CN1272323C

CN1272323C - 喹诺酮类羧酸的制备方法

Info

Publication number: CN1272323C
Application number: CN 02111508
Authority: CN
Inventors: 金旭虎; 饶新堂; 杨可峰
Original assignee: ZHEJIANG HUAYI MEDICINE CO Ltd
Current assignee: Hangzhou Huadong Pharmaceutical Group Zhejiang Huayi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-04-24
Filing date: 2002-04-24
Publication date: 2006-08-30
Anticipated expiration: 2022-04-24
Also published as: CN1453270A

Abstract

本发明提供了喹诺酮类羧酸的制备方法，以具有结构式II的胺化物起始原料经环合反应、水解反应和盐酸中和反应，在成环反应中，以苯、甲苯、环已烷或其他烃类溶剂为溶剂，用氢氧化钠或氢氧化钾为脱酸剂在70℃～120℃下环合，然后在环合反应产物中，直接加入水进行水解，同时蒸出溶剂，水解后再用盐酸中和得到具有结构式I的喹诺酮类羧酸。该发明简化了生产工艺，且具有质量好、收率高、成本低和污染少等优点。

Description

喹诺酮类羧酸的制备方法

技术领域

本发明涉及制备下列结构式I表示的某一种制备方法。结构式I是喹诺酮类羧酸，是广谱抗菌药物喹诺酮类药的重要中间体。喹诺酮类羧酸(结构式I)的制备原料为胺化物(结构式II)。

结构式I：

式中：R₁可以是甲基、乙基、环丙烷基、烷基、环烷基、对氟苯基、取代芳基等

R₂、R₃、R₄可以是H、F、Cl、Br、SMe、SO₂Me或NO₂

当R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F时，为环丙沙星中间体环丙羧酸。

结构式II：

R₂、R₃、R₄可以是H、F、Cl、Br、SMe、SO₂Me或NO₂

R₅可以是F、Cl、Br、SMe、SO₂Me或NO₂

R₆可以是甲基、乙基、烷基、环烷基等。

技术背景

喹诺酮类药是一种应用广泛的广谱抗菌药，自20世纪80年代以来已广泛应用，其中有诺氟沙星(Norfloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)等。作为其重要的中间体喹诺酮类羧酸(结构式I)在以往的合成工艺中主要有以下二种：(1)以胺化物(结构式II)为原料，用NaH作为脱酸剂，以二氧六环为溶剂进行环合反应，反应结束后，分离出环合酯，环合酯再进行氢氧化钾碱水解、盐酸中和得到喹诺酮类羧酸(结构式I)。如：Chu DWT et al.发表的论文(J Med Chem.，1985年，28：1558)，就是用这种方法合成了环丙羧酸，其收率约85％。该方法用到了极危险的遇水就燃烧的原料NaH。(2)以胺化物(结构式II)为原料，使用DMF作为溶剂，碳酸钾作为脱酸剂，在100℃～150℃条件下进行环合反应，反应结束后，冷冻分离出环合酯，环合酯再进行氢氧化钾碱水解、盐酸中和得到喹诺酮类羧酸。如：西班牙Union Quimico Farmaceutica S.A.E申请的专利(ES 2009072，1989)，用上述方法合成了环丙羧酸，其收率约90％。该方法使用了昂贵的脱酸剂及溶剂，成本高，过程复杂，且污染大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、污染小和工艺简便的喹诺酮类羧酸的制备方法。

该目的通过如下技术方案来达到，其中：

以具有结构式II的胺化物起始原料经环合反应(70℃～120℃)、水解反应和盐酸中和反应，其特征是在成环反应结束后的反应产物中，直接加水水解，同时蒸出溶剂，然后加入盐酸中和得到具有结构式I的喹诺酮类羧酸，在成环反应中，以甲苯，或苯，或环已烷，或其他烃类溶剂作为溶剂。

在成环反应中，以氢氧化钠或氢氧化钾为脱酸剂。

本发明与现有技术相比具有实质性特点和显著的进步：

(1)使用了价格便宜的甲苯，或苯，或环己烷或其他烃类溶剂为溶剂，溶剂水解时蒸出后，可以直接套用，无需回收处理，溶剂损耗很小；(2)反应中避免了使用NaH极易燃烧爆炸的原料，给生产带来安全性；(3)不需分离环合酯，极大的简化了生产过程；(4)因为无环合酯分离，所以无环合酯的母液处理的问题，省去了回收设备，也无母液回收后的残液处理问题，可以减轻环保处理的负担；(5)收率高，成本低，收率由现有工艺的90％左右可提高到99％左右。

工艺流程

具体实施方案

具有结构式II的胺化物溶解于甲苯，或苯，或环己烷或其他烃类溶剂中，升温到回流(温度范围70℃～120℃)，在回流温度下加入氢氧化钠或氢氧化钾，反应结束后加入水，升温蒸出溶剂，到100℃止降温，加入盐酸调pH值到2～3，即析出白色固体，过滤，水洗，烘干，即得具有结构式I的喹诺酮类羧酸，收率可达99.5％，含量可达99.7％(HPLC)。

下面通过具体实施例对本发明作进一步说明：

实施例1

在500毫升带有搅拌、温度计、回流冷凝管、加热装置的三口瓶中，加入甲酯环丙基胺化物(结构式II中R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F、R₅＝Cl、R₆＝甲基)9克，加入甲苯150毫升，升温到回流温度，加入氢氧化钠4.5克，完毕后，保温3小时，直止反应完全(TLC：展开剂：乙酸乙酯∶丙酮＝8∶1)。反应结束后，降温加水300毫升。升温，常压蒸馏回收甲苯，直至反应瓶中温度升到100℃，降温到常温，用30％的盐酸调节pH值等于2～3，析出大量的白色固体，静置5小时，过滤，大量的水洗涤，直到滤液的pH值为7。滤饼烘干。得白色固体环丙羧酸(结构式I中R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F)7.52克，收率98.9％，HPLC含量99.1％。

实施例2

按照实施例1的各个步聚，加入甲酯乙基胺化物(结构式II中R1＝乙基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F、R₅＝Cl、R₆＝甲基)9克，加入苯150毫升，其余过程同实施例1。得白色固体乙基羧酸(结构式I中R₁＝乙基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F)7.44克，收率99.3％，HPLC含量99.07％。

实施例3

按照实施例1的各个步聚，加入乙酯甲基胺化物(结构式II中R₁＝甲基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F、R₅＝Cl、R₆＝乙基)9克，加入苯150毫升，其余过程同实施例1。得白色固体甲基羧酸(结构式I中R₁＝甲基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F)7.02克，收率98.1％，HPLC含量99％。

实施例4

按照实施例1的装置，加入甲酯环丙胺化物(结构式II中R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F、R₅＝Cl、R₆＝甲基)9.1克，加入环己烷150毫升，升温到回流，加入氢氧化钾7.3克，加完后保温3小时，其余过程同实施例1。得白色固体环丙羧酸(结构式I中R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F)7.3克。收率96％，HPLC含量99％。

实施例5

按照实施例1的装置，加入乙酯环丙基胺化物(结构式II中R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F、R₅＝Cl、R₆＝乙基)10克，加入甲苯150毫升，50％NaH 14克，升温回流反应3小时，其余过程同实施例1。得白色固体环丙羧酸(结构式I中R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F)7.36克，收率91％，HPLC含量96.5％。

实施例6

按照实施例1的装置，加入甲酯环丙胺化物(结构式II中R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F、R₅＝Cl、R₆＝甲基)9.1克，加入乙氰150毫升，升温到回流，加入氢氧化钾7.3克，加完后保温3小时，其余过程同实施例1。得白色固体环丙羧酸(结构式I中R₁＝环丙烷基、R₂＝H、R₃＝Cl、R₄＝F)6.91克。收率91％，HPLC含量98％。

Claims

1、制备具有如下结构式I的喹诺酮类羧酸的方法，

结构式I

式中：R₁是甲基、乙基、环丙烷基或对氟苯基，

R₂、R₃、R₄是H、F、Cl、Br、SMe、SO₂Me或NO₂，

在溶剂和脱酸剂存在下，将具有如下结构式II的胺化物进行环合反应，然后水解、中和而得，其特征是在上述环合反应后的反应产物中，直接加入水进行水解，同时蒸出溶剂，水解后再用盐酸中和，得到具有结构式I的喹诺酮类羧酸，环合反应中所用的溶剂是甲苯、苯、环己烷或其它烃类溶剂；

结构式II

式中：R₁是甲基、乙基、环丙烷基或对氟苯基，

R₂、R₃、R₄是H、F、Cl、Br、SMe、SO₂Me或NO₂，

R₅是F、Cl、Br、SMe、SO₂Me或NO₂，

R₆是甲基、乙基或环烷基。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征是在所述的环合反应中，所用的脱酸剂是氢氧化钠或氢氧化钾。