CN1288405C - 具有受控的枝晶冻结面速度的低温保藏系统及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物药物材料低温保藏系统(100)，其包括：一个柔性无菌容器(104)，其包含生物相容性聚合材料，并且用于容纳生物药物材料(110)；以及一个冷冻系统(122)，其通过柔性无菌容器(104)而与生物药物材料(110)热耦合，所述冷冻系统(122)包括一个用于监视生物药物材料(110)的温度的温度传感器(116)。其中，冷冻系统(122)包括一个反馈回路，该反馈回路被构造成基于来自温度传感器(116)的反馈信息将生物药物材料(110)的枝晶冻结面(128)的速度控制在大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内。

Description

具有受控的枝晶冻结面速度的低温保藏系统及方法
技术领域
本发明涉及生物药物材料的低温保藏方法和设备，特别是能够维持受控的枝晶冻结面速度的生物药物材料低温保藏系统和方法。
背景技术
在生物药物制品的制造、使用、储存和销售中，生物药物的低温保藏非常重要。例如，生物药物材料经常要在其处理过程之间和储存过程中通过冷冻而低温保藏。类似地，在某些情况下，作为研制过程的一部分，生物药物材料被冻结和解冻，以提高它们的质量或简化研制过程。
在应用低温保藏时，希望维持药物制品的总体质量，特别是药物活性，而不会使生物药物制品或溶质显著退化。
目前在某些方面，生物药物材料的低温保藏涉及将包含生物药物材料的容器布置在柜式或卧式冷冻机中，以将生物药物材料冷冻。在当前的低温保藏技术中，封装着生物药物材料的容器被放置在柜式或卧式冷冻机的实心或线构搁架上。生物药物材料一直以不受控的方式持续冷冻，直至变成固态。
至少可以这样说，这种冷冻方法的结果不令人满意。现已发现生物药物材料的活性严重损失。例如，观察人员发现，在诸如溶质浓度混pH值等变量没有明显变化的情况下，仅仅是低温的作用就能够影响生物药物材料的稳定性和一致性。
此外，还已发现，传统的低温保藏方法会导致低温浓缩，即溶质从冻结体向未冻结区的再分布。低温浓缩的结果包括导致可能影响稳定性pH值变化的缓冲剂成分结晶、皱缩，甚至生物药物材料破裂。低温浓缩再加上低温作用可能会导致生物药物材料的溶解能力下将，从而引起析出。
最后，还发现采用传统技术可能导致容器损坏。容器的破裂或完整性受损是不希望出现的，因为这会破坏无菌性或导致生物药物制品的污染或损失。
因此，需要提供能够解决上述问题的生物药物材料低温保藏设备和方法。
发明内容
在其一个方面，本发明涉及一种生物药物材料低温保藏方法，包括：提供一个包含生物相容性材料的柔性容器，所述柔性容器用于将至少一种生物药物材料容纳在其中；以及将一个冷冻系统与所述至少一种生物药物材料中的至少一种以及所述柔性容器热耦合，所述冷冻系统包括一个用于监视所述至少一种生物药物材料的温度的温度传感器和一个被构造成用于控制枝晶的冻结面速度的反馈回路；其特征在于，所述方法基于来自温度传感器的反馈信息而将所述至少一种生物药物材料中的枝晶的冻结面速度控制在大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内。
在另一个方面，本发明涉及一种低温保藏系统，包括：一个生物相容性柔性容器，其用于将至少一种生物药物材料容纳在其中；一个冷冻系统，其与所述至少一种生物药物材料中的至少一种以及所述柔性容器热耦合，所述冷冻系统包括一个低温冷却罩，该低温冷却罩的内部被构造成用于容纳和支承所述生物相容性柔性容器，所述低温冷却罩用于将低温制冷剂容纳在其中，以冷却所述低温冷却罩的内部；以及一个或多个温度传感器，其设置在所述低温冷却罩内，用于监视所述生物药物材料的温度；其特征在于，一个反馈回路被构造成基于来自温度传感器的反馈信息而将所述至少一种生物药物材料中的枝晶的冻结面速度控制在大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内。
附图说明
图1示出了一种根据本发明的生物药物材料低温保藏系统。
具体实施方式
本发明人意外地发现，在生物药物材料的低温保藏和低温处理中控制冻结速率可以解决前述问题。根据本发明的一个方面，通过确保生物药物材料的低温保藏和低温处理以受控的方式进行，从而使得生物药物材料的冻结速率保持在理想范围内，可以部分或完全地消除前面提到的问题。
在为低温保藏而处理生物药物材料例如细胞时，如果细胞冻结得太快并且含水量太高，则细胞中会产生细胞内冰晶。结果，细胞可能破裂和/或失去活力。另一方面，如果细胞冻结的太慢，则细胞会在过长的时间内暴露在浓缩溶质中，从而可能导致细胞损伤。作为另一个例子，冻结速率对于为药物用途配置的蛋白质溶液的低温保藏而言也是非常重要的。
根据本发明，将枝状冰晶冻结面(以下称作枝晶冻结面)速度维持在大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内，优选大约8毫米/小时至大约180毫米/小时的范围内，最优选大约10毫米/小时至大约125毫米/小时的范围内，可以提供出大范围的系统和可行操作极限内的有益低温处理条件，以使生物药物材料的损伤最小化或被避免。
作为一个例子，下面的讨论揭示了在冷冻生物药物材料时枝晶冻结面速度与已冻结枝晶的尺寸和间隙之间的关系。
如果枝晶冻结面速度远低于大约5毫米/小时，则枝晶太小并且稠密地填塞在枝晶冻结面内。因此，枝晶冻结面形成与溶质之间的固体界面，因而一些生物药物材料不会被集中在固态体中。方向，溶质和生物药物材料被前进的枝晶冻结面向前推动，因此它们在基本上非固态的生物药物材料中的浓度增大。这种“低温浓缩”效应会导致生物药物材料受损。
随着枝晶冻结面速度的增大，但仍保持低于大约5毫米/小时，枝晶的尺寸有所增大并且枝晶更加彼此分开，从而发展成伸入细胞内的模式或柱状模式。在这种情况下，仍会发生低温浓缩，因而只有小比例的溶质或生物药物材料被包容在固态体中。这种情况会导致生物药物材料受损。
然而，如果枝晶冻结面速度位于大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内，则枝晶会成长为足够大，并且彼此远离，以适宜地将溶质和生物药物材料包容在枝晶冻结面内。本发明的一个方面提供了用于将枝晶冻结面的速度维持在大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内方法和设备，以便提供出适于生物药物材料低温保藏和低温处理的条件。
如果枝晶冻结面速度提高得超过了大约5毫米/小时，则枝晶的尺寸开始减小，并且枝晶会紧密填塞，从而失去了使溶质和生物药物材料中的颗粒适当地包容在冻结面内的能力。
如果枝晶冻结面速度远大于大约250毫米/小时，则所产生的固态体会包括由精细冰晶构成的无规则非均衡结构。通过例如小体积生物药物材料的过冷，或者通过将小体积生物药物材料浸入液氮中，可以实现这种快速低温冷却。
例如，在生物药物材料在液态下接受过冷处理并随后发生冰晶快速生长时，冻结面速度可能会超过1000毫米/秒。这样高的冻结面速度可以产生包含生物药物材料的固态体，其中固态体不是由平衡冰晶构成的。非平衡的固态体容易出再次冰晶化，即小的冰晶溶解而大的冰晶生长，这样可能会在生物药物材料上施加过大的机械力。此外，非平衡固态体中的生物药物材料可能会在晶粒边界上的非常薄的层中分布在冰晶之间。这样会产生大的制品-冰接触界面区域，该区域对生物药物材料是有害的。
通过增大或减小系统输出的热通量(从而影响热效应和所产生的冻结面速度)，并且通过选择溶质，可以调节枝晶间的间隙。
枝晶的长度部分地取决于冻结面速度，部分地取决于沿枝晶的温度梯度。自由枝晶指的是伸入液相区的枝晶的长度部分或“双相区”的厚度，所述双相区是例如枝状冰晶针与位于它们之间的液体的混合物部分。在枝晶的末端，温度接近于0℃，该温度逐渐降低，从而与沿枝晶长度方向的壁面温度和远离冻结面的固态体的壁面温度相匹配。枝晶间的液体的温度也向着冷壁逐渐降低。随着低温冷却的继续，在某些溶质例如盐的情况下，溶质达到共晶浓度和温度。枝晶之间的溶液会固化，从而达到完全或基本上完全的固态枝状态。这种状态是枝状冰晶与位于枝状冰晶之间的共晶态固化溶质的矩阵式混合状态。枝状冰晶在R.Wisniewski的“ Developing Large-Scale Cryopreservation Systems for Biopharmaceutical Systems”，BioPharm 11(6)：50-56(1998)和R.Wisniewski的“ Large Scale Cryopreservation of Cells.Cell Components，and Biological Solutions”，BioPharm 11(9)：42-61(1998)中得到详细描述，这两篇文献均结合在此作为参考。
本发明的基于上述思想设计的设备显示于图1中。图中示出了一种根据本发明的生物药物材料低温保藏系统。生物药物材料低温保藏系统100包括系统102、柔性无菌容器104、低温冷却罩106、洁净口108、生物药物材料110、控制系统112、低温制冷系统114、温度传感器116、低温制冷剂供应部118、低温制冷剂循环部120、冷冻系统122、低温制冷剂124、固态体126、枝晶冻结面128和枝晶130。在结构上，柔性无菌容器104布置在低温冷却罩106中。在一个优选实施例中，柔性无菌容器104可以安置在可选的附加容器140的内腔中。在操作中，可选的附加容器140用于支承柔性无菌容器，并且允许透过柔性无菌容器的表面实现热传递。
在一个优选实施例中，柔性无菌容器104根据本发明在被用于生物药物材料的低温保藏或低温处理之前被预先消毒。如果希望在处理过程中保持生物药物材料的无菌状态，则在随后对预消毒柔性无菌容器104的操作中，必须遵守适当的预防规定。
柔性无菌容器104由生物相容性聚合材料构成，以提高其与生物药物材料110的相容性，并且避免柔性无菌容器104的成分渗漏到生物药物材料110中。在本申请中，生物相容性材料的特性包括与生物制品之间的良性反应，从而使得生物药物材料110的结构、活性和功效不会受到负面影响，而且任何活性细胞和组织制品均不会暴露在毒性作用下。本发明范围内的适宜的生物相容性聚合材料包括：乙烯—乙酸乙烯酯共聚物；乙烯—乙烯醇共聚物；聚四氟乙烯；聚乙烯；聚酯；尼龙；聚丙烯；聚偏二氟乙烯；聚氨酯；聚氯乙烯；以及包含上述材料的混合物或层合物。
柔性无菌容器104容纳着生物药物材料110。生物药物材料包括这样的材料，即它们是从生物源获取的，具有预期治疗用途，并且被或将要被药物学或兽医学调节剂调节。在一个实施例中，生物药物材料110可以包括：蛋白质溶液；蛋白质制剂；氨基酸溶液；氨基酸制剂；肽溶液；肽制剂；核酸溶液；核酸制剂；生物细胞悬浮液；生物细胞片段悬浮液(包括细胞器、细胞核、包涵体和/或细胞膜)；组织片段悬浮液；细胞集合体悬浮液；溶液中的生物组织；溶液中的器官；溶液中的胚胎；细胞生长介质；血清；生物制品；血液制品；防腐液；发酵液；带有细胞或不带细胞的细胞培养液；以及上述材料的混合物。所述核酸溶液可以是DNA溶液或RNA溶液。所述核酸制剂可以是DNA制剂或RNA制剂。
柔性无菌容器104可以改变尺寸，并且可以容纳大范围内不同体积的生物药物材料。在一个优选实施例中，柔性无菌容器104的体积容量在大约20毫升至大约1000升的范围内，优选在大约500毫升至大约100升的范围内。在替代性优选实施例中，柔性无菌容器104的体积容量在大约100毫升至大约500毫升的范围内，或在大约1升至大约20升的范围内，或在大约0.5升至大约50升的范围内。
生物药物材料110包括固态体126、枝晶冻结面128和枝晶130。洁净口108机械式连接在柔性无菌容器104的上表面上，并且伸入柔性无菌容器104内部。在一个优选实施例中，洁净口108包括浸没在生物药物材料110中的温度传感器116。在一个替代性优选实施例中，温度传感器116设在柔性无菌容器104的外侧，并且包括温度遥感装置。在一个优选实施例中，温度传感器116包括红外线温度传感装置。在一个替代性实施例中，第二洁净口108基本上是不可弯曲的，并且包括温度传感器116。
在一个实施例中，温度传感器116被设计成浸没在生物药物材料110中，以测量生物药物材料110的内部温度。在替代性实施例中，机械式连接在柔性无菌容器104的上表面上的辅助洁净口包括用于在附加点测量生物药物材料110的内部温度的温度传感器。在替代性实施例中，辅助遥感温度传感器可以设在柔性无菌容器104的外侧。
在替代性实施例中，除了洁净口108以外，还有辅助洁净口机械式连接在柔性无菌容器104的上表面上，并类似地伸入柔性无菌容器104内部。在一个优选实施例中，辅助洁净口包括能够用于将生物药物材料110引入柔性无菌容器104中或从柔性无菌容器104抽取生物药物材料110的洁净口。在替代性实施例中，辅助洁净口可以包括下面类型的口中的一个或多个：充填口，排空口，换气口，取样口，附加温度测量口(在一个优选实施例中，包括包覆末端)，分光或基于光的探头管口(在一个优选实施例中，包括包覆着透明或透光透镜的末端，用以容纳分光探头)，以及其它口。
柔性无菌容器104具有结构柔性。结构柔性指的是柔性无菌容器的壁在生物药物材料的静压力作用下变形。在替代性实施例中，柔性无菌容器104的形状和结构特性范围包括：软壁容器，其可以折叠，或在空态时自己瘪入；略为刚性的结构，其具有柔性壁并且可以在瘪入形状下折叠，但在空态时能够维持一部分的自身形状；半刚性结构，其在空态时能够维持自身形状，并且在充入制品后仅能局部变形(即具有足够的柔性以适应于低温冷却壁的形状)。在某些优选实施例中，柔性无菌容器104的表面基本上符合可选的附加容器140的形状，并且可与该可选的附加容器的表面物理接触，以便为热传递提供出良好的表面接触性。
在一个实施例中，柔性无菌容器104可以被折叠以便储存或运输，并且可在被根据本发明用于低温保藏或低温处理之前被展开。在一个相关的实施例中，洁净口108和任何连接着柔性无菌容器104的附加洁净口可以具有不同程度的柔性，以便于折叠和展开柔性无菌容器104，并且可以与柔性无菌容器104一起折叠。
在一个优选实施例中，洁净口108包括伸入并延伸到柔性无菌容器104的大致中央区域的温度传感器116。将带有温度传感器116的洁净口108设在柔性无菌容器104大致中央区域的优点是，位于该区域内的生物药物材料110部分可以被最后冻结，从而使得温度传感器116可以用于测量大致非固态生物药物材料110温度的时间最长。
在一个替代性实施例中，洁净口108是柔性的并且设在柔性无菌容器104的大致中央区域。在该实施例中，柔性无菌容器104可以沿着柔性洁净口108和其它任何连接在柔性无菌容器104上的洁净口而被纵向折叠。
冷冻系统122包括一个由控制系统112、低温制冷系统114、温度传感器116构成的反馈回路。控制系统112连接着温度传感器116和低温制冷系统114。在一个优选实施例中，控制系统112和低温制冷系统114设在低温冷却罩106的外侧并且连接着低温冷却罩106。在一个替代性实施例中，温冷却控制系统112可以设在低温冷却罩106内侧，但位于柔性无菌容器104的外侧。在一个替代性实施例中，温冷却控制系统112可以设在洁净口108内，并且可以包括温度传感器116。
低温制冷系统114包括低温制冷剂供应部118和低温制冷剂循环部120，二者延伸到低温冷却罩106中，以将低温制冷系统114与低温冷却罩106相连。低温冷却罩106包括低温制冷剂124，其充填在柔性无菌容器104中。在一个实施例中，低温制冷剂124可以包括空气、液态硅酮传热流体、酒精、氟利昂、聚乙二醇或冷冻盐水(例如CaCl2盐水)。
如图1所示，系统102包括低温冷却罩106和冷冻系统122，并且用于容纳柔性无菌容器104。
在操作中，低温制冷系统114通过从低温冷却罩106的内腔容积中吸取热量而冷却该内腔。随着低温制冷系统114从低温冷却罩106吸取热量，位于低温冷却罩106之内但在柔性无菌容器104的部分的温度降低。结果，在柔性无菌容器104之外但在低温冷却罩106之内的较冷体积与生物药物材料110的较暖体积之间形成了温度梯度。作为这一温度梯度的结果，并且由于柔性无菌容器104允许透过其表面进行热交换，因此生物药物材料110的热量被吸取，从而低温冷却生物药物材料110。因此，低温制冷系统114间接地冷却生物药物材料110。
低温制冷系统114通过低温制冷剂供应部118将低温制冷剂124供应到低温冷却罩106中。低温制冷剂124的温度既可以低于也可以高于生物药物材料110的温度，这取决于生物药物材料110在被冷冻还是在被解冻。在一个优选实施例中，低温制冷剂124的温度低于生物药物材料110的温度，以便低温冷却生物药物材料110。
低温制冷系统114利用低温制冷剂循环部120排出低温制冷剂124，而使低温制冷剂124循环通过低温冷却罩106。在一个优选实施例中，在生物药物材料110被冷却降温时，由低温制冷系统114通过低温制冷剂供应部118供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂124的温度低于通过低温制冷剂循环部120排出的低温制冷剂124的温度。因此，在该实施例中，低温制冷系统114处理低温制冷剂124，以便在其被供应回低温冷却罩106之前降低其温度。
低温制冷系统114可以改变生物药物材料110的流率和方向，其中通过改变供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂124与从低温冷却罩106排出的低温制冷剂124之间的温度差，或者通过改变低温制冷剂124循环通过低温冷却罩106的流率，从而使生物药物材料110的温度发生变化。在一个优选实施例中，在生物药物材料110被冷冻时，为了提高生物药物材料110的冻结速率，低温制冷系统114通过进一步低温冷却低温制冷剂124，来增大供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂124与生物药物材料110之间的温度差。在一个替代性的相关优选实施例中，低温制冷系统114通过保持供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂124与从低温冷却罩106排出的低温制冷剂124之间的温度差不变，但通过增加低温制冷剂124在低温冷却罩106中的速度，来提高低温制冷剂124循环通过低温冷却罩106的流率，从而实现相同的目的。
在一个替代性的优选实施例中，在生物药物材料110被冷却降温时，为了降低生物药物材料110的冻结速率，低温制冷系统114降低其对低温制冷剂124的冷却量，从而减小变供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂124与从低温冷却罩106排出的低温制冷剂124之间的温度差。在一个替代性的相关优选实施例中，低温制冷系统114通过保持供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂124与从低温冷却罩106排出的低温制冷剂124之间的温度差不变，但通过减小低温制冷剂124在低温冷却罩106中的速度，来降低低温制冷剂124循环通过低温冷却罩106的流率，从而实现相同的目的。低温制冷剂124通过柔性无菌容器104及其表面而与生物药物材料110热耦合。在一个实施例中，低温制冷剂124通过柔性无菌容器104的表面直接与生物药物材料110交换热量。在一个替代性实施例中，低温制冷剂124直接接触可选的附加容器140，该可选的附加容器140通过柔性无菌容器104的表面而与生物药物材料110热耦合。在该替代性实施例中，低温制冷剂124与可选的附加容器的内表面交换热量，后者又通过柔性无菌容器104的表面而与生物药物材料110交换热量。因此，在该替代性实施例中，低温制冷剂124与生物药物材料110间接交换热量。在一个替代性的优选实施例中，低温制冷剂124既与生物药物材料110直接交换热量，又与生物药物材料110间接交换热量。在一个优选实施例中，低温制冷系统114通过改变低温制冷剂124的温度或低温制冷剂124循环通过低温冷却罩106的流率，来控制生物药物材料110的低温冷却和升温速率。在该优选实施例中，温度传感器116连续检测生物药物材料110的温度，并将检测信息传送到控制系统112。在一个替代性实施例中，多个温度传感器布置在柔性无菌容器104中，以便在多个点检测生物药物材料110的温度。低温制冷系统114测量低温制冷剂124进入和离开低温冷却罩106时的温度，并将测量信息传送到控制系统112。控制系统112控制低温制冷系统114适宜地改变低温制冷剂124的流率。温度传感器116与控制系统112和低温制冷系统114协作，以产生一个反馈回路，该反馈回路包括在冷冻系统122的反馈回路中。
在一个优选实施例中，随着低温制冷剂124从柔性无菌容器104排出热量，生物药物材料110的温度降低。如果这一过程持续了足够长的时间，最终会在接近柔性无菌容104的外表面的生物药物材料110中发生相变。随着生物药物材料110的温度进一步降低，生物药物材料110会在柔性无菌容器104的表面附近冻结和固化，以产生固态体126。基于柔性无菌容器104的特定形状，固态体126可以包括多个子冻结面，它们会沿着柔性无菌容器104的表面分布而与低温冷却罩106的表面或低温制冷剂124热力接触。本发明与传统冷冻技术之间的重大差别在于，本发明包括的反馈回路不是只反馈低温制冷剂124的温度，而是还反馈生物药物材料110的温度。例如，传统的柜式或卧式冷冻机被构造成具有这样的反馈回路，其用于反馈柜式或卧式冷冻机内部的可以作为低温制冷剂的空气的温度。在这方面，几乎或完全不可能对位于柜式或卧式冷冻机中的任何容器进行冻结面控制。诸如容器在柜式或卧式冷冻机中的位置、柜式或卧式冷冻机中的容器数量、容器的壁厚、容器结构的材料等变量以及其它变量组合在一起，导致实际中难以或不可能对容器进行冻结面控制。
相反，本发明利用温度传感器116反馈有关生物药物材料110的温度信息，以控制生物药物材料110中的枝晶冻结面速度。本发明的反馈回路允许更精确地控制从生物药物材料110排出的热量，并且便于将枝晶冻结面速度控制在前面所述的范围内。诸如位于低温冷却罩106中的位置、柔性无菌容器104的壁厚等变量的作用通过反馈回路而被自动考虑到。如果没有用于反馈生物药物材料110温度的反馈回路，实际中难以精确地实现枝晶冻结面速度控制。
枝晶冻结面128将固态体126与大致非固态的生物药物材料110分开，从而构成固液界面。随着热量从生物药物材料110中连续排出，更多的大致非固态生物药物材料110被冻结成固态体126，枝晶冻结面128沿着背离柔性无菌容器104的内表面的方向前移。枝晶冻结面速度即枝晶冻结面的前移速度。
因此，在一个优选实施例中，热量从生物药物材料110中排出的速率决定了枝晶冻结面128的速度。由于生物药物材料110与低温制冷剂124之间的温度梯度与热量从生物药物材料110中排出的速率相关，因此可以通过控制低温制冷剂124的温度而控制枝晶冻结面128的速度。
在一个优选实施例中，热量从生物药物材料110中排出的速率有助于在基本上生物药物材料110的整个容积内使枝晶冻结面128基本上均匀地前移，或者枝晶冻结面128具有基本恒定的速度。根据本发明的一个优选实施例，在柔性无菌容器104中维持枝晶冻结面128的基本恒定的速度是理想的，因为这样的话能够为枝状冰晶的无扰动生长提供出基本稳态的条件，而不论它们与冻结容积中的冷却传热表面的距离如何。
对于本领域的普通技术人员而言，显然在不脱离本发明的精神或范围的前提下，可以对本发明的低温保藏系统元件、系统和方法作出各种修改和变化。因此，可以认为本发明覆盖了那些落在权利要求及它们的等同替换的范围内的修改和变化。

Claims (13)

1.一种生物药物材料低温保藏方法，包括：
提供一个包含生物相容性材料的柔性容器(104)，所述柔性容器(104)用于将至少一种生物药物材料(110)容纳在其中；以及
将一个冷冻系统(122)与所述至少一种生物药物材料(110)中的至少一种以及所述柔性容器(104)热耦合，所述冷冻系统(122)包括一个用于监视所述至少一种生物药物材料的温度的温度传感器(116)和一个被构造成用于控制枝晶(130)的冻结面速度的反馈回路；
其特征在于，所述方法基于来自温度传感器(116)的反馈信息而将所述至少一种生物药物材料(110)中的枝晶(130)的冻结面速度控制在大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物相容性材料包括：乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-乙烯醇共聚物；聚四氟乙烯；聚乙烯；聚酯；尼龙；聚丙烯；聚偏二氟乙烯；聚氨酯；聚氯乙烯；或包含上述材料的混合物或层合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柔性容器(104)的体积容量在大约20毫升至大约1000升的范围内。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柔性容器(104)的体积容量在大约500毫升至大约100升的范围内。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柔性容器(104)的体积容量在大约100毫升至大约500毫升的范围内。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柔性容器(104)的体积容量在大约1升至大约20升的范围内。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柔性容器(104)的体积容量在大约0.5升至大约50升的范围内。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，基于来自温度传感器(116)的反馈信息而将枝晶(130)的冻结面速度控制在大约8毫米/小时至大约180毫米/小时的范围内。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，基于来自温度传感器(116)的反馈信息而将枝晶(130)的冻结面速度控制在大约10毫米/小时至大约125毫米/小时的范围内。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一种生物药物材料(110)包括：蛋白质溶液；蛋白质制剂；氨基酸溶液；氨基酸制剂；肽溶液；肽制剂；核酸溶液；核酸制剂；生物细胞悬浮液；生物细胞片段悬浮液，包括细胞器、细胞核、包涵体和/或细胞膜；组织片段悬浮液；细胞集合体悬浮液；溶液中的生物组织；溶液中的器官；溶液中的胚胎；细胞生长介质；血清；生物制品；血液制品；防腐液；发酵液；带有细胞或不带细胞的细胞培养液；或上述材料的混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述核酸溶液是DNA溶液或RNA溶液。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述核酸制剂是DNA制剂或RNA制剂。
13.一种低温保藏系统，包括：
一个生物相容性柔性容器(104)，其用于将至少一种生物药物材料(110)容纳在其中；
一个冷冻系统(122)，其与所述至少一种生物药物材料(110)中的至少一种以及所述柔性容器(104)热耦合，所述冷冻系统(122)包括一个低温冷却罩(106)，该低温冷却罩的内部被构造成用于容纳和支承所述生物相容性柔性容器(104)，所述低温冷却罩(106)用于将低温制冷剂(124)容纳在其中，以冷却所述低温冷却罩(106)的内部；以及
一个或多个温度传感器(116)，其设置在所述低温冷却罩(106)内，用于监视所述生物药物材料的温度；
其特征在于，一个反馈回路被构造成基于来自温度传感器(116)的反馈信息而将所述至少一种生物药物材料(110)中的枝晶(130)的冻结面速度控制在大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内。
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