. Respir. Cell Mol. Biol., 14, 104-112, 1996]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 인간 일차 기도 상피세포를 모두 트랜스 형태의 레티노산(ATRA)의 부재하에 성분이 규정된 배지에서 다공성 트랜스웰(Transwell) 막(코닝(Corning)/코스타(Costar))상에서 7일간 배양하였다. 7일 후에, ATRA 또는 선택적인 레티노이드를 함유하거나 함유하지 않은 신선한 배지를 기본배양 구획에 첨가하여 공기-액체 계면(ALI)을 생성하였다. ATRA 및/또는 선택적인 레티노이드는 1×10-7M의 농도로 사용하였다. 사용한 선택적인 레티노이드는 화합물 X(RARα 선택적인 작용제), RXR 작용제(SRI 11217) 및 안티-AP1 레티노이드(SRI 11302)이었다. 7일간 추가로 배양한 후에, 배지를 수확하고 전술한 바와 같은(게리 등의 문헌 참조) 특이적 ELISA를 사용하여 분비된 뮤신 유전자 산물을 분석하였다. 세포층을 구아니디늄-계 완충액(트리졸(TRIZOL)/시그마(Sigma))을 사용하여 RNA를 추출하고 분석하기 위해 용균시켰다. MUC2 및 MUC5AC RNA를 적절한 선택적인 프라이머 및 모의체 쌍을 사용하여 표준 역전사효소-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)으로 증폭시키고(구즈만 등의 문헌[Am. J. Physiol. 271(Lung Cell Mol Physiol. 15): L1023-L1028, 1996] 참조), PCR 산물을 에테듐 브로마이드로 염색된 아가로즈 겔에서 검출하였다.
샘플을 3중으로 수행하여 데이타를 수득하고, RNA 분석을 위해 모았다. 결과를 도 1a에 도시하였다. ATRA 및 RARα 선택적인 작용제(화합물 X)는 모두 MUC2 및 MUC5AC 유전자 둘다에 유도작용을 하였다. RXR 선택적인 작용제인 SRI 11217은 상기 양 유전자들에 대해 유도작용 효과를 전혀 나타내지 않았다.
상응하는 뮤신 단백질의 분비 데이타는 개별 샘플로부터 3중으로 수행하여 수득한 결과를 나타내는 ELISA 데이타로서 도 1b에 도시하였다. 데이타는 평균±표준편차 값으로 제시하였다. 뮤신 단백질의 분비 데이타는 유전자 유도작용 결과와 일치하였다.
실시예 2
RAR 선택적인 레티노이드에 의한 정상상태 뮤신 유전자의 농도 의존성 유도
NHBE에서 뮤신 유전자의 전사활성화를 배지에 RAR 알파(RARα), 베타(RARβ) 또는 감마(RARγ)-선택적인 레티노이드를 보충한 것을 제외하고는 전술한 바와 같이 7 내지 14일간 수행하였다. RAR 알파(RARα), 베타(RARβ) 또는 감마(RARγ)-선택적인 레티노이드는 각각 화합물 X, Y 및 CD-437이었다. 상기 화합물들은 1×10-9M 내지 1×10-6M 범위의 농도로 투여하였다. 도 2a 내지 c에 도시된 바와 같이, RARα 선택적인 작용제는 1×10-9M에서 전사활성화 활성에 의해 입증된 바와 같이 MUC2 및 MUC5AC 유전자를 활성화시키는데 있어서 가장 강력한 유도제이었다. RARβ 또는 RARγ 선택적인 작용제에 의한 MUC2 및 MUC5AC의 유도작용은 화합물의 최고 투여량(1×10-6M)에서도 최소수준이었다.
실시예 3
RARα-선택적인 길항제에 의한 RA-유도된 뮤신 유전자의 발현 저해
NHBE에서 뮤신 유전자의 전사활성화를 전술한 바와 같이 수행하였다. 7 내지 14일째에, 세포들을 1×10-6M의 RARα 길항제인 화합물 Z 단독으로 또는 1×10-7M의 ATRA 또는 RARα 선택적인 작용제인 화합물 X와 조합하여 함께 배양하였다. 뮤신 유전자의 전사활성화 및 발현에 대한 영향을 전술한 바와 같이 RT-PCR 및 ELISA로 측정하였다. RARα 선택적인 길항제인 화합물 Z는 MUC2 또는 MUC5AC 유전자의 발현에 대해 어떠한 영향도 미치지 않았다. ATRA 및 RARα 선택적인 작용제(화합물 X)는 MUC2 또는 MUC5AC의 강력한 유도제이었다. 그러나, 이러한 효과는 화합물 Z로 동시 처리함으로써 완전히 저해되었다. 이러한 저해는 RNA 전사 수준(도 3a) 및 분비된 뮤신 단백질 수준(도 3b)에서 모두 관찰되었다.
실시예 4
래트에서 ATRA에 의한 LPS-유도된 배상세포 과증식 및 점액 과분비의 증가
내독소/리포폴리사카라이드(LPS)-유도된 폐 염증을 앓는 래트 모델에서 점액의 과분비에 대한 모두 트랜스 형태의 레티노산(ATRA)의 영향을 평가하였다(스타이거 등의 문헌[Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 307-314, 1995] 참조). 동물들을 대략 6개의 처리 그룹으로 나누었다. 수컷 롱 에반스(Long Evans) 래트에게 3일간 LPS(슈도모나스 아에리지노스(Pseudomonas aeriginos)로부터 유래한 LPS; 시그마 케미칼) 400㎍/kg/투여/일을 반복적으로 점적주입시켜 폐 염증을 유발시켰다. ATRA는 DMSO(20mg/㎖)에 용해시키고 -20℃에서 저장하였다. 새로운 반응물 스톡(stock)을 PBS에 2mg/㎖의 최종 농도로 희석시킴으로써 매일 새로이 제조하였다. ATRA(2mg/kg, 복강내 투여)로 처리된 동물에게 처음 LPS로 처리하기 전 24시간부터 출발하여 매일 1회씩 복강내로 주사하였다. 2개의 대조 그룹(C)을 본 연구에 포함시켰는데, 하나는 비히클(DMSO/PBS)(Veh로 약칭함)로 처리한 후 LPS로 처리한 그룹이고 다른 하나는 ATRA만으로 처리한 그룹이다. 마지막 LPS로 처리한 후 24시간에 동물들을 매우 강하게 마취시킨 상태에서 사혈시켜 죽였다.
폐를 포스페이트 완충된 식염수(2×5㎖)로 세척하여 점액층을 완전히 제거해내었다. 세척액(BAL)을 10분간 500×g에서 원심분리하여 수득한 무세포 상청액을 냉동시켜 -20℃에서 보관한 후, 이후에 이를 알시안-블루(Alcian-blue)/PAS 도트 블로트(dot blot) 분석에 의해 분비된 뮤신에 대해 분석하여 중성 뮤신 및 산성 뮤신의 상대적인 분포를 측정하였다. 표준 곡선을 소 내장내 뮤신(시그마) 타입 I(알리산-블루/산성 뮤신) 및 타입 II(PAS+/중성 뮤신)를 사용하여 작성하였다. 각 샘플을 3중으로 분석하고 데이타를 ㎍/㎖의 총 뮤신으로서 표시하였다(도 4b).
세척한 후에, 폐를 10% 중성 완충된 포르말린으로 일정한 속도(1㎖/분으로 5㎖)로 기관지내 점적주입시켜 관류시켰다. 좌엽을 절제하고 처리하기 전에 24시간 동안 고정액에 함침시켰다. 표준 방법을 사용하여 5㎛의 파라핀 절편을 제조하였다. 이 절편을 알시안-블루(Alc)(pH 2.5) 및 과요오드산/쉬프스(Schiffs) 시약(PAS)으로 염색하여 폐 조직내의 점성 물질을 검출하였다. 2mm 이상의 직경을 갖는 기도를 모두 계수하고 Alc/PAS 양성 세포를 함유하는 기도의 백분율을 측정하여 배상세포 과증식에 대해 형태학상으로 분석하였다(도 4a).
실시예 5
시험관내 LPS-유도된 뮤신 유전자의 발현에 대한 ATRA 및 RARα 선택적인 길항제의 효과
연속성 인간 폐 상피세포주, NIH-292를 사용하여 LPS-유도된 뮤신 유전자의 발현에 대한 레티노이드-계 화합물의 효과를 탐색하여 시험관내 분석을 수행하였다. NIH-292 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 DMEM/F12 배지가 함유된 표준 T-75 조직 배양 플라스크에서 배양하였다. 세포가 콘플루언스(confluence) 상태일 때, 배지를 1% FBS로 보충된 성분이 규정된 배지 옵티멤(Optimem; 시그마)으로 바꾸고, 24시간 후에 10㎍/㎖의 LPS(슈도모나스 아에리지노스로부터 유도됨, 시그마 케미칼)를 첨가하였다. RAR 선택적인 길항제인 화합물 Z를 LPS를 첨가하기 24시간 전에 첨가하였다. ATRA 및 특정 레티노이드는 DMSO 스톡으로서 제조하였다. 구아니디늄-계 완충액(트리졸/시그마)을 사용하여 LPS를 첨가한 후 6 내지 24시간 후에 세포를 수확하고 RNA를 추출하고 분석하였다. β-액틴, MUC1, MUC2 및 MUC5AC 특이적 RNA를 실시간 RT-PCR(타크만(TAQMAN), 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)/퍼킨 엘머(Perkin Elmer))의 정량화를 위한 자동화 형광 분석법을 사용하여 증폭시켰다. 표준 곡선을 대조 플라스미드를 사용하여 각각의 적절한 뮤신 RNA에 대해 작성하였다. 3중 내지 2중으로 샘플을 분석하였다. 결과를 pg/㎖로 표현하여 도 5a 내지 d에 도시하였고, 이러한 결과는 RARα 선택적인 길항제가 LPS-유도된 뮤신 유전자의 발현을 저해함을 나타내었다.
전술한 본 발명은 상기 상세한 설명 및 실시예에 의해 분명하게 이해하기 위해 일부 자세히 기술되었다. 변화와 변형이 첨부된 청구의 범위의 범주내에서 실시될 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 설명이 본 발명을 예시하기 위함이지 제한하고자 함이 아님은 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 하기 첨부된 청구의 범위로 지칭된 등가물의 전체 범주에 따라 이러한 청구의 범위와 관련하여 결정되어야 할 것이다.
본원에 인용된 특허, 특허원 및 공개문헌들은 각각의 개별 특허, 특허원 또는 공개문헌이 별도로 지칭되는 것과 동일하게 모든 목적에서 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.

Claims (21)

  1. 뮤신의 생산을 저해하기 위한 약제를 제조하기 위한, RAR 길항제, 그의 전구체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  2. 포유동물에서 만성 폐색성 폐 질환 또는 천식과 같은 뮤신 과분비와 관련된 질환을 억제 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, RAR 길항제, 그의 전구체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  3. 인간 상피세포에서 뮤신 유전자의 발현을 저해하기 위한 약제를 제조하기 위한, RAR 길항제, 그의 전구체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    RAR 길항제가 RARα 선택적인 길항제인 RAR 길항제의 용도.
  5. 제 4 항에 있어서,
    RARα 수용체에 대한 RARα 선택적인 길항제의 선택성이 RARβ 및 RARγ 수용체에 대해 약 2:1 이상인 RAR 길항제의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    뮤신의 생산을 저해하기 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된 RAR 길항제의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 S, SO 또는 SO2이고;
    R1은 C7-10알킬 또는 C7-10알콕시이고;
    R2는 카복시아릴, 저급 알콕시-카보닐아릴, 카복시알케닐, 저급 알콕시-카보닐알케닐, 카복시알키닐, 저급 알콕시-카보닐알키닐, 카복시아릴알케닐, 저급 알콕시-카보닐아릴알케닐, 카복시아릴알키닐 또는 저급 알콕시-카보닐아릴알키닐이고;
    R3a및 R3b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    식중 X가 SO2이고, n이 2인 RAR 길항제의 용도.
  8. 제 6 항에 있어서,
    식중 R1이 헵틸옥시이고, R2가또는의 잔기이며, 이때 R4가 카복시인 RAR 길항제의 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    RAR 길항제가 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 RAR 길항제의 용도:
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식들에서,
    X는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    L은 C(=G)NH 또는 NH(C=G)이고, 이때 G는 산소 또는 황이며;
    Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    B는 카복시 또는 저급 알콕시-카보닐이고;
    Z는 알킬, 할로, NO2또는 OH이며;
    U는 산소 또는 황이다.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    RAR 길항제가 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 V의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 RAR 길항제의 용도:
    화학식 IV
    화학식 V
    상기 식들에서
    B는 융합된 5 내지 7원의 탄소환상 고리이고;
    X는 NR4, O, S 또는 CHR4이고, 이때 R4는 H 또는 알킬이며;
    A는 페닐렌 또는 피리딘디일이고;
    R1은 H 또는 알킬이며;
    R2및 R3은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 R2및 R3은 함께 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 사이클로알킬 고리를 형성한다.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    p-[(E)-2-[3',4'-디하이드로-4,4'-디메틸-7'-(헵틸옥시)-2'H-1-벤조티오피란-6'-일]프로페닐]벤조산 1',1'-디옥사이드인 RAR 길항제의 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (모두 E)-7-[7'-(헵틸옥시)-3',4'-디하이드로-4,4'-디메틸-2'H-1-벤조티오피란-6'-일]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산 1,1'-디옥사이드인 RAR 길항제의 용도.
  13. 하나 이상의 RAR 길항제 및 약학적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 만성 폐색성 폐 질환 또는 천식과 같은 뮤신 과분비와 관련된 질환을 치료 효과가 나타나도록 치료하기 위한 약제.
  14. 인간 상피세포에서 뮤신 유전자의 발현을 저해하기 위한, 하나 이상의 RAR 길항제를 함유하는 약제.
  15. 제 6 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 만성 폐색성 폐 질환 또는 천식과 같은 뮤신 과분비와 관련된 질환을 치료 효과가 나타나도록 치료하기 위한 약제.
  16. 제 8 항에 정의된 바와 같은 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물 하나 이상 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 만성 폐색성 폐 질환 또는 천식과 같은 뮤신 과분비와 관련된 질환을 치료 효과가 나타나도록 치료하기 위한 약제.
  17. 제 10 항에 정의된 바와 같은 화학식 IV 및/또는 화학식 V의 화합물 하나 이상 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 만성 폐색성 폐 질환 또는 천식과 같은 뮤신 과분비와 관련된 질환을 치료 효과가 나타나도록 치료하기 위한 약제.
  18. RAR 길항제, 그의 전구체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 뮤신의 생산을 저해하는 방법.
  19. RAR 길항제, 그의 전구체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 뮤신 과분비와 관련된 질환을 치료하는 방법.
  20. RAR 길항제, 그의 전구체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 상피세포에 접촉시킴을 포함하는, 인간 상피세포에서 뮤신 유전자의 발현을 저해하는 방법.
  21. 전술한 바와 같은 본 발명.
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