CN1274714C - 阿斯巴甜的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学合成法制备阿斯巴甜。采用硫酰化剂作为保护剂，对L-天门冬氨酸的氨基和α-羧基进行保护和活化，制得L-天门冬氨酸的酰化物，然后加入成环试剂发生成环反应生成环合物，环合物再经过缩合而得到阿斯巴甜产品。其中，硫酰化剂与L-天门冬氨酸反应生成酰化物过程中选择性高，副反应少，得到的酰化物反应较为彻底、杂质含量少；酰化、成环、缩合三步主要反应都属于均相反应过程，且在低温下进行，易于操作控制，反应后的产物易于分离、提纯；可以用甲醇、醋酸乙酯等常规有机物作为反应溶剂，加工成本低，对环境的污染相对较小，后处理及回用较为方便；制得的阿斯巴甜产品纯度高、收率高。

Description

阿斯巴甜的制备方法

技术领域

本发明涉及阿斯巴甜的制备方法，尤其涉及采用化学合成法制备阿斯巴甜，特别是以L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料来制备阿斯巴甜的方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

阿斯巴甜(Aspartame，C₁₄H₁₈N₂O₅)，化学名为α-L-天门冬酰-L-苯丙氨酸甲酯，俗称甜味素，是一种新兴的合成甜味剂。1965年美国GDSearle公司首次人工合成阿斯巴甜，取得专利权。阿斯巴甜是一种白色结晶性粉末，具有清爽的甜味，其甜度为蔗糖的180～200倍。由于它与糖精、甜蜜素、AK糖等合成甜味剂相比较，具有味质佳、安全性高、热量低等优点，使得它在上世纪80年代就风靡欧美市场，被广泛使用于食品、饮料和制药行业。目前，已在世界上100多个国家和地区获准使用，并被世界卫生组织和联合国粮农组织隶属的“食品添加剂联席委员会”确认为国际A(I)级甜味剂。

据申请人所知，现有技术中，阿斯巴甜的合成方法主要有生物合成法和化学合成法两类，其中生物合成法只在少数国外厂家得到使用。化学法合成阿斯巴甜的方法较多，工艺技术的不断成熟，因此在大多数厂家得到广泛的应用。现在，广为使用的化学合成法是由L-天门冬氨酸和甲酸、醋酐反应得到N-甲酰-a-L-天冬氨酸酐，再和L-苯丙氨酸反应，合成N-甲酰-a-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸；然后用浓盐酸和甲醇在低温下与其反应生成a-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；最后进行中和生成阿斯巴甜。

上述工艺路线虽然被大家普遍采用，但存在工序多、流程长、反应周期长、制得的阿斯巴甜产品收率偏低等不足，其它一些化学合成阿斯巴甜的方法也存在类似问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿斯巴甜的制备方法，该方法以L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，采取化学合成法制备阿斯巴甜。通过采用“保护基团诱导法”等技术手段，对L-天门冬氨酸的氨基和羧基进行保护诱导，提出一种全新的工艺合成路线。该方法在保留现有技术优点的基础之上，克服现有技术中的种种不足，使阿斯巴甜的制备过程更易进行、产品收率更高、反应时间更短。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种制备阿斯巴甜的方法，以L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，按照以下步骤进行制备：

①在-10～10℃低温下将L-天门冬氨酸与液碱混合，然后加入硫酰化剂，并以甲醇、乙醇或者丁醇中的一种物质作为有机溶剂，升温至35～60℃，反应1～5小时，冷却后将水层分离出来，用酸液调节PH值为2～5之间，萃取、洗涤、干燥，得到酰化物；

②将步骤①所得到的酰化物溶解于酯类或醚类有机溶剂中，在-10～10℃低温下向溶液中加入成环试剂，升温到30～65℃，反应0.5～3小时，然后冷却到0℃以下，过滤、干燥，得到环合物；

③将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于水，冷却到-10～10℃，滴加液碱，调节PH值为8～11，加入步骤②所得到的环合物，然后再加入液碱，反应0.5～3小时，再加入甲醇，冷却到-10～10℃，滴加酸液调节PH值为3～6，过滤，得到阿斯巴甜粗品；

④用去离子水将步骤③所得到的阿斯巴甜粗品重结晶，重结晶过程中用活性炭脱色，即得阿斯巴甜成品。

本发明的目的还可以通过以下优选的技术方案来进一步实现：

上述制备阿斯巴甜的方法，其中步骤①中，L-天门冬氨酸与液碱的摩尔用量之比为1∶1～1∶5；L-天门冬氨酸与硫酰化剂的摩尔用量之比为1∶1～1∶3.5；加入的有机溶剂与硫酰化剂的重量之比为3∶1～10∶1。

上述制备阿斯巴甜的方法，其中步骤②中，所述酯类或醚类有机溶剂是乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙醚或者丁醚；所述成环试剂是三溴化磷或者三氯化磷，其用量与步骤①所得到的酰化物的总量的摩尔之比为1∶1～5∶1。

上述制备阿斯巴甜的方法，其中步骤③中，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的用量与步骤②所得到的环合物的总量的摩尔之比为0.25∶1～1∶1；调节PH之后，第二次加入的液碱与环合物的重量之比为1.5∶1～4∶1；甲醇的投料重量为环合物的5～10倍。液碱分两次加入的目的在于：第一次加液碱是为了调节PH至适当值以便于加入环合物，第二次加液碱则是将PH值调到强碱性以便于发生反应。

上述制备阿斯巴甜的方法，其中步骤④中，阿斯巴甜粗品、去离子水、活性炭三者的重量比为1∶(10～20)∶(0.01～0.3)。

上述任意一种制备阿斯巴甜的方法，其中步骤①中所述的硫酰化剂是硫甲基甲酸甲酯、硫甲基甲酸乙酯、硫乙基甲酸甲酯或者硫乙基甲酸乙酯等。

上述任意一种制备阿斯巴甜的方法，其中步骤①～③中，所述的液碱是重量浓度为30～60％的氢氧化钠水溶液，所述的酸液是重量浓度为30～38％的盐酸。

上述任意一种制备阿斯巴甜的方法，可以将步骤①～③得到的中间体或者半成品在50℃温度以下进行真空干燥，以便更好地供下一个步骤使用或处理。

本发明技术方案采用硫甲基甲酸甲酯、硫甲基甲酸乙酯、硫乙基甲酸甲酯、硫乙基甲酸乙酯等硫酰化剂作为保护剂，对L-天门冬氨酸的氨基和α-羧基进行保护和活化，得到L-天门冬氨酸的酰化物，然后加入成环试剂发生成环反应生成环合物，环合物再经过缩合即得阿斯巴甜产品。与现有技术相比，本发明的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

(1)硫酰化剂与L-天门冬氨酸反应生成酰化物过程中选择性高，副反应少，得到的酰化物中杂质少、纯度高；

(2)酰化、成环、缩合三个主要反应都为均相反应过程，且在低温下进行，易于操作控制，反应后的产物易于分离、提纯；

(3)可以用甲醇、醋酸乙酯等常规有机物作为反应溶剂，加工成本低，对环境的污染相对较小，后处理及回用较为方便；

(4)制备得到的阿斯巴甜产品不仅纯度高，收率比现有技术最好情况明显提高。

具体实施方式

下面给出应用本发明技术方案的几个具体实施例。它们仅仅是具有代表性的制备事例，并不能理解为对本发明要求保护的权利范围的一种限制。

实施例1：

一个500ml的四颈圆底烧瓶，带有机械搅拌、温度计、冷凝管。向烧瓶中加入160g含量为50Wt％的氢氧化钠溶液，冷却到0℃，分批加入133g L-天门冬氨酸，保持温度低于0℃。加完后，投入150g硫甲基甲酸乙酯和80g甲醇。慢慢地升温到45℃，搅拌2小时。将料液冷却到室温后，静置1小时，将料液分离。将水层冷却到0℃，慢慢加入180ml含量为35Wt％浓盐酸，调节PH为3左右，分3次加入600ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤1次，料液加15g无水硫酸镁干燥。过滤，收集滤液进行浓缩。将浓缩液再进行过滤，干燥滤饼，得到酰化物200g，收率90.5％。酰化物在50℃以下真空干燥、备用。

向1000ml的四口烧瓶中加入100g酰化物、450ml乙酸乙酯，冷却到0℃，加入45g三溴化磷。加完后升温到40～45℃，反应30分钟，然后冷却到0℃，过滤，干燥，得到环合物69.13g，收率87.3％。环合物在50℃以下真空干燥、备用。

向四口烧瓶中投入L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐100g和去离子水660ml，溶解后冷却到0℃，滴加50Wt％的氢氧化钠溶液200ml，调节PH为9.1，加入环合物81.2g，再滴加50Wt％的氢氧化钠溶液200ml。加完后，反应1小时。反应完毕加入800ml甲醇，在0℃下滴加140ml浓度为30～38Wt％的浓盐酸，将析出的白色固体抽滤、洗涤、50℃以下真空干燥，得到136.5g阿斯巴甜粗产品。

将上述粗产品用去离子水重结晶，同时用活性炭脱色，最后再进行干燥，得到66.6g阿斯巴甜成品，重结晶收率48.8％。整个制备过程中阿斯巴甜的总收率为38.6％。

实施例2：

一个500ml的四颈圆底烧瓶，带有机械搅拌、温度计、冷凝管。在烧瓶中加入160g含量为50Wt％得氢氧化钠溶液，冷却到0℃，分批加入133g L-天门冬氨酸，保持温度低于0℃。加完后，投入150g硫甲基甲酸乙酯和80g甲醇。慢慢地升温到50℃，搅拌反应2小时。然后将料液冷却到室温后，静置1小时，将料液分离。再将分离后的水层冷却到10℃，慢慢加入150ml含量为35Wt％浓盐酸，调节PH为3.5左右；分3次加入600ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤1次。洗涤后的料液中加入15g无水硫酸镁干燥，过滤，收集滤液进行浓缩。将浓缩液再进行过滤，干燥滤饼，得到酰化物195.8g，收率为88.6％。酰化物在50℃以下真空干燥、待用。

向1000ml的四口烧瓶中加入100g酰化物、450ml乙酸乙酯，冷却到0℃，加入45g三溴化磷。加完后升温到40～45℃，反应2小时，冷却到0℃，过滤，干燥，得到环合物69.8g，收率88.2％。环合物在50℃以下真空干燥、待用。

向四口烧瓶中投入L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐100g和去离子水660ml，溶解后冷却到0℃，滴加50Wt％的氢氧化钠溶液200ml，调节PH为10，加入环合物90g，再滴加50Wt％的氢氧化钠溶液200ml。加完后，反应1小时。反应完毕后再加入800ml甲醇，在0℃下滴加140ml浓度为30～38Wt％的浓盐酸，将析出的白色固体抽滤、洗涤，得135.7g阿斯巴甜粗品。

将上述粗产品用去离子水重结晶，同时用活性炭脱色，最后进行干燥，得到65g阿斯巴甜成品，重结晶收率47.9％。整个制备过程中阿斯巴甜的总收率为37.4％。

实施例3：

一个500ml的四颈圆底烧瓶，带有机械搅拌、温度计、冷凝管。在烧瓶中加入120g含量为50Wt％得氢氧化钠溶液，冷却到0℃，分批加入133g L-天门冬氨酸，保持温度低于0℃。加完后，投入150g硫甲基甲酸乙酯和80g甲醇。慢慢地升温到45℃，搅拌2小时。将料液冷却到室温后，静置1小时，将料液分离。再将分离后的水层冷却到0℃，慢慢加入180ml含量为35Wt％浓盐酸，调节PH为3左右，分3次加入600ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤1次。洗涤后的料液中加入15g无水硫酸镁干燥。过滤，收集滤液进行浓缩。将浓缩液再进行过滤，干燥滤饼，得到189g酰化物，收率85.5％。酰化物在50℃以下真空干燥、待用。

向1000ml的四口烧瓶中加入100g酰化物、450ml乙酸乙酯，冷却到0℃，加入45g三溴化磷。加完后升温到40～45℃，反应30分钟，冷却到0℃，过滤，干燥，得到69.1g环合物，收率87.3％。环合物在50℃以下真空干燥、待用。

向四口烧瓶中投入L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐100g和去离子水660ml，溶解后冷却到0℃，滴加50Wt％的氢氧化钠溶液200ml，调节PH为9.1，加入环合物78g，再滴加50Wt％的氢氧化钠溶液200ml。加完后，继续反应1小时。反应完毕后，加入800ml甲醇，在0℃下滴加200ml浓盐酸，将析出的白色固体抽滤、洗涤，得到131.3g阿斯巴甜粗产品。

将上述粗产品用去离子水重结晶，同时用活性炭脱色，最后进行干燥，得到61.3g阿斯巴甜成品，重结晶收率46.7％。整个制备过程中阿斯巴甜的总收率为34.9％。

Claims (5)

1.一种制备阿斯巴甜的方法，以L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，按照以下步骤进行制备：

①在-10～10℃低温下将L-天门冬氨酸与液碱混合，以硫甲基甲酸乙酯作为硫酰化剂，并以甲醇、乙醇或者丁醇中的一种物质作为有机溶剂，升温至35～60℃，反应1～5小时，冷却后将水层分离出来，用酸液调节PH值为2～5之间，萃取、洗涤、干燥，得到酰化物，其中，L-天门冬氨酸与液碱的摩尔用量之比为1∶1～1∶5，L-天门冬氨酸与硫酰化剂的摩尔用量之比为1∶1～1∶3.5，加入的有机溶剂与硫酰化剂的重量之比为3∶1～10∶1；

②将步骤①所得到的酰化物溶解于酯类或醚类有机溶剂中，在-10～10℃低温下向溶液中加入三溴化磷作为成环试剂，其用量与步骤①所得到的酰化物的总量的摩尔之比为1∶1～5∶1，升温到30～65℃，反应0.5～3小时，然后冷却到0℃以下，过滤、干燥，得到环合物；

③将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于水，冷却到-10～10℃，滴加液碱，调节PH值为8～11，加入步骤②所得到的环合物，然后再加入液碱，反应0.5～3小时，再加入甲醇，冷却到-10～10℃，滴加酸液调节PH值为3～6，过滤，得到阿斯巴甜粗品，其中，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的用量与步骤②所得到的环合物的总量的摩尔之比为0.25∶1～1∶1，调节PH之后，第二次加入的液碱与环合物的重量之比为1.5∶1～4∶1，甲醇的投料重量为环合物的5～10倍；

④用去离子水将步骤③所得到的阿斯巴甜粗品重结晶，重结晶过程中用活性炭脱色，即得阿斯巴甜成品。

2.按照权利要求1所述得制备阿斯巴甜得方法，其特征在于：步骤②中，所述酯类或醚类有机溶剂是乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙醚或者丁醚。

3.按照权利要求1所述的制备阿斯巴甜的方法，其特征在于：步骤④中，阿斯巴甜粗品、去离子水、活性炭三者的重量比为1∶10～20∶0.01～0.3。

4.按照权利要求1～3所述的任意一种制备阿斯巴甜的方法，其特征在于：步骤①～③中，所述的液碱是重量浓度为30～60％的氢氧化钠水溶液，所述的酸液是重量浓度为30～38％的盐酸。

5.按照权利要求1～3所述的任意一种制备阿斯巴甜的方法，其特征在于：将步骤①～③得到的中间体或者半成品在50℃以下真空干燥，然后提供给下一步使用或处理。