CN1283280C - 一种治疗糖尿病的复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药领域，具体涉及一种含黄连等中药的治疗糖尿病的复方制剂及其制备方法。本发明采用中药材黄连，大黄和肉桂为主药，配以辅料；通过乙醇浸泡提取回流干燥并粉碎黄连，内加法加入超细粉大黄，肉桂，混匀，压片，包衣制成本发明治疗糖尿病的复方制剂。经动物实验和临床使用，结果表明，其在降糖的同时能降脂及延缓糖尿病血管病变的发生，服用方便，长期服用无任何毒副作用。本发明的制备方法，能高效率地保留药材中的有效成分，简化中药制剂的制备，保护环境，有利于大生产的操作。
Description
技术领域
本发明属中药领域，涉及中药复方制剂，具体涉及一种含黄连等中药的治疗糖尿病的复方制剂及其制备方法。
背景技术：
随着人们生活水平的提高和人口的日趋老龄化，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，目前，糖尿病在我国人群发病率为1-2％，老年人中可高达12％。根据1994年的世界人口及患病率的调查结果，估计全球的2型糖尿病患者的总数近1亿，到2000年可能达1.57亿，2010年将达2.16亿。1996年国际糖尿病专家委员会对糖尿病诊断标准作了修改，由原来空腹血糖诊断标准≥140mg/ml降低为≥126mg/ml。这样，糖尿病的发病率将更高，2型糖尿病(大多数为老年糖尿病)的病人会大大增加，对人类的危害也将更大。
目前，对2型糖尿病的治疗，一般采用饮食结合降糖药物治疗作为基本方法。口服降血糖药物主要用西药治疗，但是，西药对糖尿病病人的心血管及肝、肾等均有不良副作用，并且对于多种并发症者不宜使用。中医中药是我国传统的医药宝库，它对糖尿病的防治积累了大量的经验，长期服用无明显毒副作用。人们期盼有更安全、有效、且无副作用的治疗药物早日问世。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有明显降糖、降脂作用的治疗糖尿病的中药复方制剂及其制备方法。
老年糖尿病临床表现与消渴病基本一致。除血糖升高，常伴高脂血症、继发心血管、肾、视网膜、神经系统的慢性病变。临床多表现为气阴亏损，瘀血阻滞证。其发病机理，《灵枢》师传篇：“胃中热则消谷，令人悬心善饥。”东汉张仲景认为胃热、肾虚是导致消渴病的主要机理。唐·孙思邈指出消渴病小便多于饮是因内热消谷。金元期间，刘河间、张子和提倡三消燥热学说，认为“三多”症及兼症的出现因热燥太甚所致。在治疗上，《素问·腹中论》强调消渴病人要禁食膏粱厚味和芳草、石药等燥热伤津之品，刘河间、张子和主张当以清热泻火，养阴生津为要。
本发明采用中药材黄连，大黄和肉桂为主药，配以辅料，制成本发明治疗糖尿病的复方制剂。
本发明所涉及的大黄、黄连、肉桂为中国药典2000年版一部所收载中药，并符合药典质量要求。
所述大黄，黄连，经药理研究证明其，味苦，对肠胃道有兴奋作用，可引起反射性的分泌增加，促进消化液分泌，调整内分泌失调及代谢紊乱，改善胰腺功能。
本发明复方制剂所述组分配比如下述，为质量/质量百分比，
黄连50~60％，大黄15~22％，肉桂2.8~3.5％，余为辅料。
所述的辅料可以是L-羟丙基纤维素等。其比例在20％~30％时具有符合中国药典2000年版一部片剂规定的崩解时限。
本发明复方制剂通过下述方法和步骤制备，
按照组方配比进行称量，采用回流方法提取黄连提取物，乙醇浓度50％浸泡40分钟，提取时间为2小时，回流次数3次，滤过，滤液回收乙醇，残渣在80℃干燥粉碎成细粉60~80目；大黄采用气流粉碎方法粉碎成超细粉10~15μm；肉桂采用气流粉碎方法粉碎成超细粉10~15μm；三种细粉混合均匀，加入L-羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片即可。
1、提取制备大黄粉粒，
采用气流粉碎方法替代根据大黄所含有效成分蒽醌和鞣质等选用不同浓度的乙醇或水作为提取溶剂进行提取的已有技术，对大黄进行超细粉碎后，以有效成分蒽醌的含量为指标筛选超细粉的粒度，确定最佳粉碎粒度。
2、提取黄连提取物，
采用回流方法提取黄连提取物，乙醇浓度50％浸泡40分钟，提取时间为2小时，回流次数3次。
3、制备肉桂粉粒，
采用气流粉碎方法取代已有的水蒸气蒸馏法或二氧化碳超临界萃取前处理提取方法，将桂枝进行超细粉碎，保留有效挥发性成分如肉桂酸和桂皮醛。参照中国药典2000年版桂枝含量测定的方法行测定，粉碎粒度在10~15μm时，有效成分含量最高。
上述大黄粉粒，参照中国药典2000年版大黄含量测定的前处理技术和上述含量测定条件，对超细粉中的大黄酚和大黄素进行含量测定，样品进样量为3μl进样两次，根据标准曲线计算，结果表明，粉碎粒度在10~15μm时有效成分易于被提出。
表1是大黄超细粉中大黄素和大黄酚总含量的比较。
表1
| 粒度 | 样品1 | 样品2 | 平均含量(％) |
| 10μm15μm80目 | 2.071.961.76 | 2.081.841.87 | 2.081.901.82 |
4、上述三味药物经混合均匀，加入L-羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合制粒，压片即得本发明片剂。
所得片剂，经含量测定及硬崩解等质量检查，结果表明，符合中国药典2000年版对片剂常规检查的各项规定。含量测定结果表明，能够保持较高的有效成分的含量。
本发明复方制剂进行了动物实验和糖尿病临床研究，结果显示，
(1)对2型糖尿病大鼠具有降低高胰岛素血症，改善葡萄糖耐量损害，降低血糖；并能明显降低血清甘油三酯、总胆固醇及肝中过氧化脂质含量，同时升高血浆高密度脂蛋白胆固醇的比例和肝中SOD活力。
(2)在降低血糖的同时，改善了大鼠神经传导速度(P＜0.05)，降低山梨醇浓度、红细胞滤过指数及提高红细胞电泳时间。
(3)能降低2型糖尿病大鼠的高凝滞血液状态，减少由于糖尿病血管病变而引起的并发症的发病率。
(4)糖尿病临床使用，结果显示：显效率为53.5％，有效率为88.4％，自身治疗前后比较，P值＜0.01，在降糖、降脂的同时，糖尿病的多饮、多尿、多食症状明显改善。
本发明复方制剂经动物实验和临床使用，结果表明，其在降糖的同时能降脂及延缓糖尿病血管病变的发生，服用方便，长期服用无任何毒副作用。本发明公开的制备方法，能高效率地保留药材中的有效成分，简化中药制剂的制备工艺，保护环境，有利于大生产的操作。
具体实施方式
实施例1
按组分配比：黄连50％，大黄15％，肉桂2.8％，取黄连药材，以50％乙醇浸泡40分钟，提取2小时，回流3次，提取液回收乙醇，浓缩、干燥并粉碎成细粉。采用内加法加入超细粉粒度在10μm的大黄，超细粉粒度在12μm的肉桂，三味药物经混合均匀，加入L-羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合制粒，混匀，压片，包衣即得。
实施例2
按组分配比：黄连60％，大黄22％，肉桂3.5％，取黄连药材，以50％乙醇浸泡40分钟，提取2小时，回流3次，提取液回收乙醇，浓缩、干燥并粉碎成细粉。采用内加法加入超细粉粒度在30μm的大黄，超细粉粒度在35μm的肉桂，三味药物经混合均匀，加入L-羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合制粒，混匀，压片，包衣即得。
实施例3临床治疗老年糖尿病
1、病例选择及分组
(1)病例选择：
选曾接受过西药降糖药治疗的老年糖尿病74例(不论病史长短、年龄在50岁以上、2型糖尿病患者)，
(2)病例分A、B、C三组。
A组(单服本发明制剂)：14例(男4例、女10)，
B组(本发明制剂合西药)：29例(男12例、女17例)
C组(西药组)：31例(男7例、女24例)
平均年龄为60岁、平均病程为7年。
2、观察及治疗方法
(1)观察方法：服药前要求患者进行血糖、血脂检查，叮嘱患者，按期复查、控制饮食。
(2)治疗方法：服药组(A、B组)根据患者大便情况分二种服法：
A组：大便干结者：每日3次，每次4片。大便溏薄者；每日服3次，每次1片，逐步递增，最大量不超过4片。
B组：每次服药量同A组，服药次数改为日服2次。与此同时并按原常规服西药降糖药。
C组：按原常规服西药降糖药。
3、疗效标准
服药2个月后，根据检验指标与患者自觉症状的改善综合评价疗效。
显效：血糖降至120mg％以下，或在原有基础上下降60mg％以上，血脂下降，自觉症状消失；
有效：血糖下降，低于60mg％，血脂下降，自觉症状有不同程度改善；
无效：血糖不下降或有上升，血脂不降或上升，自觉症状无改善，甚则加重。
4、治疗结果与分析
A组14例：显效10例，有效3例，无效1例，总有效率为92.85％；
B组29例：显效13例，有效12例，无效4例，总有效率为86.30％；
C组31例：显效8例，有效11例，无效12例，总有效率为61.3％。
表2是三组患者治疗后各主要症状改善例数，表3是三组患者治疗前后血糖与血清甘油三酯变化值的比较(
X±SD)，表4是三组患者治疗前后血清胆固醇及β脂蛋白变化值的比较(
X±SD)。
表2
| 多饮 | 多尿 | 多食 | 趾麻 | |
| A组B组C组 | 7/9*14/2518/27 | 8/10*16/2513/29 | 6/7**20/27**8/27 | 6/812/157/18 |
*分母为该组中具有此症的例数、分子为治疗后本症改善的例数
服药组与西药组比较卡方试验*P＜0.05 **P＜0.01
表3
| 血糖(mg％) | 血清甘油三酯(mg％) | |||
| 治疗前含量 | 治疗后变化值 | 治疗前含量 | 治疗后变化值 | |
| A组B组C组 | 239.5±48.92(14例)217.2±74.27(29例)191.9±61.73(31例) | -(72.4±49.01)**(14例)-(72.7±68.72)**(29例)-(14.6±53.72)(31例) | 258.3±124.24(8例)*245.3±89.54(15例)278.3±123.59(11例) | -(48.6±57.07)*(8例)-(74.7±60.06)**(15例)-(72.2±127.50)(11例) |
*血清甘油三酯含量＞120mg％的例数；自身治疗前后比较**P＜0.01 *P＜0.05
表4
| 血清胆固醇(mg％) | 血清β脂蛋白(mg％) | |||
| 治疗前含量 | 治疗后含量 | 治疗前含量 | 治疗后含量 | |
| A、B组C组 | 227.7±25.9(9例)*279.6±68.19(9例) | -(24.0±28.70)*(9例)-(29.0±53.89)(9例) | 891.2±23.76(13例)**1219±363.42(6例) | -(100.5±188.91)(13例)-(2943±431.63)(6例) |
*血清胆固醇＞220mg％的例数；**血清β脂蛋白＞600mg％的例数 自身治疗前后比较*P＜0.01
实施例4.
本发明制剂对2型糖尿病大鼠的降糖、降脂及抗氧化作用
用本发明制剂治疗小剂量链脲霉素和高热量饲料诱发的2型糖尿病(2型DM)大鼠，结果显示，能明显降低高胰岛素血症，改善病鼠的糖耐量异常及多种脂类代谢障碍指标，而且能提高SOD活性，降低肝脏LPO水平。可以增加胰岛素的生物活性，减轻糖耐量损伤。能使异常的血清TG、Tch、VLDL-ch降低，又使异常低的HDL-ch/TCh、HDL2-ch/HDL-ch比值升高，从而促进脂类的分解代谢，提高能量的利用，起到了防治动脉粥样硬化的作用。提高机体抗氧化能力，从而达到治疗作用。
实验方法：大鼠随机分成3组，正常对照组、模型组、本发明制剂组。正常对照组喂以大鼠基础饲料(总热量14.07J/g)。模型组(即2型DM模型)尾静脉注射STZ后14d，挑选糖耐量异常大鼠，喂以高热量饲料(总热量为20.10J/g)。本发明制剂组(即模型+本发明制剂)实验前一阶段处理方法与模型组完全相同，在喂以高热量饲料的同时，每日灌胃本发明制剂药液3ml。治疗第6周处死，三组一起观察指标。动物均采用单个饲养。
血糖测定采用葡萄糖氧化酶法。血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TCh)测定采用酶法。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)及其亚组分HDL3的分离采用磷钨酸一Mg2+沉淀法，试剂盒由宁波市慈城生化试剂厂生产。总HDL-ch减HDL3-ch即得HDL2-ch。极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-ch)由公式：VLDL-ch＝0.2TG。血清胰岛素测定用碘标记双抗体放射免疫分析法，试剂盒由生物制品所提供。肝脏超氧比物歧化酶(SOD)测定采用邻苯三酚自氧化法。肝脏过氧化脂质(LPO)测定采用大石诚子的方法。
3.采用t检验，结果均用均值±标准差(
X±SD)表示。
表5是各组大鼠体重，肝脏ch含量的比较，表6是各组大鼠葡萄糖耐量、血清胰岛素含量的比较，表7是本制剂对大鼠血清TG、Tch及HDL-ch/Tch比值的影响，表8各组大鼠肝脏LPO，SOD的比较。
表5
| 组别 | 动物数 | 体重(g) | 肝脏ch(mg/dg) |
| 正常对照组模型组糖尿宁组 | 262015 | 269.19±4.89*286.85±4.62275.4±5.04 | 345.2±9.8***604.7±12.4370.1±15.8*** |
与NIDDM组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下表同)。
表6
| 组别 | 动物数 | 血糖(mg/dl) | 胰岛素含量(μu/ml) | |||
| 0min | 30min | 60min | 120min | |||
| 正常对照组模型组糖尿宁组 | 262015 | 92.72±1.40***112.92±2.35110.35±2.57 | 170.76±2.84***272.97±8.98231.72±6.94** | 127.16±4.84***238.36±9.85194.64±7.39** | 99.75±2.43***165.03±4.50122.59±4.14*** | 15.71±0.51***20.08±0.3516.74±0.73*** |
表7
| 组别 | 动物数 | TG | Tch | VLDL-ch | HDL-ch/Tch | HDL2-ch/HDL3-ch |
| mg/dl | ||||||
| 正常对照组模型组糖尿宁组 | 262015 | 52.73±1.76***145.54±4.1679.39±5.15*** | 42.25±1.29***74.80±1.2447.76±2.12*** | 10.55±0.35***29.11±0.8315.88±1.03*** | 0.68±0.015***0.36±0.0080.58±0.026*** | 1.50±0.0530.86±0.0341.24±0.15*** |
表8
| 组别 | 动物 | LPO(nmol/g) | SOD(u/100mg组织) |
| 正常对照模型组糖尿宁组 | 262015 | 596.54±44.42***1137.00±45.01743.33±30.98 | 663.47±11.22***485.53±15.6646.74±13.2*** |
Claims (6)
1、一种治疗糖尿病的复方制剂，其特征是由下述质量/质量百分比的中药材和辅料制成：黄连50～60％，大黄15～22％，肉桂2.8～3.5％，余为辅料。
2、按权利要求1所述的治疗糖尿病的复方制剂，其特征是所述中药材和辅料的质量/质量百分比是：黄连50％，大黄15％，肉桂2.8％，余为辅料。
3、按权利要求1所述的治疗糖尿病的复方制剂，其特征是所述中药材和辅料的质量/质量百分比是：黄连60％，大黄22％，肉桂3.5％，余为辅料。
4、按权利要求1所述的治疗糖尿病的复方制剂，其特征是所述的辅料是L-羟丙基纤维素和硬脂酸镁。
5、按权利要求1所述的治疗糖尿病的复方制剂，其特征是所述辅料是L-羟丙基纤维素。
6、权利要求1的治疗糖尿病的复方制剂的制备方法，其特征是包括下述步骤，按组方配比进行称量，采用回流方法提取黄连提取物，乙醇浓度50％浸泡40分钟，提取为2小时，回流3次，滤过，滤液回收乙醇，80℃干燥粉碎残渣成细粉60~80目；采用气流粉碎法分别粉碎大黄成10～15μm细粉和肉桂成10～15μm细粉；三种细粉混合均匀，加入辅料L-羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
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