CN1286081A - 注射用高浓度超细全氟碳乳液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用高浓度超细全氟碳乳液,所述乳液包含全氟碳、乳化剂、等渗-缓冲液、添加剂和水,其中颗粒的粒径在40—80纳米范围。全氟碳含量在20.0—115.0克/100毫升范围。其制备方法特点是先消毒灭菌制备全氟碳乳液的设备、包装容器及所有物料,然后在无菌条件下制备全氟碳乳液,制得的产品不再需要高温灭菌,避免乳液中颗粒高温灭菌时长大。乳液产品可以在室温长期保存。注入体内后,在血液循环系统中运行和输氧作用时间较长。
Description
本发明涉及一种注射用高浓度超细全氟碳乳液及其制备方法。具体地说,本发明涉及一种可以在室温下保存,其中颗粒粒径为数十纳米的全氟碳乳液及其制备方法,这种全氟碳乳液可供动物或人体注射之用。
作为携氧剂使用的注射用全氟碳乳液,要求全氟碳浓度较高,此乳液在注射到动物(包括人)的血管内,处于血液循环系统流动过程中,有的沿着血管作径向对流,有的横向穿过毛细血管管壁,把溶解在其中的氧气输送给需氧组织,同时从组织中带走废气二氧化碳。在这种流动过程中,乳液中较粗的颗粒易被巨噬细胞吞噬,经网状内皮系统进入肝、脾、肺等多血器官,并潴留在这些器官中,然后逐渐经肺呼出排泄至体外;乳液中较细的颗粒,较易摆脱网状内皮系统,对巨噬细胞活性较低、副反应少,从而延长在血液循环系统中的留存时间,充分发挥输氧作用。
要求性能良好的注射用乳液,在器官中的潴留时间短,而在血管内及血液循环系统内存留时间长,从而延长携氧作用的时间。乳液颗粒越细对提高乳液在血液循环系统内存留时间的作用越明显。如OxygentTH(Alliance PharmaceticalCorp.)的乳液粒径从200纳米减小为120纳米时,血管内留存时间提高四倍。另外,当注射用全氟碳乳液的配方确定之后,温度是影响乳液贮存期间颗粒变大的主要因素,如4℃贮存一年颗粒变大效应与25℃三个月的效应相当。
大量研究表明,全氟碳乳液在血液循环系统内留存时间的半值,T1/2,除了决定于特定乳液配方外,还与注入体内的全氟碳总量成正比。例如,Fluosol DATH(20%浓度),注入量为500mL时,T1/2为6小时,当注入量提高一倍至1000mL时,T1/2增加四倍达到24小时。其他全氟碳乳液也存在类似现象。
用粒径大于0.1微米的膜过滤时,不能保证除去热原内毒素,用超滤膜过滤平均粒径小于0.1微米的乳液,会导致破乳。
注射用全氟碳乳液的传统制法,是通过高压均质机乳化全氟碳乳液的组分,经包装后,在121℃高温高压下灭菌。然而经高温高压处理后,乳液中颗粒的粒径明显增大,典型颗粒的平均粒径大于200纳米,导致在血管内的存留时间明显缩短。
本发明的目的是提供一种可在室温下保存,其中颗粒粒径为数十纳米的高浓度超细全氟碳乳液,可供动物或人体注射之用。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备其中颗粒粒径为数十纳米的乳液,如注射用高浓度超细全氟碳乳液的方法。
本发明的注射用高浓度超细全氟碳乳液,每100毫升乳液包含:20.0-115.0克全氟碳;0.5-10.0乳化剂,0.3-1.0克等渗-缓冲液,0.5-10.0克添加剂;余量的水,所述乳液中颗粒的粒径分布小,平均粒径在40-80纳米范围。
注射用高浓度超细全氟碳乳液,要求选用携氧能力大、化学惰性和生物惰性的价廉全氟碳,制成的乳液稳定性高、乳液能在室温长期保存以及在器官内滞留时间短。为此,本发明的全氟碳乳液选用全氟溴辛烷(PFOB)、双(全氟丁基)乙烯(F-44E)、全氟碳乙烯、全氟醚或全氟十氢萘(FDC)作为全氟碳组分。全氟碳量一般为每100毫升乳液,20.0-115.0克,较好为30.0-100.0克,最好为30.0-90.0克全氟碳。
乳化剂,首选生物配伍性好、乳化能力强的蛋黄卵磷脂或部分氢化蛋黄卵磷脂,其次可选高纯度聚醚F-68,其含量一般为每100毫升乳液,0.5-10.0克,较好为1.0-8.0克,最好是2.0-5.0克乳化剂。
注射用高浓度超细全氟碳乳液中可含有0.3-1.0克的等渗-缓冲液,可使用常规的等渗-缓冲液,如NaH2PO4·H2O、NaH2PO4·7H2O和NaCl。
全氟碳乳液中可含有其它的添加组分,如配以少量共乳化剂,如C8F17CH=CHC8F17、C18F21Br或C6F13C10H21,其含量宜为每100毫升乳液,0.5-10.0克,最好是1.0-5.0克共乳化剂。如果用蛋黄卵磷脂或部分氢化的蛋黄卵磷脂作为乳化剂,可再加入少量抗氧化剂如维E和金属螯合剂如EDTA,提高蛋黄卵磷脂的稳定性,添加组分的用量一般约为0.5-10.0克,最好是1.0-5.0克。由上述组分构成的乳液,颗粒粒径很小,平均粒径为40-80纳米,可以在室温长期贮存,贮存期间乳液颗粒的尺寸和粒径分布基本不变或变化很小。
本发明的制备方法包括下列步骤:
1)在乳化之前,对所用设备与物料直接接触的部位、产品包装容器以及所有物料,在乳化之前进行灭菌和除去热原;
2)在洁净的环境中称取物料,将除全氟碳外的所有组分加入水中配成水溶液,在高压蒸气中灭菌,
3)在比乳化剂浊点高2-10℃的温度下加热所述水溶液,搅拌,使水溶液变透明,然后加入全氟碳,搅拌均匀后,通过均质机回路,第一次通过均质机时的压力为100-200kg/cm2,第二次起通过均质机时,低压为100-200kg/cm2,高压为500-700kg/cm2,循环泵射5-30次,使乳液中颗粒的粒径达到40-80纳米;4)乳液装入包装瓶。
步骤1)中,乳化前,对所用设备与物料直接接触的部位和产品包装容器均用环氧乙烷灭菌或在隧道灭菌机中灭菌。
图1是实施本发明方法的设备的示意图。
图1中,A:全氟碳容器;B:加热混合器;C:灭菌液容器;D:高压均质机;E:乳液储器;F:加热和冷却夹套;G:包装用容器;H:超滤器;I:加热器;J:搅拌器。
下面参考附图,详细描述本发明。
首先将所用设备中与物料直接接触的部位,包括产品包装容器,在使用前彻底清洗和灭菌。
用水清洗玻璃制品,放干后用7∶3的异丙醇-水(V/V)清洗,再用中性去离子水淋洗,最后用双蒸水淋洗并用电导仪检测淋洗终点。设备中与物料直接接触的不锈钢设备的部件,先在室温用Tritox x-100水溶液淋洗,最后用双蒸水淋洗至电导率检测合格为止。经上述清洗的玻璃和不锈钢部件中与物料直接接触的部位,涂挂药用硅油,待过量硅油流下后,放入250℃烘箱中烘烤2小时,烘箱在冷却到室温的过程中通有洁净氮气(经过滤处理)。
所用橡胶塞和胶管,先经7∶3异丙醇-水(V/V)清洗,中性去离子水淋洗,双蒸水淋洗至电导率检测合格为止,置于不锈钢灭菌盒中,在121℃高压蒸气(2atm,15分钟)灭菌。然后在超滤高纯氮保护下冷却至室温备用。
全氟碳经Teflon或聚砜超滤膜过滤,除去热原,在100级层流操作台上灌入全氟碳容器A中,通入CO2冲洗30分钟备用。
双蒸水经超滤膜除去热原,同样在100级层流操作台上灌入容器中备用。
乳化剂充上高纯氮,保存在-18℃冷库中备用。
除了全氟碳外,所有物料在洁净室称量后,配成水溶液,在高压蒸气中灭菌。然后在超滤高纯氮保护下冷却至室温。灌入容器C中。
除了A和C外,其余与物料直接接触的部位,安装在洁净室中,经环氧乙烷灭菌或在隧道灭菌机中灭菌。
将容器C中的溶液放入混合器B内,调节温度至比乳化剂浊点高2-10℃,开动搅拌,使溶液变透明为止,然后将A中的全氟碳放入B中,搅拌均匀后,开动均质机,将低压调至100~200kg/cm2,乳液由B流至F至E后再返回至B,共循环1~2次,然后停止对B加热,F改用冷却水夹套,均质机低压调至100~200kg/cm2,高压调至500~700kg/cm2,循环5~30次,用Coulter激光粒度分析仪测定乳液粒径,达到40~80纳米为止。然后装入包装瓶G。全部操作过程是在超滤高纯氮气保护下进行的。产物用兔耳静注或鲎试剂检测热原合格。
本发明方法中,将乳化剂、等渗缓冲液及添加剂在乳化剂浊点以上温度混合和预乳化,消除液晶状成分和层状结构,提高了乳液的稳定性。乳化剂浊点温度与乳化剂本身成分及乳化时体系的总成分有关,以加热溶解到透明为准,加热温度一般比所使用的乳化剂浊点高2-10℃,较好的高3-8℃,最好高3-5℃。加热温度不宜过高,避免乳化剂的氧化劣化。
在用高压均质机制造注射用高浓度超细全氟碳乳液时,初步乳化操作是在加热和低压条件下进行。压力为100~200kg/cm2,最好是180~220kg/cm2。然后,在冷却以及低压100~200kg/cm2,高压500~700kg/cm2条件下循环乳化多次,从而优化乳化效果。均质机中循环次数超过30次后,粒径更小,总表面积更大。因此,必须加入更多的表面活性剂(乳化剂),否则溶液的稳定性下降。
与常规方法不同,本发明方法是先消毒灭菌,再制成乳液。这样,在制成注射用高浓度超细全氟碳乳液之后,乳液不需高温灭菌,避免了高温下乳液中的颗粒长大。在灭菌之后到制成合格粒径乳液为止的过程中,不引入细菌及热原。乳液可以在室温下长期保存,保存期间乳液中颗粒的粒径及分布基本没有发生变化。
由下面的实施例进一步详细说明本发明。实施例中,除非特别指出,所有组分的含量用(W/V)表示,即每100毫升乳液所含克数表示。
实施例1
先用水清洗与物料直接接触的玻璃制品,放干后用7∶3的异丙醇-水(V/V)清洗,再用中性去离子水淋洗,最后用双蒸水淋洗并用电导仪检测淋洗终点。对于和物料直接接触的不锈钢设备的部件,先在室温用Triton x-100水溶液淋洗,再用中性去离子水淋洗,最后用双蒸水淋洗至电导率检测合格为止。经上述清洗后的部件,与物料直接接触的部位涂挂药用硅油,待过量硅油流下后,放入250℃烘箱中烘烤2小时,确保除去热原物质,同时可避免游离全氟碳的产生。烘箱中通有洁净氮气(经过滤处理)。然后冷却到室温备用。
所用橡胶塞和胶管,先经7∶3异丙醇-水(V/V)清洗,中性去离子水淋洗,双蒸水淋洗至电导率检测合格为止,置于不锈钢灭菌盒中,在121℃高压蒸气(2atm,15分钟)灭菌。然后在超滤高纯氮保护下冷却至室温备用。
全氟碳乳液的配方如下表1:
表1C8F17Br 90.000克C6F13C10H21 1.400克Na2HPO4·H2O 0.052克NaH2PO4·7H2O 0.255克NaCl 0.100克EDTA 0.020克蛋黄卵磷脂 2.000克维E(醋酸酯) 0.002克水(注射用) 至100毫升
全氟碳经Teflon超滤膜或聚砜膜过滤,除去热原,在100级层流操作台上灌入全氟碳容器A中,通入CO2冲洗30分钟备用。
双蒸水经超滤膜除去热原,同样在100级层流操作台上灌入容器中备用。
在万级洁净室,按照表1称量所有组分,除全氟碳外,将所有组分配成水溶液,在121℃高压蒸气(19.6×104Pa,15分钟)灭菌。然后在超滤高纯氮保护下冷却至室温。在100级层流操作台上灌入容器C中。
除了A和C外,其余与物料直接接触的部位,安装在万级洁净室中,经环氧乙烷灭菌。环氧乙烷灭菌条件:环氧乙烷12%,CO2 88%,温度40~50℃,环氧乙烷浓度400~600毫克/升,相对湿度50~60%,灭菌时间2小时。然后用超滤高纯氮将体系中环氧乙烷排至室外。
将容器C中的溶液放入混合器B内,将B和F的温度调至比乳化剂浊点高5℃,开动B搅拌器,调节温度使B中溶液变透明为止,然后将A中的全氟碳放入B中,搅拌均匀后,开动均质机,将低压调至100kg/cm2,乳液由B流至F至E后再返回至B,共循环1次,然后停止对B加热,F改用冷却水夹套,均质机低压调至150kg/cm2,高压调至500kg/cm2,循环12次,用Coulter激光粒度分析仪测定,乳液平均粒径为70纳米。然后在100级层流型操作台装入包装瓶G。全部操作过程是在超滤高纯氮气保护下进行的。产物用兔耳静注或鲎试剂检测热原合格。
制成的注射用高浓度超细全氟碳乳液在25℃生化培养箱中储存一年,经Coulter激光粒度分析仪测定,粒径及其分布基本不变。实施例2按照和实施例1相同的方式制备全氟碳乳液。全氟碳乳液配方列于下表2:
表2C8F17Br 60.000克C6F13C10H21 0.478克Na2HPO4·H2O 0.120克NaH2PO4·7H2O 0.355克NaCl 0.180克EDTA 0.035克蛋黄卵磷脂 4.000克维E(醋酸酯) 0.015克水(注射用) 至100毫升
混合器中温度比乳化剂浊点高3℃,均质机操作条件如下:第一次通过均质机压力为150kg/cm3,第二次起通过均质机时的低压为100kg/cm3,高压为600kg/cm3,泵射20次。制成的全氟碳乳液,用Coulter激光粒度计测得乳液中颗粒的平均粒径为75纳米。乳液在室温避光保存4个月,粒径及其分布基本不变。
实施例3
按照和实施例1相同的方式制备全氟碳乳液,不同之处,是玻璃、不锈钢、橡胶制品及包装容器都改用环氧乙烷二氧化碳混合气体灭菌。全氟碳乳液配方列于下表3:
表3
C4F9CH=CHC4F9 100.000克
Na2HPO4·H2O 0.052克
NaH2PO4·7H2O 0.255克
NaCl 0.110克
EDTA 0.020克
C8F17CH=CHC8F17 2.000克
蛋黄卵磷脂 4.000克
维E(醋酸酯) 0.002克
水(注射用) 至100毫升
混合器中温度比乳化剂浊点高8℃,均质机操作条件如下:第一次通过均质机压力为200kg/cm3,第二次起通过均质机时的低压为120kg/cm3,高压为550kg/cm3,泵射10次。制成的全氟碳乳液,用Coulter激光粒度计测得乳液中所有颗粒的粒径均小于200纳米,平均粒径为65纳米。乳液在室温避光保存4个月,粒径及其分布基本不变。
实施例4
与实施例1相似地操作,除了橡胶制品用实施例1所述的方法清洗和灭菌外,玻璃、不锈钢部件及包装容器都在隧道灭菌机中进行灭菌。采用下述配方制备乳液:
表4
C8F17Br 30.000克
C6F13C10H21 0.870克
蛋黄卵磷脂 5.000克
EDTA 0.020克
维E(醋酸酯) 0.002克
Na2HPO4·H2O 0.172克
NaH2PO4·7H2O 0.455克
NaCl 0.280克
水(注射用) 至100毫升
混合器中温度比乳化剂浊点高2℃,均质机操作条件如下:第一次通过均质机压力为200kg/cm3,第二次起通过均质机时的低压为200kg/cm3,高压为700kg/cm3,泵射5次。制成的全氟碳乳液,用Coulter激光粒度计测得乳液中颗粒的平均粒径为68纳米。乳液在室温避光保存4个月,粒径及其分布基本不变。
实施例5
按照和实施例1相同的方式制备全氟碳乳液。全氟碳乳液配方列于下表5:
表5
FDC(全氟十氢萘) 81.000克
C10F21Br 7.000克
氢化蛋黄卵磷脂 1.000克
EDTA 0.020克
维E(醋酸酯) 0.003克
Na2HPO4·H2O 0.020克
NaH2PO4·7H2O 0.200克
NaCl 0.080克
水(注射用) 至100毫升
混合器中温度比乳化剂浊点高10℃,均质机操作条件如下:第一次通过均质机压力为120kg/cm3,第二次起通过均质机时的低压为180kg/cm3,高压为500kg/cm3,泵射25次。制成的全氟碳乳液,用Coulter激光粒度计测得乳液中颗粒的平均粒径为70纳米。乳液在室温避光保存4个月,粒径及其分布基本不变。
实施例6
按照和实施例1相同的方式制备全氟碳乳液。全氟碳乳液配方列于下表6:
表6
全氟烷基乙烯 20.000克
C10F21Br 4.770克
氢化蛋黄卵磷脂 10.000克
EDTA 0.020克
维E(醋酸酯) 0.003克
Na2HPO4·H2O 0.200克
NaH2PO4·7H2O 0.555克
NaCl 0.245克
水(注射用) 至100毫升
混合器中温度比乳化剂浊点高5℃,均质机操作条件如下:第一次通过均质机压力为130kg/cm3,第二次起通过均质机时的低压为150kg/cm3,高压为650kg/cm3,泵射30次。制成的全氟碳乳液,用Coulter激光粒度计测得乳液中颗粒的平均粒径为40纳米。乳液在室温避光保存4个月,粒径及其分布基本不变。
实施例7
按照和实施例1相同的方式制备全氟碳乳液。全氟碳乳液配方列于下表7:
表7
全氟碳醚 115.000克
C6F13C10H21 8.770克
聚醚F-68 10.000克
EDTA 0.020克
维E(醋酸酯) 0.003克
Na2HPO4·H2O 0.052克
NaH2PO4·7H2O 0.255克
NaCl 0.280克
水(注射用) 至100毫升
混合器中温度比乳化剂浊点高4℃,均质机操作条件如下:第一次通过均质机压力为170kg/cm3,第二次起通过均质机时的低压为160kg/cm3,高压为680kg/cm3,泵射20次。制成的全氟碳乳液,用Coulter激光粒度计测得乳液中颗粒的平均粒径为50纳米。乳液在室温避光保存4个月,粒径及其分布基本不变。
Claims (15)
1.一种注射用高浓度超细全氟碳乳液,每100毫升所述乳液包括20.0-115.0克全氟碳;0.5-10.0克乳化剂;0.3-1.0克等渗-缓冲液,0.5-10.0克添加剂;以及余量的水,所述乳液中颗粒的平均粒径在40-80纳米范围。
2.如权利要求1所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于所述全氟碳选自全氟溴辛烷、双(全氟丁基)乙烯、全氟烷基乙烯、全氟碳醚或全氟十氢萘。
3.如权利要求1所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、部分氢化蛋黄卵磷脂或聚醚F-68。
4.如权利要求1所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于所述添加剂选自共乳化剂、抗氧化剂或金属螯合剂中的至少一种。
5.如权利要求4所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于所述共乳化剂选自C8F17CH=CHC8F17或C6F13C10H21或C10F21Br。
6.如权利要求1所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于每100毫升所述全氟碳乳液包含30.0-100.0克全氟碳。
7.如权利要求1所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于每100毫升所述全氟碳乳液包含30.0-90.0克全氟碳。
8.如权利要求1所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于每100毫升全氟碳乳液包含1.0-8.0克乳化剂。
9.如权利要求8所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于每100毫升全氟碳乳液包含2.0-5.0克乳化剂。
10.如权利要求1所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液,其特征还在于每100毫升全氟碳乳液包含1.0-5.0克添加剂。
11.一种制备如权利要求1所述的注射用高浓度超细全氟碳乳液的方法,所述方法包括下列步骤:
1)在乳化之前,对所用设备与物料直接接触的部位、产品包装容器以及所有物料,在乳化之前进行灭菌和除去热原;
2)在洁净的环境中称取物料,将除全氟碳外的所有组分加入水中配成水溶液,在高压蒸气中灭菌,
3)在比乳化剂浊点高2-10℃的温度下加热所述水溶液,搅拌,使水溶液变透明,然后加入全氟碳,搅拌均匀后,通过均质机回路,第一次通过均质机时的压力为100-200kg/cm2,第二次起通过均质机时,低压为100-200kg/cm2,高压为500-700kg/cm2,循环泵射5-30次,使乳液中颗粒的粒径达到40-80纳米;4)乳液装入包装瓶。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征还在于步骤3)中的加热温度在比乳化剂浊点高3-8℃的范围。
13.如权利要求11所述的制备方法,其特征还在于步骤3)中的加热温度在比乳化剂浊点高3-5℃的范围。
14.如权利要求11所述的制备方法,其特征还在于步骤1)中,乳化前,对所用设备与物料直接接触的部位和产品包装容器均用环氧乙烷灭菌。
15.如权利要求11所述的制备方法,其特征还在于步骤1)中,乳化前,对所用设备与物料直接接触的部位和产品包装容器均在隧道灭菌机中灭菌。
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