CN1273178C - 一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药组合物，它主要由蚂蚁、丹参、制川乌、人参、鸡血藤、薏苡仁、川桐皮、透骨草、黄柏、苍术、泽泻、伸筋草、桂枝、蜈蚣、乌梢蛇等原料药组成。本发明的药物具有补肾健脾，活血通络，祛风除湿，散寒止痛的功能，用于治疗久痹体虚，关节疼痛，肿胀晨僵，麻木重着，屈伸不利，僵直变形及风湿、类风湿性关节炎见上述症候者。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物，特别是涉及一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物，属医药技术领域。
背景技术
风湿病是一种临床常见病、多发病，发病周期较长，临床症状表现多样，为治疗期较长的顽固性疾病。因该类疾病病因、病机比较复杂，临床多呈边缘性、多学科表现，再加之中医学本身的局限性和对此类疾病的认识的不统一性，均给临床辩证施治及对该类病变的临床科研工作带来一定难度。在祖国医学中，风湿病被统称为“痹”症。《黄帝内经素问》痹论篇第四十三日：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也”。风胜则为行痹，寒胜则为痛痹，湿胜则为著痹。本症治疗原则祛风、胜湿、温经、逐寒，使风、寒、湿三气祛除而症解。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗类风湿性关节炎等疾病的中药组合物。该中药组合物为：
蚂 蚁280～500重量份 丹 参100～150重量份
制川乌35～70重量份 人 参20～50重量份
鸡血藤30～75重量份 薏苡仁35～70重量份
川桐皮25～70重量份 透骨草25～70重量份
黄 柏25～50重量份 苍 术25～50重量份
泽 泻25～50重量份 伸筋草25～50重量份
桂 枝25～50重量份 蜈 蚣4～10重量份
乌梢蛇4～10重量份
本发明的中药组合物优选为：
蚂 蚁330重量份 丹 参120重量份 制川乌60重量份
人 参40重量份 鸡血藤60重量份 薏苡仁60重量份
川桐皮60重量份 透骨草60重量份 黄 柏40重量份
苍 术40重量份 泽 泻40重量份 伸筋草40重量份
桂 枝40重量份 蜈 蚣5重量份 乌梢蛇5重量份
按药剂学方法，可以将本发明药物组合物制备成各种临床可接受的剂型，包括但不限于如下剂型当中的一种：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂等。
本发明具有补肾健脾，活血通络，祛风除湿，散寒止痛的功能，用于治疗久痹体虚，关节疼痛，肿胀晨僵，麻木重着，屈伸不利，僵直变形及风湿、类风湿性关节炎见上述症候者。
本发明处方配伍合理，制作工艺先进，符合现代中医药发展的思路与方法，为开辟中医药的科研提供了新途径。
本发明胶囊剂的特点为较丸剂服用量小，在肠胃中溶散度快，吸收较完全、产生效率较速，服用较方便等。
本发明胶囊剂以0.75～3g/kg的剂量(相当人日服量的7.5～30倍)给大鼠、小鼠灌服，通过不同的动物炎症与疼痛模型，证实了本发明胶囊剂的抗炎与镇痛作用。对大鼠蛋清性、甲醛性足跖肿和大鼠佐剂性关节炎的原发及继发性病变有明显的减轻作用，对炎症早期小鼠腹腔毛细血管通透性和大鼠皮下白细胞游走以及炎症后期大鼠棉球肉芽肿的形成，都有一定的抑制作用。对小鼠热板刺激和醋酸扭体反应有明显镇痛效应。可抑制LPS诱导AA大鼠PM，释放IL-1；采用间接免疫光测定证明本药有使Ts细胞数量增加的趋势，L3T+ 4/Lyt-2+细胞比值明显低于对照组。
大鼠佐剂性关节炎的发病机理、病变部位和性质都与人类风湿性关节炎极为相似。注射佐剂足爪的原发性病变为非特异性炎症，未注射佐剂足爪的继发性病变为免疫反应性炎症。本发明胶囊剂能抑制大鼠佐剂性关节炎，说明对类风湿性疾病有免疫抑制剂样的治疗作用。对短效和长效致炎剂蛋清与甲醛所致大鼠足跖肿的抑制作用，对醋酸引起小鼠腹腔毛细血管通透性增高和羧甲基纤维素所致大嫌皮下气囊内白细胞游走的对抗，均说明本发明胶囊剂在炎症渗出期的缓解效应，而对大鼠棉球肉芽肿形成的抑制则是在炎症增殖期的抗炎作用。对小鼠热板刺激足跖与醋酸腹膜刺激的扭体反应，本发明胶囊剂均可抑制反应潜伏期与次数，说明可提高对疼痛反应的耐受力，具有一定的镇痛作用。
下面实验例和实施例用于进一步说明本发明：
实验例1 本发明的抗炎作用
1、对大鼠蛋清性足跖肿的影响
大白鼠50只，体重180～200g，随机分为本发明胶囊剂高、中、低剂量、雷公藤片和空白对照等5组，每组10只。每日灌胃给药1次，连续7日。末次给药后1小时，在每鼠右后足跖中部皮下注射10％新鲜鸡蛋清生理盐水液0.1ml，分别于注入蛋清前和其后15分、30分钟、4小时，用游标卡尺测量右后足跖厚度，每次测量的部位和松紧度一致。以蛋清注入前、后足跖厚度之差值，为不同时间的肿胀度。结果如表1所示，与对照组比较，除低剂量15分钟无显著差异外，其余各给药组在4小时内均有明显减轻肿胀的作用，并呈现剂量相关性。
表1 对大鼠蛋清性足跖肿的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 肿胀度(mm， X±S) | ||
| 15min | 30min | 4h | |||
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 31.50.75素66ug | 1010101010 | 1.7±0.21.0±0.2***1.3±0.2***1.4±0.4*1.0±0.2*** | 2.1±0.41.5±0.3***1.7±0.2**1.7±0.3**1.2±0.4*** | 1.6±0.21.0±0.2***1.2±0.2***1.3±0.2***1.0±0.2*** |
与对照组比较 ***P＜0.01 **P＜0.05 *P＞0.05
2、对大鼠甲醛性足跖肿的影响
大白鼠50只，体重、分组同前。每日灌胃给药1次，连续10日。于第7日用游标卡尺测量右后足跖厚度，接着在每鼠右后足跖中部皮下注射2.5％甲醛溶液0.1ml，其后12、24、72小时，测量该侧足跖厚度。以甲醛注入前、后足跖厚度之差值，为不同时间的肿胀度。结果列于表2。从12至72小时各给药组的肿胀度较对照组都有明显的减轻，其差异具有统计学的显著意义，而且其作用显示剂量依赖性关系。
表2 对大鼠甲醛性足跖肿的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 肿胀度(mm， X±S) | ||
| 12h | 24h | 72h | |||
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 31.50.75甲素66ug | 1010101010 | 2.1±0.41.3±0.3***1.6±0.3***1.7±0.3**1.3±0.3*** | 2.1±0.41.6±0.2***1.8±0.2***2.0±0.3***1.6±0.2*** | 2.3±0.41.4±0.3***1.7±0.3***1.8±0.3***1.4±0.3*** |
与对照组比较 ***P＜0.01 **P＜0.05
3、对大鼠佐剂性关节炎的影
大白鼠40只，雄性，体重170～190g，随机分为本发明胶囊剂高、中、低剂量、雷公藤片和对照等5组，每鼠8只。在每鼠左后足跖皮下注射弗氏完全佐剂0.05ml致炎，(完全佐剂的制备法，用液体石蜡和羊毛脂(2∶1)共热至70℃混匀，高压灭菌；然后按每ml加入研碎的卡介苗7.5mg制成)。致炎后第6日开始灌胃给药，每日1次，连续20日。分别于致炎后不同日期测量左、右侧后部足跖的容积，减去同侧足跖给佐剂前容积之差，为肿胀度。同时测量体重，观察其变化。试验结果见表3、4、5。
表3 对大鼠佐剂性关节炎原发病变的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 给佐剂后左足跖肿胀度(ml) | |||
| 8日 | 13日 | 18日 | 23日 | |||
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 31.50.75甲素66ug | 88888 | 0.34±0.060.28±0.05**0.30±0.06*0.32±0.05*0.28±0.04** | 0.41±0.050.30±0.05***0.33±0.06**0.37±0.05*0.31±0.05*** | 0.42±0.050.30±0.06***0.33±0.04***0.37±0.04**0.31±0.05*** | 0.34±0.050.27±0.05**0.29±0.04**0.32±0.03*0.27±0.05** |
与对照组比较*P＞0.05 **P＜0.05 ***P＜0.01
表4 对大鼠佐剂性关节炎继发病变的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 给佐剂后左足跖肿胀度(ml) | ||
| 15日 | 20日 | 25日 | |||
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 31.50.75甲素66ug | 88888 | 0.24±0.060.15±0.04***0.17±0.04**0.20±0.03*0.15±0.03*** | 0.26±0.070.14±0.04***0.18±0.06**0.20±0.03**0.15±0.03*** | 0.21±0.050.12±0.03***0.15±0.03***0.17±0.04*0.12±0.02*** |
与对照组比较*P＞0.05 **P＜0.05 ***P＜0.01
表5 对大鼠佐剂性关节炎体重的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 给佐剂后体重(g， X±S) | ||
| 0日 | 15日 | 25日 | |||
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 31.50.75甲素66ug | 88888 | 184±7183±7186±6185±7185±7 | 190±8199±9198±9195±7200±7** | 194±9209±9***207±9**202±7208±7*** |
与对照组比较 **P＜0.05 ***P＜0.01
从上述结果可见，注射佐剂足爪的原发性病变于半月后肿胀最显著，给药组明显减轻。未注射佐剂的对侧足爪以至前爪关节也出现肿大，即继发的免疫反应性炎症，本发明胶囊剂高、中剂量组也显示明显的减轻。对照组大鼠的摄食量有所减少，以至体重下降，至25日和给药组比较，有显著的差异。
4、对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
小白鼠50只，体重20-24g，雌雄各半，随机分为本发明胶囊剂高、中、低剂量(灌胃)、氢化可的松(肌肉注射)和对照等5组，每日给药1次，连续5日。末次给药后1小时，各鼠尾静脉注射0.5％伊文斯蓝生理盐水液0.1ml/10g，随即腹腔注射0.6％冰醋酸生理盐水液0.2ml/只。20分钟后脱颈椎处死，剖腹，用6ml生理盐水分数次冲洗腹腔，收集洗出液，加入生理盐水至10ml，3000rpm离心15分钟，取上清液于590nm测吸收度。结果见表6。当醋酸引起腹腔炎症，使毛细血管通透性增加时，本发明胶囊剂可减少注入染液的渗出，降低毛细血管通透性，因此具有抗炎作用。高剂量与对照组差异具有统计学的显著性。
表6 对大鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 给药途径 | 鼠数 | 腹腔透出染料吸收度值 X±S | 抑制率(％) | P |
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组氢化可的松组 | 31.50.750.02 | ig1gigim | 108797 | 0.172±0.0910.101±0.0210.116±0.0640.110±0.0230.153±0.054 | 41.332.636.011.0 | ＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05 |
5、对大鼠羧甲基纤维素囊中白细胞游走的影响大白鼠24只，体重300±60g，雌雄各半。随机分为本发明胶囊剂高、低剂量、雷公藤片和对照等4组，每组6只，每日灌胃给药1次，连续3日。给药第2日，于每鼠颈背部剪毛、消毒，皮下注入空气5ml。次日给气囊内注入1.5％羧甲基纤维素(CMC)生理盐水液5ml致炎，经3小时和7.5小时从气囊内抽取CMC液各0.1ml，注入3ml亮甲酚蓝染液中，混匀染色，于显微镜下计数白细胞。结果见表7。CMC作为一个缓和的致炎剂，注入大鼠皮下，可局部诱导白细胞聚集，使抽出液的白细胞计数增多，对照组高于一般正常值，各给药组都有降低，提示对急性炎症反应有抑制作用。由于本方法误差较大，只有低剂量3小时的降低值与对照组比较，具有统计学的显著差异。
表7 对大鼠皮下CMC囊中白细胞游走的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | CMC囊中白细胞数(109/L) | |
| 3小时 | 7.5小时 | |||
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 42甲素66ug | 6666 | 11.4±5.68.7±1.95.6±2.1**7.8±2.0 | 18.8±9.012.8±7.512.2±3.313.3±2.8 |
6、对大鼠棉球肉芽肿形成的影响
大白鼠50只，体重168±11g，随机分为本发明胶囊剂高、中、低剂量、雷公藤和对照等6组，每组10只。从下腹部中线切口，用眼科镊子降20mg的高压灭菌棉球，分别植入左右鼠蹊部皮下各1个。当日开始灌胃给药，每日1次，连续7日。其后处死大鼠，剥离出周围已包裹肉芽组织的棉球，置于50℃恒温干燥箱中12小时后，称重，减去原棉球重量即为肉芽肿净重。结果见表8，本品高、中剂量都可显著减少肉芽肿重量，说明对慢性炎症的结缔组织增生有抑制作用。
表8 对大鼠棉球肉芽肿形成的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 肉芽肿(mg) | P |
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 31.50.75甲素66ug | 1010101010 | 99.8±16.581.0±5.484.5±5.398.3±16.182.2±11.0 | ＜0.01＜0.05＞0.05＜0.05 |
实验例2 本发明的止痛作用
1、小鼠热板法
取体重18～22g、雌性未孕小鼠，分别置于55±0.5℃的恒温水浴金属板装置上，用1/100秒电子表记录自小鼠投入热板至舔后足的反应时间，挑选反应时在10～30秒的小鼠50只，随机分为本发明胶囊剂高、中、低剂量，雷公藤和对照等5组，每组10只。每日灌胃给药1次，连续7日。末次给药后1小时，按上法测热板反应时，计算各给药组本对于对照组的反应时延长率和差异显著性。结果见表9。本发明胶囊剂各剂量均可显著延长对热刺激的反应时，提高痛阈值。
表9 对小鼠热板法反应时的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 反应时(秒) | 变化率(％) | P |
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 31.50.75甲素66ug | 1010101010 | 22.1±5.864.1±7.946.5±8.238.6±6.865.8±7.5 | 100290210175298 | ＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 |
2、小鼠扭体法
小鼠50只，随机分为以上5组。每组10只，雌雄各半。每日灌胃给药1次，连续7日。末次给药后1h，给每鼠腹腔注射0.6％乙酸水溶液0.1ml/10g，立即观察每鼠20min内产生扭体反应次数。各给药组与对照组比较，计算反应抑制率和差异的显著性。从表10结果看出，本发明胶囊剂可减少注射醋酸的致痛反应50％以上，其差异具有非常显著的意义。
表10 对小鼠醋酸扭体反应的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 扭体次数( X±SD) | 抑制率(％) | P |
| 对照组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组雷公藤组 | 31.50.75甲素66ug | 1010101010 | 48.4±8.811.3±4.518.1±6.722.7±7.610.6±4.5 | 76.662.653.178.1 | ＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 |
实验例3 本发明的免疫调节作用
1、对佐剂性关节炎(AA)大鼠白细胞介素-1(IL-1)活性的影响
取费氏完全佐剂(Sigma Co.产品)，经乳化后，每只大鼠(♂，160±20g)右后足跖皮下无菌注射0.1ml，造成佐剂性关节炎模型。
腹腔巨噬细胞(Peritoneal macrophage，PMΦ)的制备：于注射完全佐剂后第25日处死大鼠，速向腹腔注入适量Hank’s液，揉动腹壁数次后收集腹腔液，用含5％小牛血清的Hank’s液洗2次，用完全肿RPMI1640液配成1×106/ml细胞悬液，移入24孔培养板，每孔1ml，置37℃、5％CO2孵箱孵育过夜后，弃上清液，用37℃预温的含5％小牛血清Hank’s液洗2次，去除不贴壁细胞，即为腹腔巨噬细胞。
2、IL-1的诱导：于以上24孔板中加入脂多糖(LPS)10μg/ml，继续孵育24小时，离心(2000rpm，5min)，收集上清液，微孔滤器过滤，即为IL-1的待测样品。
3、IL-1生物活性测定：无菌取出2～3月令Balb/c小鼠的胸腺，置含Hank’s液平皿中，在100目网上研碎，尼龙网过滤呈单细胞悬液，用Hank’s液洗2次，离心(1500rPm.5min)，以完全肿RPMI液制备ConA(2μg/ml)与胸腺细胞(1.5×107/ml)的混合溶液。于96孔培养板中，每孔加入此混合液100μl及含IL-1待测样品100μl，置5％CO2培养箱中培养72小时，终止前4小时每孔加入5mg/mlNTT10μl，4小时后用酸性异丙醇(含0.04mol/LHCl)150μl溶解甲赞颗粒，30min内在570nm波长下用酶标仪测定OD值。结果表11
表11 对AA大鼠IL-1活性的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | OD值 |
| 对照组模型组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组强的松组 | 52.55mg | 66666 | 0.24±0.01***0.87±0.030.48±0.03***0.54±0.01***0.34±0.02*** |
与模型组比较，***P＜0.01
结果表明，LPS诱导AA大鼠PMΦ，释放I1-1显著高正常水平，s本发明胶囊剂可抑制LPS，诱导AA大鼠PM释放IL-1提示，本发明胶囊剂对AA大鼠PM□过高的释放IL-1有抑制或调节作用。
2、对迟发型过敏反应(DTH)小鼠T细胞亚型的影响
取Ballb/c小鼠36只，随机分为对照、模型、本发明胶囊剂高、中、低剂量和强的松等6组，每组6只。除对照组外，其余5组小鼠腹部涂硫化钡混悬液脱毛，次日每鼠腹部涂1％二硝基氟苯(DNFB)25μl致敏，第2日再涂1次强化，第5日于每鼠右耳涂同一浓度的DNFB10μL攻击，24小时后处死小鼠，取脾淋巴细胞进行T淋巴细胞亚型的检测。
方法如下：大鼠抗小鼠L3T4和Lyt-2单克隆抗体用0.1NPBS按1∶10稀释，FITC-兔抗大鼠IgG单克隆抗体用0.1MPBS1∶10稀释。吸取以ConA(2μg/ml)诱导的培养脾淋巴细胞(2×106个/ml)50μl移入96孔V型板中，离心(1700rpm，5min)，弃上清液，加抗L3T4或Lyt-2单克隆抗体40μl，非特异性染色对照用RPMI1640液40μl，混匀，置4℃冰箱反应30min。每孔加入100μl Hank’s液后离心(1700rpm)5min，如此重复3次，弃上清液，每孔加入FITC-兔抗大鼠IgG40μl，混匀，4℃冰箱反应30min。每孔加入100μlHank’s液，离心(1700rpm，5min)，共3次，弃上清液。每孔加入10μl Hank’s液混匀。取10μl置血球计数板上在荧光显微镜下(激发光490nm，屏障滤板透光范围520～530nm)观察计数。每个样品共计数200个细胞，再观察200个细胞中阳性荧光细胞数。以阳性荧光细胞数减去非特异性染色阳性荧光细胞数即为实际L3T4或Lyt-2阳性细胞数。结果见表12所示，本发明胶囊剂高剂量组有使yt-2+增加的趋势，L3T4的比值降低(P＜0.05)。
表12 对DTH小鼠T淋巴细胞亚型的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 鼠数 | 细胞数(％) | L3T4 +/Lyt-2+ | |
| L3T4 + | Lyt-2+ | ||||
| 对照组模型组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组本发明胶囊剂组强的松组 | 52.51.255mg | 666666 | 54.1±1.964.9±4.662.7±3.767.5±4.269.7±3.759.6±7.5 | 45.6±2.740.3±2.147.7±5.445.4±3.040.0±2.556.2±3.8*** | 1.19±0.07***1.56±0.101.34±0.28**1.49±0.141.53±0.101.21±0.14*** |
与模型组比较，**p＜0.05，***P＜0.01
本发明胶囊剂人用剂量1次2g，1日3次，日服6g；成人体重以60kg计，则按体重的平均日服量为0.1g/kg。对照药雷公藤片按1次2片，1日3次，日服6片含甲素198μg，按体重的平均日服量为3.3μg/kg。动物用量相当人用量的倍数是以此基数折算的。
实施例
蚂 蚁330g 丹 参120g 制川乌60g
人 参40g 鸡血藤60g 薏苡仁60g
川桐皮60g 透骨草60g 黄 柏40g
苍 术40g 泽 泻40g 伸筋草40g
桂 枝40g 蜈 蚣5g 乌梢蛇5g
按常规制备工艺制成胶囊1000粒。每粒重0.5g，每日服三次，每次服4粒。
Claims (2)
1、一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于该组合物由下述重量配比的原料药组成：
蚂 蚁 330重量份 丹 参 120重量份
制川乌 60重量份 人 参 40重量份
鸡血藤 60重量份 薏苡仁 60重量份
川桐皮 60重量份 透骨草 60重量份
黄 柏 40重量份 苍 术 40重量份
泽 泻 40重量份 伸筋草 40重量份
桂 枝 40重量份 蜈 蚣 5重量份
乌梢蛇 5重量份。
2、以权利要求1所述的中药组合物制成的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸或口服液体制剂。
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Owner name: CHENGDE JINGFUKANG PHARMACY GROUP CO.,LTD. Free format text: FORMER OWNER: GUO LAIWANG Effective date: 20091030 |
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Effective date of registration: 20091030 Address after: Hi tech Industrial Development Zone, Chengde, Hebei Patentee after: Chengde Jingfukang Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: Room 206, guest house, provincial science and Technology Department, 366 Yingze Avenue, Shanxi, Taiyuan Patentee before: Guo Laiwang |
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Owner name: JINGFUKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: JINGFUKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD., CHENGDE |
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