CN1257073A - 1－环丙基－6－氟－7－(3－甲基哌嗪－1－基)－8－甲氧基－1,4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸及其盐和它们的制备方法 - Google Patents

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周伟澄
叶伟东
张卫东
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Abstract

本发明涉及一种具有抗菌作用的1－环丙基－6－氟－7－(3－甲基哌嗪－1－基)－8－甲氧基－1,4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸及其盐和它们的制备方法。本发明的盐具有良好的水溶性,可制成常规的口服制剂或注射剂。本发明的方法简单易行,宜于规模型生产。

Description

1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐和它们的制备方法
本发明涉及化学合成药物，具体涉及一种具有抗菌作用的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐与它们的制备方法。
喹诺酮类抗生素已广泛用于临床，近些年有文献报道8位甲氧基氟喹喏酮化合物具有较强的抗菌作用和较低的光毒性，如1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸在体外对革兰氏阳性菌和厌氧菌的作用相当于司氟少星、托舒沙星，对阳性菌的作用相当于司氟沙星，见Antimicrob AgenisChemother 1994，38：594。并报道它在小鼠保护性试验中，对肺炎杆菌或绿脓杆菌的作用是环丙沙星或氧氟沙星的2～4倍，见Antimicrob Agents Chemother 1992，36：2108。但是该化合物的水溶性小，制备方法也比较复杂。
本发明的目的在于克服上述缺点，设计溶解度大的产品并改进制备方法。
本发明公开了具有下列通式的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的有机酸或无机酸盐。
式中，n为1或1/2，HA为有机酸或无机酸。
上述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸等；无机酸为盐酸、溴氢酸、硫酸或磷酸。
本发明的部份化合物的物理常数和水溶度见表1所示。
本发明的部份化合物的核磁共振数据见表2所示。
表1.1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸有机酸或无机酸盐的物理常数及其水溶度
No   HA     分子式   mp(℃)     元    素    分    析  (％)   水溶度(g/100ml)
    C     H     N     F  Cl，Br或S
计算 测定 计算   测定 计算 测定 计算 测定 计算 测定
  1   /  C19H22FN3O4·H2O   180～2  58.02   57.85  6.11   5.85  10.69   10.64  4.83   4.81     0.156
  2   HCl  C19H22FN3O4·HCl   242～4  55.41   54.94  5.59   5.61  10.21   9.76  4.62   4.9   8.63   9.08     2.4
  3   HBr  C19H22FN3O4·HBrH2O   236～40  48.10   48.34  5.27   5.04  8.86   8.81  /   /   16.88   17.10     1.3
  4   硫酸  C19H22FN3O4·H2SO4   216～20  48.20   48.39  5.07   5.32  8.88   8.38  4.02   4.22   6.77   6.55     0.312
  5   磷酸  C19H22FN3O4·H3PO4·1/2H2O   244～6  47.30   47.19  5.39   5.45  8.71   8.33  /   /   /   /     1.4
  6   甲酸  C19H22FN3O4·CH2O2·H2O   187～8  54.67   54.73  5.92   5.52  9.57   9.33  /   /   /   /     19.6
  7   乙酸  C19H22FN3O4·C2H4O2   175～6  57.93   57.48  5.98   6.01  9.66   9.66  /   /   /   /     ＞37.8
  8   丙酸  C19H22FN3O4·C3H6O21/2H2O   154～8  57.63   57.13  6.38   6.29  9.17   8.94  /   /   /   /     0.412
  9   甲磺酸  C19H22FN3O4·CH4SO3H2O   251～3  49.08   48.78  5.73   5.66  8.59   8.83  3.89   4.09   6.54   6.69     19.4
  10   对甲苯磺酸  C19H22FN3O4·C-H8SO3·1/2H2O   222～4  56.12   56.32  5.58   5.48  7.55   7.08  3.42   3.83   5.76   5.72     ＜0.12
  11   马来酸  C19H22FN3O4·C4H4O4   216～8  56.21   56.14  5.30   5.31  8.55   8.41  /   /   /   /     0.13
    12   琥珀酸  C19H22FN3O4·1/2C4H6O4·1/2H2O   221～3   56.88   56.92   5.64  5.95   9.48   9.32     /    /     /     /     0.13r.
    13   酒石酸  C19H22FN3O4·1/2C4H6O6·1/2H2O   144～6   54.90   54.64   5.66  5.62   9.15   9.33     /    /     /     /     0.27
    14   乳酸  C19H22FN3O4·C3H6O3·H2O   194～6   54.66   54.77   6.21  6.08   8.69   8.78     /    /     /     /     15
    15   柠檬酸  C19H22FN3O4·C6H8O7   180～3   52.91   52.44   5.29  5.35   7.41   7.26     /    /     /     /     0.77
    16   烟酸  C19H22FN3O4·C6H5NO   181～3   60.24   60.20   5.42  5.38   11.24   11.13     /    /     /     /     20.2
表2.部分化合物的1HNMR数据(δppm)
Figure A9812208600061
本发明的另一目的是公开了一种制备1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的一锅煮方法，该方法是以1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和甲醇钠在二甲亚砜和甲醇混合液中于10～150℃反应，再加水水解，最后用酸调节PH至中性即得。如下列反应式表示：
本发明公开了上述盐的制备方法，该方法是将1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与水、无水或含水醇或其它溶剂(如DMF)混合后，加入相应的酸制得1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的各种有机酸或无机酸盐。
本发明的盐水溶性好，可以制成常规的口服制剂和注射剂，本发明的制备方法简单易行，宜于规模型工业生产。
实例1：
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备：向由金属钠6.9g(0.3ml)和无水甲醇70ml制备的甲醇钠甲醇液中，加入1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯23.46g(0.06ml)和二甲亚砜50ml，加热至内温100℃，在该温度搅拌8小时，加水100ml，同温反应半小时，用浓盐酸调PH7.0，有结晶析出，过滤，水洗，得滤饼，滤液用二氯甲烷提取，二氯甲烷液用少量水洗一次，蒸去二氯甲烷，残留物与上述滤饼合并，用含水乙醇重结晶，得9g，mp180～182℃，收率40％。
实例2：
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐制备：1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加入36％浓盐酸0.44ml(5.333mmol)，冷却过滤即得。
实例3：
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙醇盐的制备：1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加乙酸0.34g(5.333mmol)，冷后过滤即得。
实例4：
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸盐的制备：1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加甲磺酸0.51g(5.333mmol)冷后过滤即得。
实例5：
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐的制备：1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加乳酸0.48g(5.333mmol)，冷后过滤即得。
实例6：
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸硫酸盐的制备：-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加入浓硫酸0.523g(5.333mmol)，冷后过滤即得。
实例7：
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸琥珀酸盐的制备：-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1g(2.667mmol)加热溶解于20ml乙醇中，加入琥珀酸0.629g(5.333mmol)，冷却过滤即得。
其余1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的各种有机酸或无机酸盐参照类似方法制备。

Claims (4)

1、一种具有抗菌作用的如下式表示的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐：
Figure A9812208600021
式中：n为1或1/2，HA为酸。
2、根据权利要求1所述的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐，其特征在于其中所述的酸为有机酸或无机酸：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、溴氢酸、硫酸或磷酸。
3、一种如权利要求1所述的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐的制备方法，其特征在于该方法是将1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与水、无水或含水醇或其它溶剂DMF混合后，加入相应的酸制得1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的各种有机酸或无机酸盐。
4、一种如权利要求1所述的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备方法，其特征在于该方法是以1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与甲醇钠在二甲亚砜和甲醇混合液中于10～150℃反应，再加水水解，最后用酸调节PH至中性即得。
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