CN1283983A - 改进的个人护理制剂 - Google Patents

改进的个人护理制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1283983A
CN1283983A CN98811388A CN98811388A CN1283983A CN 1283983 A CN1283983 A CN 1283983A CN 98811388 A CN98811388 A CN 98811388A CN 98811388 A CN98811388 A CN 98811388A CN 1283983 A CN1283983 A CN 1283983A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
lipoid
agent
carrier
activating agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98811388A
Other languages
English (en)
Inventor
埃琳娜·卢里亚
利奥尼德·卢里亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LURIDENT Ltd
Original Assignee
LURIDENT Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LURIDENT Ltd filed Critical LURIDENT Ltd
Publication of CN1283983A publication Critical patent/CN1283983A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0291—Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/43—Guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种局部施用于粘膜组织的个人护理和卫生制剂。这些制剂含有胶体组合物形式的两亲类脂载体和为抗微生物剂的活性剂,其中胶体组合物可包括分散在连续水相中的胶束聚集体或混合胶束,或者悬浮在连续水相中的类脂粒滴的乳液。类脂载体对例如为口腔软组织的粘膜具有高粘附性。类脂载体对被输送至这些组织的活性剂还具有高承载能力。这些制剂具有所需的承载大量活性剂的性能,并使活性剂在所需的位置如粘膜表面和周围组织上,以受控方式长时间缓释。因此本发明提供了一种用于口腔或者是局部施用的制剂,该制剂包括一种抗微生物剂和一种类脂。所述制剂通过疏水性相互作用而被载体承载,并且从载体上以受控的方式经长时间释放。类脂的特征还在于;它对粘膜组织表面具有高粘附能力。优选类脂和活性剂在制剂中的存在比例为约1∶10至约10∶1,更优选约1∶5至约5∶1;最优选约1∶3至约3∶1。

Description

改进的个人护理制剂
发明领域和背景
本发明涉及新的改进的、用于粘膜组织的制剂，以及制备这些制剂的方法。这些制剂适用于口腔给药，如漱口剂和口腔清洁制剂。更具体地，本发明涉及改进的、包括类脂载体和分散于连续水相的生物活性剂的制剂。类脂载体的特征是，对于粘膜如牙床、舌和腭的粘膜具有较高的粘附能力。对于生物活性剂类脂载体还具有较高的承载能力。这样，类脂载体可具体地将相对大量的试剂输送到这些粘膜上，从而保证试剂在粘膜表面上受控和持续地释放。
在个人护理和卫生领域，对于许多包括口腔卫生和皮肤护理的目的，人们已经在可大量从柜台购买的医药和制品中，设计和使用了许多不同的制剂。这些医药和制品中的许多含有生物活性剂如抗微生物剂，和惰性赋形剂。赋形剂的具体选择依赖于制剂的所需性能。
然而，现有的个人护理制剂和卫生制品存在许多缺点，包括缺少对于其使用目的的载体适用性。大多数公知的制剂的缺点是，它们不能承载大量的活性剂并保证活性剂在所需的位置上受控和长时间地释放。这一缺点是人们特别不希望的，因为通常任何生物活性剂均必须在所需的位置上保持较长的时间才能有效。
近来人们开发了基于脂质体的输送体系，其中活性剂被包封在多层类脂囊或脂质体内，然后以受控的方式从脂质体中释放出来。例如美国专利4588578公开了活性组分被包封在其中的类脂囊，其不是将活性组分与类脂复合(complex)。然而这种脂质体的缺点是，它们对活性剂的承载能力有限。
而且，许多这种脂质体和相关的类脂粒子不适于长期储存，特别是在室温下。基于脂质体的输送体系的一个实例公开于U.S.P.4767615，其中对类脂结构的特殊改进使得脂质体可以被输送到特定的组织，如牙的釉质。相反，这种载体的特殊性限制了它们对釉质层覆盖的组织的使用。而且，对于活性剂的最大容量仅仅是公开的现有技术载体的脂质体容积的大约20％。
作为另一实例，美国专利5415867公开了试剂与类脂的比例相对较高的类脂粒子。然而，该文献并没有教导或公开将这种粒子用于粘膜组织或粘膜的给药。相反，该文献主要教导了肠胃外给药。类似地，PCT申请WO92/03121仅公开了用于口腔给药或在完整无伤的皮肤上给药的胶体微粒。因此，现有技术从未教导过使用高比例的类脂微粒用于粘膜或粘膜表面的给药。
而且，公知的非脂质体亲水性的水溶性制剂也存在缺点，即在它们所施用的组织处其保持时间非常短，因为它们易于被洗掉或分解。
纵观上述现有技术载体的缺点，长期以来一直需要提供一种具有多种用途并能够用于粘膜组织的个人护理和卫生制剂。这种载体需要具有较高的粘附能力以保证长时间接触，并且为了受控和长时间地向所需的组织释放，这种载体需要能够承载大量的活性剂至粘附的位置。
由下面的详细描述将可以很清楚地看出本发明的其它目的和所涉及的内容。
发明概述
本发明涉及局部用于粘膜表面的、新的个人护理和卫生制剂。这些制剂包括胶态组合物形式的两亲类脂载体，以及为抗菌剂的活性剂，所述的胶态组合物可包括分散在连续水相中的胶束聚集体或混合的胶束，或者悬浮在连续水相中的类脂液滴的乳液。对于粘膜如口腔的软组织，类脂载体具有较高的粘附性。类脂载体还对要被输送到这些组织上的活性剂具有较高的承载能力。
这些制剂具有所需的可承载大量活性剂的性能，以使活性剂受控并长时间地在所需的位置如粘膜表面和周围组织上释放。因此，本发明提供一种用于口腔或局部施用的制剂，该制剂包括抗菌剂和类脂。试剂通过疏水相互作用被载体所承载，并以受控的方式从载体上经长时间释放。类脂还具有的特征是，它对粘膜表面具有较高的粘附能力。制剂中类脂和试剂的存在比例优选为约1∶10至约10∶1，更优选约1∶5至约5∶1，最优选约1∶3至约3∶1。
按照本发明，提供了一种局部施用于选自鼻腔、眼部、口腔、阴道和直肠的组织的制剂，该制剂包括：(a)一种选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、消毒剂、营养剂、消炎剂、局部麻醉剂和香精油的生物活性剂；和(b)一种类脂载体，该类脂载体包括至少一种选自两亲磷脂的类脂，这种两亲磷脂由卵黄卵磷脂、磷脂酸、磷酸烷基酯、磷脂酰基甘油、大豆卵磷脂和磷脂酰基胆碱组成，类脂的特征是胶态分散体形式，或在水相介质中的悬浮类脂液滴的乳液形式，类脂和活性剂的存在比例为约10∶1至约1∶10，从而使得试剂被类脂载体所承载，并且试剂以受控的方式经长时间从载体上释放。
在下文中，术语“局部”是指直接使用于人体的外表面或人体组织的腔。术语“眼部”是指眼外表面处的组织或周围组织的外表面。术语“口腔”包括嘴、唇、舌和牙床的表面。
抗生素优选选自红霉素、四环素和氯霉素。抗病毒剂优选选自azothymidin、无环鸟苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)和氨基三环癸胺。抗真菌剂优选选自酮康唑、氟康唑、咪康唑、托萘酯、两性霉素和制霉菌素。消毒剂优选选自洗必太及其盐、三氯生、溴化十六烷基三甲铵和十六烷基氯化吡啶。营养剂优选选自维生素A、维生素E、维生素D、维生素K、抗坏血酸棕榈酸酯、辅酶Q-10、辅酶Q-50、硫辛酸、维生素H和肉毒碱。消炎剂优选选自非甾族的和甾族的化合物。更优选地，非甾族的消炎剂选自消炎痛、酮洛芬、二氯苯酚(diclofenol)和阿司匹林。或者和更优选地，甾族消炎剂选自地塞米松、泼尼松龙和氟甲龙。局部麻醉剂优选选自利多卡因、三甲卡因和苯佐卡因。香精油优选选自薄荷醇、香草醛、薄荷油、丁香油、桉油和熏衣草油。
优选地，试剂还具有的特征是，它在口腔中对于治疗下述的至少一种情形是呈活性的，这些情形选自牙床病、龋齿、口干燥、口臭和微生物感染。更优选地，微生物感染包括选自细菌、病毒和真菌的感染。
或者优选地，试剂还具有的特征是，对于选自阴道和直肠的组织具有活性，这种活性适于治疗至少一种选自炎症、刺激、干燥的微生物感染的病症。
按照本发明的其它优选实施方案，类脂和试剂的存在比例为约5∶1至约1∶5。更优选地，类脂和试剂的存在比例为约3∶1至约1∶3。
按照本发明的优选实施方案，所述制剂还优选含有一种稳定剂，这种稳定剂包括至少一种选自非离子、阴离子、阳离子和两性的表面活性剂。优选地，稳定剂为选自聚乙二醇衍生物和甘油衍生物的非离子表面活性剂。更优选地，聚乙二醇衍生物选自吐温(Tweens)、三硝基甲苯、四丁酚醛(tyloxapol)、Pluronics、Brijes、斯番(Spans)、泊咯沙姆(poloxamers)和Emulphors。同时更优选地，甘油衍生物选自聚甘油和聚烷基甘油酯。
或者优选地，稳定剂为选自烷基和芳基磺酸盐和磷酸盐的阴离子表面活性剂。或者优选地，稳定剂为选自十六烷基氯化吡啶或溴化吡啶和十六烷基三甲基溴化铵的阳离子表面活性剂。或者优选地，稳定剂为选自烷基甜菜碱衍生物、椰油两性二乙酸盐衍生物、月桂酰两性乙酸盐和磷脂酰基甘油的两性表面活性剂。
按照本发明另一优选的实施方案，所述制剂优选还包括至少一种选自下述的类脂添加剂：甘油三酯、烷基酯、胆固醇、甘油三油酸酯、大豆油、中链甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和胆固醇酯。
按照本发明的另一优选实施方案，所述制剂还进一步包括至少一种选自矫味剂、香味改进剂、甜味剂、着色剂和抗氧剂的添加剂。
按照本发明的再一优选实施方案，所述制剂包括选自胶束、混合胶束和胶束聚集体形式的类脂，类脂的粒径为约10～300nm。或者优选地，类脂为乳液和悬浮体的形式，类脂的粒径为约50～300nm。
按照本发明的另一实施方案，提供了一种局部用于眼部、口腔、阴道和直肠组织的制剂的制备方法，该方法包括下述步骤：(a)在与水可混溶的溶剂中溶解类脂和试剂以形成一溶液；(b)向溶液中加入足量的水稀释与水可混溶的溶剂，以形成稀释的溶液。优选地，与水可混溶的溶剂选自乙醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。优选该方法还包括步骤(c)使稀释溶液通过孔径选自0.05微米、0.1微米、0.2微米、0.45微米和0.8微米的微孔膜。
按照本发明的另一实施方案，提供了一种局部用于眼部、口腔、阴道和直肠组织的制剂的制备方法，该方法包括下述步骤：(a)混合类脂和试剂以形成基本上澄清的溶液；(b)向该澄清的溶液中混入水，以形成稀释的悬浮液；和(c)筛分该稀释的悬浮液形成均化的悬浮液。优选该方法还包括步骤(d)用微过滤器过滤该均化的悬浮液。
按照本发明的再一实施方案，提供了一种向选自鼻腔、眼部、口腔、阴道和直肠的粘膜组织施用制剂的方法，该方法包括下述步骤：(a)提供一种制剂，该制剂的特征是：(ⅰ)选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、消毒剂、营养剂、消炎剂、局部麻醉剂和香精油的生物活性剂；和(ⅱ)一种类脂载体，该类脂载体包括至少一种选自两亲磷脂的类脂，这种两亲磷脂由卵黄卵磷脂、磷脂酰基甘油、大豆卵磷脂及其类似物组成，类脂的特征是胶束分散体形式，或分散在水性介质中的类脂液滴的乳液形式，类脂和活性剂的存在比例为约10∶1至约1∶10，从而使得试剂被类脂载体所承载并且试剂以受控的方式从载体上长时间释放，且使类脂载体对粘膜组织具有较高的粘附性；和(b)向粘膜组织施用该制剂。优选地，粘膜组织为口腔，且制剂是以漱口剂的形式施用。
附图说明
以下参考附图，仅通过实施例来说明本发明，其中：
图1是本发明制剂的效果图。
发明详述
本发明涉及新的改进的用于局部口腔和其它局部粘膜的制剂，该制剂含有生物活性剂。因此这些制剂特别适用于口腔卫生和粘膜表面的抗菌处理。
更具体地，本发明涉及含有具有生物活性剂的胶束或自乳化组合物的制剂，该制剂对例如牙床外表面的粘膜具有较高的粘附能力。这些胶体组合物对抗微生物剂还具有较大的容量。胶束或乳液的类脂组分与试剂通过非共价键疏水性吸引而相互作用。
本发明的制剂特别适用于向粘膜表面施以有效量的抗微生物剂，其中试剂通过缓释过程长时间释放。这些制剂适用作用于口腔卫生的漱口剂。接触口腔后，带有抗微生物剂的载体将首先粘附在牙床的粘膜表面，然后试剂将以基本上连续的方式经长时间释放到周围的牙齿和口腔部位。事实上，有效量的抗微生物剂可潜在地存在长达24小时，而这仅需要制剂口腔给药一天约一次。因此这种口腔制剂对于保持通常的口腔卫生是有效的，特别是治疗牙齿腐烂、牙床疾病和口臭。
本发明制剂的这些有益特征是通过如下制备制剂获得的，其中相对于现有技术的制剂，它降低了类脂对生物活性剂的比例，而其主要是依赖于使用大量的类脂来承载有效量的活性组分。此外，需要类脂载体输送活性剂并使其粘附在所需的组织上，然后以受控的方式释放该试剂。生物活性剂的长时间受控释放是特别重要的，因为这种生物活性剂的这种释放方式可提供最佳的生物学效果，同时还降低了达到所需效果的所需试剂的绝对量。活性组分总量的降低将减少不利的、通常依赖于剂量的副作用。
尽管所给出的实施例仅涉及具体的活性成分，即洗必太(chlorhexidine)和三氯生(triclosan)，但它们仅仅是说明目的的，并不起限制作用。可以预期按照本发明的制剂对于许多其它的活性组分也是有效的，这些活性组分可以分成下述类：抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、消毒剂、营养剂、消炎剂、局部麻醉剂和香精油。
这里列出每一组的实例，这些实例应理解为仅是说明目的的，并不起任何的限制作用。
抗生素优选选自红霉素、四环素和氯霉素。抗病毒剂优选选自azothymidin、无环鸟苷、双脱氧尿苷和氨基三环癸胺。抗真菌剂优选选自酮康唑、氟康唑、咪康唑、托萘酯、两性霉素和制霉菌素。消毒剂优选选自洗必太及其盐、三氯生、溴化十六烷基三甲铵和十六烷基氯化吡啶。营养剂优选选自维生素A、维生素E、维生素D、维生素K、抗坏血酸棕榈酸酯、辅酶Q-10、辅酶Q-50、硫辛酸、维生素H和肉毒碱。消炎剂优选选自非甾族的和甾族的。更优选地，非甾族的消炎剂选自消炎痛、酮洛芬、二氯苯酚和阿司匹林。或者更优选地，甾族消炎剂选自地塞米松、泼尼松龙和氟甲龙。局部麻醉剂优选选自利多卡因、三甲卡因和苯佐卡因。香精油优选选自薄荷醇、香草醛、薄荷油、丁香油、桉油和熏衣草油。
优选地，本发明制剂中生物活性剂与类脂的比例为约1∶10至约10∶1，更优选约1∶5至约5∶1，最优选约1∶3至约3∶1。粒子表面处的类脂分子决定该输送体系的高粘膜粘附性。任选并优选地，制剂中还包括阴离子和非离子表面活性剂形式的稳定剂，它们对所需比例的类脂-生物活性剂复合物起稳定作用。
本发明的优选制剂包括含有洗必太或三氯生作为生物活性剂的那些，在这种情况下它们起抗微生物剂的作用。这些优选的制剂主要用作个人卫生制品，包括漱口剂和口香糖，以及化妆品，包括各种制剂和液体皂。
在本发明的优选制剂中，类脂组分呈胶束、混合胶束或胶束聚集体的形式，或者呈乳液(具有内类脂相或脂肪相的类脂胶体)的形式，乳液仅在类脂和生物活性剂之间提供外部缔合作用(association)，这与具有由内亲水性核构成的结构的脂质体不同，其中所述亲水性核含有生物活性剂。生物活性剂和类脂间的相互作用是通过疏水相互作用而进行的。因此这种相互作用能够使类脂与大量生物活性剂在类脂胶束或乳液的整个表面上缔合，以使其对生物活性剂具有较高的承载能力，承载能力为类脂重量的至少约10％至多达约90％，更优选至少25％至多达约80％。类脂本身使分散的制剂对口腔的粘膜或其它粘膜组织产生强的粘附。不想受特殊机理的限制，设想制剂的粘附性是缘于类脂的两亲特性。
例如，在按照本发明的漱口剂中，类脂-生物活性剂的比例具有这样的性质，即单一使用漱口剂溶液即可提供大约一整天(24小时)的对牙床和牙齿的保护，并可防止口臭的出现，即使使用者在这段时间内吃东西或喝饮料。除上述制剂的必需组分外，还可优选使用稳定剂(优选阴离子或非离子表面活性剂)以稳定类脂和生物活性剂之间的相互作用，它可使类脂胶束或乳液获得对生物活性剂的最大承载，同时稳定剂还对生物活性剂在所需位置的释放起稳定作用。
本发明制剂的类脂组分，不论是胶束、混合胶束或胶束聚集体形式，或者是乳液形式，均被组织成为约10～300nm的特殊粒径分布的聚集体，以提供上述类脂聚集体对粘膜的高粘附能力，并使生物活性剂在类脂聚集体上具有高承载能力，以及使生物活性剂从类脂聚集体上长时间释放。类脂聚集体的结构包括在核部分的类脂分子的疏水性烃链，和在表面部分的类脂分子的极性基团，由此使这些类脂聚集体被配制到本发明的优选水性制剂中。同时，这种结构还提供了与本发明的优选生物活性剂的有效相互作用。该制剂相对于现有技术公知制剂的改进性能，是通过用对粘膜具有高粘附性的类脂或亲脂性粒子形成悬浮体获得的，并且这种悬浮体使得在粘膜表面处，生物活性剂可从类脂粒子上长时间的受控释放。
更优选地，制剂为用于粘膜表面，特别是如在牙床上的口腔粘膜表面的水性类脂胶体制剂。这种制剂包括分散在胶体分散体中水相和悬浮的水不溶性小粒子之间的、药学上可接受的抗微生物剂。
本发明制剂的制备包括广泛公知的标准化学工艺，如在大量本领域技术人员可获得的化学出版物中所公开的，这些工艺对于本领域技术人员来说是广泛公知的。
由于本发明的制剂优选为通过柜台销售给公众的非药物制剂，因此本发明制剂的各组分优选为此目的已被相关的健康机构所接受的。本发明制剂的各种组分的实例为下述。
首先，对于粘膜具有高粘附能力的类脂包括各种两亲类脂，如磷脂，例如卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰基胆碱。优选地，这种类脂在制剂中的使用浓度为约0.1～5％。在该浓度下将获得最佳的生物粘附粒子。
适宜的生物活性剂包括可用于治疗现存的皮肤、或直肠、阴道或口腔病症的试剂，或者作为预防性措施用于防止这类病症出现的试剂。例如，优选试剂的进一步特征是，它在口腔中具有治疗至少一种选自牙床疾病、龋齿、口干燥、口臭和微生物感染病症的活性。以下，称任何对微生物具有活性的试剂为“抗微生物剂”。术语“微生物感染”包括细菌、病毒和真菌感染。
或者优选地，生物活性剂适用于治疗在阴道和直肠组织上的至少一种选自炎症、刺激、干燥和微生物感染的病症。
若使用抗微生物剂，则适宜的抗微生物剂包括公知的、已验证的、具有多种用途的试剂，包括各种液体抗菌剂和消毒剂，如三氯生和洗必太。优选地，当这些制剂用作给药时，在最终的制剂中三氯生的使用浓度为约0.01～2.0％，洗必太的使用浓度为约0.001～2％。
应当说明的是，两种基本组分为类脂和生物活性剂。然而，还可任选地向制剂中加入其它的组分以获得某些所需的特性。按照本发明的一个优选实施方案，制剂中优选包括一种适宜的稳定剂。类脂和抗微生物试剂复合物中的稳定剂通常为稳定制剂中类脂和抗微生物试剂间相互作用的表面活性剂。因此这些稳定剂的作用是提高类脂的承载能力，控制活性剂长时间从类脂上释放，并改善制剂的流变性能(制剂的粘度)。表面活性剂可以为多种类型，包括非离子表面活性剂，如聚乙二醇衍生物和甘油衍生物。聚乙二醇衍生物可以是例如聚乙氧化物，包括各种吐温(Tweens)、三硝基甲苯、四丁酚醛、Pluronics、Brijes、斯番(Spans)、泊咯沙姆和Emulphors。甘油衍生物可以是例如聚甘油和聚烷基甘油酯。当在制剂中使用这种非离子表面活性剂时，其浓度优选为约0～5％。这些非离子表面活性剂特别适用于改善制剂的流变性能(粘度)和稳定性。
适宜的阴离子表面活性剂包括各种烷基和芳基磺酸盐和磷酸盐，例如各种硬脂酸盐(如十二烷基硫酸钠)、油酸盐或棕榈酸盐。当这些用于制剂中时，其浓度优选为约0～0.5％。这些阴离子表面活性剂特别适用于改进制剂中抗微生物剂在类脂粒子上的承载性能。而且，在这种胶体组合物中，加入阴离子表面活性剂如硬脂酸钠，不会降低洗必太的活性。这一发现与现有技术的损导是不同的，向现有技术的洗必太制剂中加入阴离子表面活性剂会导致活性的丧失。
适宜的阳离子表面活性剂包括十六烷基氯化吡啶鎓或十六烷基溴化吡啶鎓，或十六烷基三甲基溴化铵，优选其浓度为约0～2％。这些阳离子表面活性剂特别适用于提高制剂中三氯生或洗必太的抗菌活性。
适宜的两性表面活性剂包括各种烷基甜菜碱、椰油两性二乙酸盐、月桂酰两性乙酸盐和磷脂酰基甘油。优选地，其浓度为约0～2％。
应当指出的是，在本发明的制剂中可使用两种或多种上述表面活性剂的混合物，优选每一种表面活性剂以其自己的方式改进制剂的性能。
其它任选的组分为其它的类脂。适宜的类脂包括各种甘油三酯、烷基酯和胆固醇，例如三油酸甘油酯、大豆油、miglyol、肉豆蔻酸异丙酯和胆固醇酯。优选地，其浓度为约0～30％。这些添加剂特别适用于乳液的制备，用于增加类脂微粒承载的活性剂的总量。
另一任选但优选的组分为矫味剂或香味改进剂。适宜的矫味剂或香味改进剂包括各种已认可的天然或合成矫味剂或香味剂物质，例如香草醛、薄荷醇、薄荷油和百里香油等。当它们用于制剂中时，其量由生产商确定或是在本领域中可接受的量。这些添加剂特别适用于本发明的用作口腔制剂，例如漱口剂或口腔清洁剂的那些制剂。
另一任选的组分为甜味剂。适宜的甜味剂包括各种食品级甜味剂，如天冬甜素、山梨糖醇、甘油、甘露醇、糖精、环磺酸盐等。使用时它们的量通常由生产商确定或为在本领域中可接受的量。这些添加剂特别适用于本发明的口腔用制剂。
其它任选的组分包括着色剂。适宜的着色剂包括各种食品级着色剂，例如β-胡萝卜素、亚甲蓝等。使用时它们的量由生产商确定或在为本领域中可接受的量。这些添加剂特别适用于本发明的口腔用制剂。
最后，另一任选的组分为抗氧剂。适宜的抗氧剂和其它稳定剂包括各种生育酚、抗坏血酸盐和螯合剂，如EDTA。优选地，其浓度为约0.001～0.2％。这些添加剂特别适用于改进储存过程中制剂的稳定性，以及延长储存寿命。
如上所述，本发明制剂的各种类脂、生物活性剂和添加剂是已知的，并且可以从许多供应商处大量获得。制备方法是已知的。然而，按照本发明，还提供了一种特别优选的制备这些制剂的方法。这些方法包括制备生物粘附性胶体抗菌组合物的方法，它们特别适用于制备稳定的口腔清洁剂制剂。这种方法的一个实例起始于以最小量的与水可混溶的溶剂如乙醇，溶解生物活性剂、类脂和任何添加的组分，如稳定剂和抗氧剂。然后将这些组分与适宜量的水混合。
这将以水相中的胶体分散体的形式提供所需的液体粒子的悬浮体，其中抗菌剂分散在水相和悬浮的类脂粒子之间。若需要的话，还可用微孔膜过滤悬浮体，微孔膜的孔径优选为约0.1～0.45微米，由此改进粒子的尺寸分布和悬浮稳定性。或者是，如本领域所公知的，用任何适宜的公知的高压均化器处理起始悬浮体，以降低粒径。在该均化步骤后，可如上所述任选地用微孔膜过滤悬浮体。
在其中还包括类脂添加剂的含类脂乳液的制剂中，可使用上述相同的方法改进和控制粒子大小。此外，在这种制剂中可使用自分散方法，然后将粗的分散体均化，制得所需的具有改进稳定性的亚微米胶体制剂。
然而应当指出的是，制备本发明每一制剂的最佳方法依赖于每一制剂的组分的选择，并且方法的步骤将按照各种组分的性质、它们在溶液或悬浮液中的行为和其浓度来选择。这种方法的改进变种对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
下面将以非限制性的实施例对本发明作进一步的详述。
实施例1：在不使用外加表面活性剂的胶体组合物中的洗必太
搅拌下将315mg(～0.4mmol)纯化后的蛋卵磷脂(E-80)和115mg(～0.18mmol)洗必太二乙酸盐一起溶解在5ml乙醇中，得到原料溶液。在强烈的搅拌下用蒸馏水稀释原料溶液，直至加入45ml水，使最终乙醇的浓度为10％，得到悬浮液。将该悬浮液进一步用孔径为0.45微米的微孔膜进行过滤，形成粒子大小均匀的稳定悬浮液。其平均粒径为285±65nm。通过离心超滤测定，约50％的洗必太结合到类脂粒子上。由NMR测定，悬浮液中无脂质体成分。
粒子表面上高密度的卵磷脂分子将增加两亲的磷脂酰基胆碱分子与粘膜组织的极性基团的相互作用机会。洗必太的抗微生物活性没有改变(数据未列出)。
实施例2：带有阴离子表面活性剂的洗必太胶体制剂
在4ml乙醇中溶解580mg(0.8mmol)卵磷脂(E-80)、250mg洗必太二乙酸盐(0.4mmol)和235mg(0.8mmol)十二烷基硫酸钠(SLS)。用96ml蒸馏水稀释后，将所得的悬浮液顺序地用孔径为0.45微米、然后用孔径为0.22微米的膜过滤器过滤。得到粒径小于200nm的稳定的悬浮液。大于70％的洗必太与类脂缔合。通过在琼脂板中的扩散和系列的稀释，对制备的胶体制剂中的洗必太的抗微生物活性进行活体外试验。其活性与溶液中的洗必太的活性在同一范围。
实施例3：带有外加非离子表面活性剂的洗必太胶体制剂
用卵磷脂E-80以与实施例2相同的方式制备制剂，所不同的是向乙醇溶液中加入100mg聚氧化亚乙基单油酸脱水山梨糖醇酯(Tween-80)，代替十二烷基硫酸钠(SLS)。稀释并用0.22微米的膜过滤器过滤后，得到细悬浮液，其平均粒径为约60nm。全部洗必太的约50％与类脂粒子缔合。
实施例4：用高压均化器处理的、带有外加阴离子和非离子表面活性剂的洗必太胶体制剂
通过在2ml无水乙醇和3ml 2-丙二醇(丙二醇)的混合物中溶解500mg(0.68mmol)卵磷脂E-80、125mg(0.2mmol)洗必太二乙酸盐、120mg(0.4mmol)SLS和120mg Tween-80，形成原料溶液而制备制剂。用95ml蒸馏水稀释原料溶液，并向其中加入2g甘油形成悬浮液。在12000～15000磅/平方英寸下用高压均化器(EmulsiFlexC-5，“Avestin”，Ottawa，Canada)处理该悬浮液6次。最终粒径为约50nm，有85％的药物结合到粒子上。
实施例5：洗必太漱口剂胶体制剂
按照下述方法制备本发明的漱口剂(口腔清洁剂)制剂。在20ml无水乙醇和10ml丙二醇的混合物中溶解7.5g卵磷脂E-80、625mg洗必太二乙酸盐、525mg Tween-80、250mg D，L-薄荷醇和30mg α-生育酚酸琥粕酸酯。在强烈搅拌下将480ml蒸馏水混合入所得的原料溶液中，并加入10g纯的甘油作为甜味剂，得到悬浮液。然后将所得的悬浮液顺序地用0.45微米、然后用0.22微米的PTFE膜进行过滤。
实施例6：三氯生漱口剂制剂
轻微加热下(40℃)，在20ml无水乙醇中溶解300mg三氟生(1.05mmol)、2000mg(2.7mmol)磷脂酰基胆碱、500mg(1.7mmol)SLS、300mg D，L-薄荷醇和42mg天冬甜素。溶解后，在强烈的搅拌下缓慢地向其中加入含20mgEDTA-Na(乙二胺四乙酸钠盐)的98ml纯化水。用高压均化器(6次，在800-900巴，12000-14000磅/平方英寸)处理粗的悬浮液，然后用0.22微米的PTFE膜过滤器过滤。
发现全部三氯生的约95％与平均粒径为约170nm的类脂粒子缔合。抗菌活性没有改变。
实施例7：用于评价口腔中生物粘附性行为的非药物胶体组合物
在2ml乙醇中溶解315mg纯的磷脂酰基胆碱和80mg聚乙氧基化的单月桂酸脱水山梨糖醇酯(Tween-20)，形成溶液。用纯化水稀释该溶液至最终体积为100ml，然后经0.22微米的PTFE膜过滤器过滤。所得胶体载体的平均粒滴直径为约185nm。
按照下述方法，用对人体使用安全并已接受的放射性Tc99标记物，对生物粘附性能进行检验。用Sn2+还原后，使用过锝酸钾-Tc99，用Tc99对类脂胶体粒子进行标记，以使几乎所有放射性均与类脂聚集体有关。用与DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)络合的Tc99水溶液作对照物，其中全部的放射性在水相中。将10ml标记的胶体组合物或者对照物施用到志愿者的口腔中，然后在短暂的漱口后，由试验者吐出。如图1所示，吐出后2.5小时期间，多于20％的结合到胶体载体上的放射性标记物仍粘附在牙床和腭的组织上。相反，在漱口后的小于20分钟内，对照物水溶液的放射性标记水平便低于其起始值的20％，这段时间后可检测出的剩余放射性非常低。
实施例8：洗必太胶体自乳化抗菌组合物
将450mg(0.6mmol)纯化的蛋卵磷脂、150mg(0.25mmol)洗必太二乙酸盐、150mg PEG-10月桂酸酯和450mg(0.5mmol)三油酸甘油酯混合在一起，并加热至60℃20分钟，直至溶解。然后在温和的搅拌下向该溶液中加入水。立即形成细微的水包油乳液。发现最终油相浓度为5～25％时，这种乳液是稳定的。任选地，还可通过超声波、挤出或高压均化来处理所得的乳液，以使乳液粒滴的大小标准化。
实施例9：三氯生胶体自乳化抗菌剂组合物
如实施例8所述制备含0.03～0.2％三氯生的自乳化组合物，所不同的是用三氯生代替洗必太二乙酸盐，加入150mg Tyloxapol代替PEG-10月桂酸酯。乳液形成后，用高压均化器(6次，800巴)处理该混合物，制得稳定的乳液。
应当理解的是，上述说明仅仅是作为实施例，在本发明的精神和范围内，可以得到许多其它的实施方案形式。
权利要求书
1．一种局部施用于选自鼻腔、眼部、口腔、胃肠、呼吸道、阴道和直肠的粘膜组织的制剂，该制剂含有：
(a)一种选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、消毒剂、营养剂、消炎剂、局部麻醉剂和香精油的生物活性剂；和
(b)一种类脂载体，该类脂载体包括至少一种选自两亲磷脂的类脂，这种两亲磷脂由卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰基甘油及其类似物组成，类脂的特征是粒径小于约200nm的胶体胶束分散体形式，从而使所述类脂载体对粘膜组织具有高粘附性，所述类脂和所述活性剂的存在比例为约10∶1至约1∶10，所述类脂和所述胶束形成混合胶束，使得活性剂被类脂载体的类脂所承载，并且当与无所述至少一种类脂的相同制剂相比时，活性剂以持续的方式经长时间从类脂上释放。
2．权利要求1的制剂，其中所述抗生素选自红霉素、四环素和氯霉素。
3．权利要求1的制剂，其中所述抗病毒剂选自azothymidin、无环鸟苷、双脱氧尿苷和氨基三环癸胺。
4．权利要求1的制剂，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、氟康唑、咪康唑、托萘酯、两性霉素和制真菌素。
5．权利要求1的制剂，其中所述消毒剂选自洗必太及其盐、三氯生、溴化十六烷基三甲铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
6．权利要求1的制剂，其中所述营养剂选自维生素A、维生素E、维生素D、维生素K、抗坏血酸棕榈酸酯、辅酶Q-10、辅酶Q-50、硫辛酸、维生素H和肉毒碱。
7．权利要求1的制剂，其中所述消炎剂选自非甾族的和甾族的。
8．权利要求7的制剂，其中所述非甾族的消炎剂选自消炎痛、酮洛芬、二氯苯酚和阿司匹林。
9．权利要求7的制剂，其中所述甾族消炎剂选自地塞米松、泼尼松龙和氟甲龙。
10．权利要求1的制剂，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因、三甲卡因和苯佐卡因。
11．权利要求1的制剂，其中所述香精油选自薄荷醇、香草醛、薄荷油、丁香油、桉油和熏衣草油。
12．权利要求1的制剂，其中所述活性剂的进一步特征是，其在口腔中对处理至少一种选自牙床病、龋齿、口干燥、口臭和微生物感染的病症具有活性。
13．权利要求12的制剂，其中所述微生物感染包括选自细菌、病毒和真菌的感染。
14．权利要求1的制剂，其中所述活性剂的进一步特征是，其对于选自鼻腔、眼部、阴道和直肠的组织具有活性，这种活性适于治疗至少一种选自炎症、刺激、干燥的微生物感染的病症。
15．权利要求14的制剂，其中所述微生物感染包括选自细菌、病毒和真菌的感染。
16．权利要求1的制剂，其中所述类脂和活性剂的存在比例为约5∶1至约1∶5。
17．权利要求1的制剂，其中所述类脂和活性剂的存在比例为约3∶1至约1∶3。
18．权利要求1的制剂，该制剂进一步含有一种稳定剂，所述稳定剂包括至少一种选自非离子、阴离子、阳离子和两亲的表面活性剂，所述的稳定剂、类脂和活性剂形成混合胶束。
19．权利要求18的制剂，其中所述稳定剂为选自聚乙二醇衍生物和甘油衍生物的非离子表面活性剂。
20．权利要求19的制剂，其中所述聚乙二醇衍生物选自吐温、三硝基甲苯、四丁酚醛、Pluronics、Brijes、斯番、泊咯沙姆和Emulphors。
21．权利要求19的制剂，其中所述甘油衍生物选自聚甘油和聚烷基甘油酯。
22．权利要求18的制剂，其中所述稳定剂为选自羧酸盐、烷基和芳基磺酸盐和磷酸盐的阴离子表面活性剂。
23．权利要求18的制剂，其中所述稳定剂为选自烷基吡啶鎓盐和四烷基铵盐的阳离子表面活性剂。
24．权利要求18的制剂，其中所述稳定剂为选自烷基甜菜碱衍生物、椰油两性二乙酸盐衍生物、月桂酰两性乙酸盐和磷脂酰基甘油的两亲表面活性剂。
25．权利要求1的制剂，还含有至少一种选自甘油三酯、烷基酯、胆固醇、三油酸甘油酯、可食用油、中链甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和胆固醇酯的类脂添加剂。
26．权利要求1的制剂，还含有至少一种选自矫味剂、香味改进剂、甜味剂、着色剂和抗氧剂的添加剂。
27．权利要求1的制剂，其中所述类脂的粒径为约10～100nm。
28．权利要求1的制剂，其中所述类脂的粒径为约50～200nm。
29．一种向选自鼻腔、眼部、口腔、胃肠、呼吸道、阴道和直肠的粘膜组织局部施用制剂的方法，该方法包括下述步骤：
(a)提供一种具有下述特征的制剂，
(ⅰ)选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、消毒剂、营养剂、消炎剂、局部麻醉剂和香精油的生物活性剂；和
(ⅱ)一种类脂载体，该类脂载体包括至少一种选自两亲磷脂的类脂，这种两亲磷脂由卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰基甘油及其类似物组成，类脂的特征是粒径小于约200nm的胶体胶束分散体形式，使所述类脂载体对粘膜组织具有高粘附性，所述类脂和所述活性剂的存在比例为约10∶1至约1∶10，所述类脂和所述胶束形成混合胶束，使得活性剂被类脂载体的类脂所承载，并且当与无所述至少一种类脂的相同制剂相比时，活性剂以持续的方式经长时间从类脂释放；和
(b)向粘膜组织局部施用该制剂。
30．权利要求29的方法，其中粘膜组织为口腔，并且以漱口剂的形式施用制剂。

Claims (30)

1．一种施用于选自鼻腔、眼部、口腔、胃肠、呼吸道、阴道和直肠的粘膜组织的制剂，该制剂含有：
(a)一种选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、消毒剂、营养剂、消炎剂、局部麻醉剂和香精油的生物活性剂；和
(b)一种类脂载体，该类脂载体包括至少一种选自两亲磷脂的类脂，这种两亲磷脂由卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰基甘油及类似物组成，所述类脂的特征是胶束分散体形式，或分散在水性介质中的类脂液滴的乳液形式，所述类脂和所述活性剂的存在比例为约10∶1至约1∶10，从而使得活性剂被类脂载体的类脂所承载，并且当与无所述至少一种类脂的相同制剂相比时，活性剂以持续的方式经长时间从类脂上释放，并使所述类脂载体对粘膜组织具有高粘附性。
2．权利要求1的制剂，其中所述抗生素选自红霉素、四环素和氯霉素。
3．权利要求1的制剂，其中所述抗病毒剂选自azothymidin、无环鸟苷、双脱氧尿苷和氨基三环癸胺。
4．权利要求1的制剂，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、氟康唑、咪康唑、托萘酯、两性霉素和制霉菌素。
5．权利要求1的制剂，其中所述消毒剂选自洗必太及其盐、三氯生、溴化十六烷基三甲铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
6．权利要求1的制剂，其中所述营养剂选自维生素A、维生素E、维生素D、维生素K、抗坏血酸棕榈酸基酯、辅酶Q-10、辅酶Q-50、硫辛酸、维生素H和肉毒碱。
7．权利要求1的制剂，其中所述消炎剂选自非甾族的和甾族的。
8．权利要求7的制剂，其中所述非甾族的消炎剂选自消炎痛、酮洛芬、二氯苯酚和阿司匹林。
9．权利要求7的制剂，其中所述甾族消炎剂选自地塞米松、泼尼松龙和氟甲龙。
10．权利要求1的制剂，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因、三甲卡因和苯佐卡因。
11．权利要求1的制剂，其中所述香精油选自薄荷醇、香草醛、薄荷油、丁香油、桉油和熏衣草油。
12．权利要求1的制剂，其中所述活性剂的进一步特征是，其在口腔中对处理至少一种选自牙床病、龋齿、口干燥、口臭和微生物感染的病症具有活性。
13．权利要求12的制剂，其中所述微生物感染包括选自细菌、病毒和真菌的感染。
14．权利要求1的制剂，其中所述活性剂的进一步特征是，其对于选自鼻腔、眼部、阴道和直肠的组织具有活性，这种活性适于治疗至少一种选自炎症、刺激、干燥的微生物感染的病症。
15．权利要求14的制剂，其中所述微生物感染包括选自细菌、病毒和真菌的感染。
16．权利要求1的制剂，其中所述类脂和活性剂的存在比例为约5∶1至约1∶5。
17．权利要求1的制剂，其中所述类脂和活性剂的存在比例为约3∶1至约1∶3。
18．权利要求1的制剂，该制剂进一步含有一种稳定剂，所述稳定剂包括至少一种选自非离子、阴离子、阳离子和两亲的表面活性剂。
19．权利要求18的制剂，其中所述稳定剂为选自聚乙二醇衍生物和甘油衍生物的非离子表面活性剂。
20．权利要求19的制剂，其中所述聚乙二醇衍生物选自吐温、三硝基甲苯、四丁酚醛、Pluronics、Brijes、斯番、泊咯沙姆和Emulphors。
21．权利要求19的制剂，其中所述甘油衍生物选自聚甘油和聚烷基甘油酯。
22．权利要求18的制剂，其中所述稳定剂为选自羧酸盐、烷基和芳基磺酸盐和磷酸盐的阴离子表面活性剂。
23．权利要求18的制剂，其中所述稳定剂为选自烷基吡啶鎓盐和四烷基铵盐的阳离子表面活性剂。
24．权利要求18的制剂，其中所述稳定剂为选自烷基甜菜碱衍生物、椰油两性二乙酸盐衍生物、月桂酰两性乙酸盐和磷脂酰基甘油的两亲表面活性剂。
25．权利要求1的制剂，还含有至少一种选自甘油三酯、烷基酯、胆固醇、三油酸甘油酯、可食用油、中链甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和胆固醇酯的类脂添加剂。
26．权利要求1的制剂，还含有至少一种选自矫味剂、香味改进剂、甜味剂、着色剂和抗氧剂的添加剂。
27．权利要求1的制剂，其中所述类脂为选自胶束、混合胶束和胶束聚集体形式的胶体分散体，类脂的粒径为约10～300nm。
28．权利要求1的制剂，其中所述类脂为类脂粒径为约50～500nm的分散体形式。
29．一种向选自鼻腔、眼部、口腔、胃肠、呼吸道、阴道和直肠的粘膜组织施用制剂的方法，该方法包括下述步骤：
(a)提供一种具有下述特征的制剂，
(ⅰ)选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、消毒剂、营养剂、消炎剂、局部麻醉剂和香精油的生物活性剂；和
(ⅱ)一种类脂载体，该类脂载体包括至少一种选自两亲磷脂的类脂，这种两亲磷脂由卵黄卵磷脂、磷脂酸、磷酸烷基酯、磷脂酰基甘油、大豆卵磷脂和磷脂酰基胆碱组成，类脂的特征是胶束分散体形式，或分散在水性介质中的类脂液滴的乳液形式，类脂和活性剂的存在比例为约10∶1至约1∶10，从而使得活性剂被类脂载体的类脂所承载，并且当与无所述至少一种类脂的相同制剂相比时，活性剂以持续的方式经长时间从类脂上释放，并使所述类脂载体对粘膜组织具有高粘附性；和
(b)向粘膜组织施用该制剂。
30．权利要求29的方法，其中粘膜组织为口腔，并且以漱口剂的形式施用制剂。
CN98811388A 1997-10-31 1998-10-18 改进的个人护理制剂 Pending CN1283983A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL122084 1997-10-31
IL12208497A IL122084A (en) 1997-10-31 1997-10-31 Formulation for personal care with mucoadhesive properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1283983A true CN1283983A (zh) 2001-02-14

Family

ID=11070803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98811388A Pending CN1283983A (zh) 1997-10-31 1998-10-18 改进的个人护理制剂

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1027029A4 (zh)
JP (1) JP2001521882A (zh)
KR (1) KR20010031621A (zh)
CN (1) CN1283983A (zh)
AU (1) AU758188B2 (zh)
CA (1) CA2307886A1 (zh)
IL (1) IL122084A (zh)
WO (1) WO1999022703A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100438862C (zh) * 2001-05-10 2008-12-03 钟渊化学工业株式会社 辅酶q作为活性成分的经粘膜给药的组合物
CN101678217B (zh) * 2007-02-22 2013-12-25 生技化妆品有限公司 用于治疗口干燥症或口干的组合物

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436369B2 (en) * 1998-12-17 2002-08-20 Wm. Wrigley Jr. Company Anti-plaque emulsions and products containing same
US6849263B2 (en) 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
US6451286B1 (en) 1998-12-21 2002-09-17 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds
US6375975B1 (en) * 1998-12-21 2002-04-23 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application
US7087215B2 (en) 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
DE19919770A1 (de) * 1999-04-30 2000-11-02 Henkel Kgaa Verwendung nanoskaliger antimikrobieller Wirkstoffe in der Mund- und/oder Zahnpflege
DE19931308A1 (de) * 1999-07-07 2001-01-11 Beiersdorf Ag Desodorierende und/oder antitranspirierend wirkende Zubereitungen mit einem Gehalt an Biochinonen
AU779450B2 (en) * 1999-09-14 2005-01-27 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
KR100343125B1 (ko) * 1999-09-14 2002-07-05 임정옥 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
EP1829546A1 (en) * 1999-09-14 2007-09-05 Mucosal Therapeutics LLC Formulations containing tetracyclines for treating or preventing mucositis
JP2003026567A (ja) * 2001-05-10 2003-01-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 補酵素ｑを有効成分とする粘膜投与用組成物
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
US9358296B2 (en) 2003-02-24 2016-06-07 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9254294B2 (en) 2003-02-24 2016-02-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
EP2343045A3 (en) * 2003-02-24 2011-09-21 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9498454B2 (en) 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US8802116B2 (en) 2003-02-27 2014-08-12 Novasel Australia Pty. Ltd. Poloxamer emulsion preparations
US20070183985A1 (en) * 2003-07-03 2007-08-09 Betafarma S.P.A. Antibacteric composition to be used as mouthwash for sanitizing the buccal cavity
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
FR2861297B1 (fr) * 2003-10-23 2009-04-24 Oreal Emulsion h/e cosmetique ou dermatologique de ph stable
US9028852B2 (en) 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
US8198326B2 (en) * 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use
MX2007010908A (es) 2005-03-10 2007-12-05 3M Innovative Properties Co Composiciones antimicrobianas que comprenden esteres de acidos hidroxicarboxilicos.
US10918618B2 (en) 2005-03-10 2021-02-16 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
JP4879539B2 (ja) * 2005-09-26 2012-02-22 株式会社ジーシー 口腔湿潤用組成物
AU2005338631B2 (en) * 2005-11-30 2011-12-01 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
CN107019686A (zh) 2007-12-31 2017-08-08 3M创新有限公司 抗微生物组合物
ES2335636B1 (es) * 2008-02-29 2011-05-11 Lipotec, S.A. Composicion cosmetica o dermofarmaceutica de micelas mixtas.
KR20110028372A (ko) * 2008-07-09 2011-03-17 보드 오브 리젠츠 오브 디 유니버시티 오브 네브라스카 화학 물질의 경조직 표적화 전달을 위한 기능성 마이셀
DE102010013081A1 (de) * 2010-03-26 2011-09-29 B. Braun Melsungen Ag Antimikrobielle Öl in Wasser Emulsion
FR2958851B1 (fr) * 2010-04-16 2012-06-29 Xeda International Nouvelles formulations d'ingredient(s) actif(s) d'origine vegetale ou leurs analogues synthetiques ou d'extrait(s) d'origine vegetale les contenant, et de lecithine
DE102010023949A1 (de) * 2010-06-16 2011-12-22 F. Holzer Gmbh In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung
CN101926757B (zh) * 2010-09-01 2013-01-02 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
CA3043905A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Allergan, Inc. Compositions comprising substituted benzaldehydes and use thereof for lightening skin or treating hyperpigmenation and hypermelanosis disorders
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
JP6471407B2 (ja) * 2013-12-25 2019-02-20 サンスター株式会社 口腔又は咽喉用組成物
LT3316856T (lt) 2015-06-30 2021-07-12 Sequessome Technology Holdings Limited Mišrios kompozicijos
CN112137960B (zh) * 2020-09-28 2022-12-20 广州市香雪制药股份有限公司 精油脂质体及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670185A (en) * 1982-07-19 1987-06-02 Lion Corporation Aqueous vesicle dispersion having surface charge
US4767615A (en) * 1984-05-03 1988-08-30 Technology Unlimited, Inc. Dental therapy by vesicle delivery
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
EP0361928B1 (en) * 1988-09-29 1994-04-27 Shiseido Company Limited Emulsified composition
CA2033725C (en) * 1990-01-24 2001-05-29 Folker Pittrof Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid
US5128139A (en) * 1991-02-15 1992-07-07 Nu Skin International, Inc. Composition containing liposome-entrapped grapefruit seed extract and method for making
FR2687314A1 (fr) * 1992-02-18 1993-08-20 Oreal Dispersion de vesicules lipidiques, composition cosmetique et/ou pharmaceutique la contenant et procede de preparation de ladite dispersion.
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
FR2714602B1 (fr) * 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition antiacnéique pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100438862C (zh) * 2001-05-10 2008-12-03 钟渊化学工业株式会社 辅酶q作为活性成分的经粘膜给药的组合物
CN101678217B (zh) * 2007-02-22 2013-12-25 生技化妆品有限公司 用于治疗口干燥症或口干的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1027029A1 (en) 2000-08-16
AU758188B2 (en) 2003-03-20
JP2001521882A (ja) 2001-11-13
CA2307886A1 (en) 1999-05-14
KR20010031621A (ko) 2001-04-16
IL122084A0 (en) 1998-03-10
AU9558798A (en) 1999-05-24
IL122084A (en) 1999-09-22
EP1027029A4 (en) 2005-09-07
WO1999022703A1 (en) 1999-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1283983A (zh) 改进的个人护理制剂
EP0436650B1 (fr) Phases lamellaires lipidiques hydratees ou liposomes a base d'ecdysteroides
CA2038331C (fr) Composition pour le traitement de l'epiderme par application topique et procede de preparation correspondant
JP5558827B2 (ja) ナノエマルジョン
US6861060B1 (en) Personal care formulations
JPH10500686A (ja) 抗菌性水中油エマルジョン
JP4755742B2 (ja) 医薬最終処方物におけるナノディスパージョンの使用
FI97687B (fi) Säännöstellysti vapauttava koostumus L2-faasiin liuotettua tai dispergoitua biologisesti aktiivista ainetta varten
US20220151945A1 (en) Solid lipid nanoparticles of curcumin
EP1603538A2 (fr) Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
JP2003533491A (ja) 薬学的及び／又は美容的組成物
TW200815021A (en) Nanoliposome using esterified lecithin and method for preparing the same, and composition for preventing or treating skin diseases comprising the same
TWI236911B (en) Stabilized whitening compositions and methods of preparing same
CN109498478A (zh) 一种富勒烯外用组合物
US11951077B2 (en) Stabilized menthol and other volatile compound compositions and methods
AU2003220643B2 (en) Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs
US10842742B1 (en) Dissolved C60 and method of producing dissolved C60
JP2002212042A (ja) 植物抽出物粉末の製造方法及びこの方法によって製造された植物抽出物粉末を含有する口腔用組成物
CA2238263A1 (en) Cortisone spray for topical administration
JPH05320073A (ja) 有効成分含有または不含有水不溶性脂質体マイクロスフェアの製造法
CN100346773C (zh) 丙酸氯倍他索的脂质体制剂
US11484508B2 (en) Dissolved C60 and method of producing dissolved C60
US20230149320A1 (en) Dense nanolipid fluid dispersions comprising tetrahydrocannabinol and method of preparation
CA3189408A1 (en) Dense nanolipid fluid dispersions comprising tetrahydrocannabinol and method of preparation
EP0391754B1 (fr) Composition pour favoriser la cicatrisation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned