CN1250524C - 制备2－腈基联苯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备医药中间体2-腈基联苯衍生物的制备方法，该方法是一种采用在金属锰或锰的氧化物及含磷的卤化物为催化剂由格氏试剂与2-卤代苯腈缩合来制备2-腈基联苯衍生物，本发明克服已有技术中催化效果不稳定、对环境也易造成污染的、成本高的不足，提供了一种催化效果好、收率高、成本低的环保的制备2-腈基联苯衍生物的方法。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种抗高血压药医药中间体2-腈基联苯衍生物的制备方法，尤其是一种采用在金属锰或锰的氧化物及含磷的卤化物为催化剂由格氏试剂与2-卤代苯腈缩合来制备2-腈基联苯衍生物的方法。
(二)背景技术
高血压、心脏病、中风、大脑卒中、肾炎之类循环系统疾病正严重威胁人类的健康，经过大量研究发现，血管紧张素II(简称A(II)拮抗体是治疗此类疾病较好的、可行的药物。进入90年代以来，世界各国加紧了开发研制拮抗体药物的步伐，已有“洛沙坦”、“颉沙坦”、“伊普沙坦”、“伊贝沙坦”等多种药物应用于临床治疗。
2-腈基联苯衍生物则是这些拮抗体药物的重要中间体，伴随着药品开发已经研制成功。合成方法分为保护基多步合成法、催化一步合成法和芳构化闭环合成法。而采用闭环合成法，则仅具有实验室价值；保护基多步合成法中保护基的形成与除去产生了大量不必要的污染，生产综合费用高，也可能是此基础中间体向发展中国家转移的原因；而催化剂法则具有收率高、选择性好、副产品少、污染物少、制备投入少、原料价廉易得等优点，如能在国内尽快实现工业生产，将对国际上采用多步法的生产产生极大的冲击，前期投入的回报也将是巨大的。
现有技术中，制备2-腈基联苯衍生物的催化剂法主要包括Ni催化剂和锰催化剂两种。Ni催化剂法是指制备2-腈基联苯衍生物过程中采用Ni系列催化剂，但必需要有ZnCl2和季铵盐存在下才能进行。该方法反应收率较高，至少可达80％以上，但制备过程中使用了较为昂贵的季铵盐作催化剂，使之不具有工业化价值。锰催化剂法采用原料均采用对卤甲苯和邻卤苯腈，使用催化剂均含有锰。
日本专利JP 06-9536所公开的制备方法中使用MnX2(X＝I、Br、Cl)作催化剂，该方法由于MnX2含有4个结晶水，极易吸潮，使催化活性大大降低，以至于影响了收率；
美国专利US639208提供了一种联苯腈的制备方法，以锰盐为主催化剂以及过渡金属为助催化剂，此法所用的助催化剂较难取得。
欧洲专利EP854135A2、JP8109143、JP8231454所公开的制备方法使用MnO2和TMSiCl作催化剂，其中MnO2工业上大多使用电解极，该含量一般只有91％左右，催化效果受影响，而且TMSiCl为有机物质，其催化效果不稳定，对环境也易造成污染，且成本较高。针对目前对卤甲苯和邻卤苯腈制备2-腈基联苯衍生物所采用的催化剂对环境易造成污染，且成本较高的不足，有必要设计一种催化效果好、对环境污染小，成本低制备2-腈基联苯衍生物的方法。
(三)发明内容
为了克服已有技术中催化效果不稳定、对环境也易造成污染的、成本高的不足，本发明提供了一种催化效果好、收率高、成本低的环保的制备2-腈基联苯衍生物的方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种制备2-腈基联苯衍生物的方法，该系列化合物结构如式(I)所示：
它由格氏试剂(II)与2-卤代苯腈(III)缩合而成，
X＝Cl、Br R2＝Cl、Br
即反应式为：
其中结构式(I)、结构式(II)中R1为含有1～6个碳原子的烷基、或含有1～6个碳原子烷氧基、或氢；结构式(III)中R2为Cl、Br；其特征在于所述的制备方法是将催化剂锰或锰的氧化物及含磷的卤化物和2-卤代苯腈(III)加入以醚为底物的有机溶剂中，和格氏试剂(II)反应，生成2-腈基联苯衍生物(I)。
所述的结构式(I)、结构式(II)中R1所代表的含有1-6个碳原子的烷基包括支链和直链烷基，例如：直链烷基：甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基等，支链烷基：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、等。当R1为甲基时，化合物(I)即为4‘-甲基-2-腈基联苯，该化合物是沙坦类药物的关键中间体。
R1所代表含有1-6个碳原子的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。
格氏试剂(II)包括：苯基氯化镁、邻甲苯基氯化镁、间甲苯基氯化镁、对甲苯基氯化镁、邻乙苯基氯化镁、间乙苯基氯化镁、对乙苯基氯化镁、邻丙苯基氯化镁、间丙苯基氯化镁、对丙苯基氯化镁、邻异丙苯基氯化镁、间异丙苯基氯化镁、对异丙苯基氯化镁、邻正丁苯基氯化镁、间正丁苯基氯化镁、对正丁苯基氯化镁、邻异丁苯基氯化镁、间异丁苯基氯化镁、对异丁苯基氯化镁、邻仲丁苯基氯化镁、间仲丁苯基氯化镁、对仲丁苯基氯化镁、邻戊苯基氯化镁、间戊苯基氯化镁、对戊苯基氯化镁、邻己苯基氯化镁、间己苯基氯化镁、对己苯基氯化镁、邻甲氧基苯基氯化镁、间甲氧基苯基氯化镁、对甲氧基苯基氯化镁、邻乙氧基苯基氯化镁、间乙氧基苯基氯化镁、对乙氧基苯基氯化镁、邻正丙氧基苯基氯化镁、间正丙氧基苯基氯化镁、对正丙氧基苯基氯化镁、邻正丁氧基苯基氯化镁、间正丁氧基苯基氯化镁、对正丁氧基苯基氯化镁、邻异丁氧基苯基氯化镁、间异丁氧基苯基氯化镁、对异丁氧基苯基氯化镁、邻仲丁氧基苯基氯化镁、间仲丁氧基苯基氯化镁、对仲丁氧基苯基氯化镁、邻叔丁氧基苯基氯化镁、间叔丁氧基苯基氯化镁、对叔丁氧基苯基氯化镁、邻戊氧基苯基氯化镁、间戊氧基苯基氯化镁、对戊氧基苯基氯化镁、邻己氧基苯基氯化镁、间己氧基苯基氯化镁、对己氧基苯基氯化镁、苯基溴化镁、邻甲苯基溴化镁、间甲苯基溴化镁、对甲苯基溴化镁、邻乙苯基溴化镁、间乙苯基溴化镁、对乙苯基溴化镁、邻丙苯基溴化镁、间丙苯基溴化镁、对丙苯基溴化镁、邻异丙苯基溴化镁、间异丙苯基溴化镁、对异丙苯基溴化镁、邻正丁苯基溴化镁、间正丁苯基溴化镁、对正丁苯基溴化镁、邻异丁苯基溴化镁、间异丁苯基溴化镁、对异丁苯基溴化镁、邻仲丁苯基溴化镁、间仲丁苯基溴化镁、对仲丁苯基溴化镁、邻戊苯基溴化镁、间戊苯基溴化镁、对戊苯基溴化镁、邻己苯基溴化镁、间己苯基溴化镁、对己苯基溴化镁、邻甲氧基苯基溴化镁、间甲氧基苯基溴化镁、对甲氧基苯基溴化镁、邻乙氧基苯基溴化镁、间乙氧基苯基溴化镁、对乙氧基苯基溴化镁、邻正丙氧基苯基溴化镁、间正丙氧基苯基溴化镁、对正丙氧基苯基溴化镁、邻正丁氧基苯基溴化镁、间正丁氧基苯基溴化镁、对正丁氧基苯基溴化镁、邻异丁氧基苯基溴化镁、间异丁氧基苯基溴化镁、对异丁氧基苯基溴化镁、邻仲丁氧基苯基溴化镁、间仲丁氧基苯基溴化镁、对仲丁氧基苯基溴化镁、邻叔丁氧基苯基溴化镁、间叔丁氧基苯基溴化镁、对叔丁氧基苯基溴化镁、邻戊氧基苯基溴化镁、间戊氧基苯基溴化镁、对戊氧基苯基溴化镁、邻己氧基苯基溴化镁、间己氧基苯基溴化镁、对己氧基苯基溴化镁等等。
所述的制备方法按如下步骤进行：
a.将催化剂锰或锰的氧化物、含磷的卤化物和2-卤代苯腈加入到以醚为底物的有机溶剂中，要求有机容剂中必须有醚，所述的锰或锰的氧化物与2-卤代苯腈摩尔比为0.01～0.3∶1，所述的含磷的卤化物与2-卤代苯腈摩尔比为0.003～0.3∶1，所述的有机溶剂重量为2-卤代苯腈的1～25倍；
b.待锰或锰的氧化物、含磷的卤化物与2-卤代苯腈在0～100℃下络合完全后，将格氏试剂慢慢加入其中，在-50～70℃下缩合反应2～24小时，所述的格氏试剂与卤代苯腈摩尔比为1～3∶1；
c.缩合反应完全后，用稀酸溶液水解，分去水层，提取液经浓缩、重结晶步骤分离即得纯品产物。
制备方法中所述的2-卤代苯腈优选2-氯代苯腈。
制备方法所述的含磷的卤化物可为下式之一：①PCl3②PCl5③POCl3④PBr3⑤PBr5⑥POBr3；其中最优选其中含磷的氯化物。
制备方法所用的锰或锰的氧化物，优选锰金属；所述的锰的氧化物可为下式之一：①MnO②MnO2③Mn3O4；所述的锰的氧化物优选二氧化锰。
制备方法中所用的有机溶剂中需含有醚，即以醚为底物的有机溶剂，可为下式之一或者下式任意组合的混合物，或者为下式之一与不与格氏试剂反应的烷烃或芳烃的任意组合的混合物：①乙醚②四氢呋喃③异丙醚④叔丁基甲醚⑤二氧六环等等。
所用的以醚为底物的有机溶剂优选四氢呋喃。
前面所述的有机溶剂还可以是醚和不与格氏试剂反应的烷烃组合成的混合物，不与格氏试剂反应的烷烃可为下式之一：①戊烷②己烷③甲基环己烷④庚烷⑤石油醚等等。如以叔丁基甲醚和二氧六环组成的混合物为溶剂。
前面所述的有机溶剂还可以是醚和不与格氏试剂反应的芳烃组合成的混合物，不与格氏试剂反应的芳烃可为下式之一：①苯②甲苯③二甲苯。如以四氢呋喃与甲苯组成的混合物为溶剂。
缩合反应完全后所用的稀酸溶液可为下式之一：①稀HCl②稀H2SO4③HBr④NH4Cl；其中优选稀HCl。
制备方法中的较优选条件为：所用有机溶剂的最合适的重量为2-卤代苯腈的2～25倍；所述的锰或锰的氧化物与2-卤代苯腈摩尔比优选为0.02～0.2∶1；所述的含磷的卤化物与2-卤代苯腈摩尔比优选为0.006～0.2∶1；所述的格氏试剂与2-卤代苯腈摩尔比为1.2～2∶1。
反应中所述的络合温度优选30～70℃；缩合温度优选-20～10℃。
所述的催化剂优选金属锰及三氯化磷。
所述的制备2-腈基联苯衍生物式(I)的方法更优选按如下步骤进行：
a.将活性金属锰、PCl3和2-卤代苯腈加入到以四氢呋喃为底物的溶剂中；
b.待活性金属锰、PCl3和2-卤代苯腈在35～45℃下络合完全后，将格氏试剂慢慢加入其中，在-10～0℃下缩合反应；
c.缩合反应完全后，用稀盐酸溶液水解，保持0.5～1小时，分去水层，提取液经蒸馏、重结晶步骤分离即得纯品产物。
所述的2-腈基联苯衍生物式(I)中的R1为甲基即为4‘-甲基-2-腈基联苯，该化合物是沙坦类药物的关键中间体，其较优选的制备方法按如下步骤进行：
a.将活性金属锰、PCl3和2-卤代苯腈加入到四氢呋喃溶剂中；
b.待活性金属锰、PCl3和2-卤代苯腈在35～45℃保温，络合完全后，将对甲苯基氯化镁慢慢加入其中，在-10～0℃下缩合反应；
c.缩合反应完全后，用稀盐酸溶液水解，保持0.5～1小时，分去水层，提取液经蒸馏、重结晶步骤分离即得纯品产物。
在反应过程中，可采取惰性气体对反应液进行隔离保护，防止吸水、吸氧、吸收CO2等。
本发明所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法的有益效果主要表现在：1.用无机物质替代了有机物质TMSiCl，其催化效果保持不变，具有原料易购、环保、经济的特点；2.催化剂锰或锰的氧化物有较少的吸湿性，其纯度高、质量好、产量大，价廉、经济、易购；3.反应在醚类环境下进行，污染物少、催化效率高，有较好的收率和选择性。4.生产成本大大降低，本发明使用MnO2和三氯化磷作催化剂生产4‘-甲基-2-腈基联苯比用MnO2和TMSiCl作催化剂节约成本近十倍。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
实例1
向1500L反应釜中投入金属锰粉5.4kg和900L的四氢呋喃，同时开启搅拌，滴加9kg的三氯化磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到40℃，在35～45℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，保持回流反应4h，反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1200kg含对甲苯基氯化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品200kg，收率为94.8％，经高效液相色普分析(HPLC)含量为78.5％。
该粗品再经1500L正己烷和5kg活性炭重结晶等纯化操作得4′-甲基-2-腈基联苯纯品140kg，总收率为66.4％，纯度为99.7％。
①产品外观呈类白色针状结晶，熔点为50.5～51.3℃；
②′H-NMR(DMSO-d6)&(ppm)7.95(d，1H，J＝8Hz)，7.78(t，1H，J＝8Hz)7.69～7.32(m，6H)，2.39(S，3H)
实例2
向1500L反应釜中投入二氧化锰9.3kg(0.09818kmol)和900L四氢呋喃，同时开启搅拌，滴加三氯化磷18kg(0.1309kmol)，滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温至40℃，在35～45℃之间保温反应2.5h。向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg(1.091kmol)，继续搅拌，保持回流反应4h，反应完毕，将反应液冷却至0～5℃待用。
将1000kg含对甲苯基溴化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加格氏液，控制料温在0～10℃左右。滴加完毕，继续保温搅拌2h。
反应结束后，向反应液中加入500L10％的稀硫酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品约205kg，收率为97.1％，经分析含量为73.2％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化处理，得纯度为99.6％的4′-甲基-2-腈基联苯纯品135kg，总收率为64％。
实例3
向1500L反应釜中投入一氧化锰7.0kg和1000L的异丙醚，同时开启搅拌，慢慢加入8.2kg的五氯化磷。加入完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到50℃，在45～55℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，保持回流反应4h，反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含对甲苯基氯化镁25.0％的异丙醚溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-30～-20℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L10％的稀硫酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品190kg，收率为90.0％，经分析含量为70.0％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得4′-甲基-2-腈基联苯纯品120kg，总收率为56.9％，纯度为99.5％。
实例4
向1500L反应釜中投入二氧化锰9.0kg、600L的叔丁基甲醚和900L二氧六环，同时开启搅拌，滴加20.1kg的三氯氧磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到50℃，在50～55℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，保持回流反应4h。反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含邻甲苯基氯化镁25.0％的叔丁基甲醚溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在0～10℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集2′-甲基-2-腈基联苯粗品195kg，收率为92.4％，经分析含量为71.3％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得2′-甲基-2-腈基联苯纯品128kg，总收率为60.7％，纯度为99.6％。
实例5
向1500L反应釜中投入四氧化三锰7.5kg和1200L的异丙醚，同时开启搅拌，滴加13.4kg的三氯化磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到40℃，在35～45℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻溴苯腈200kg，继续搅拌，保持回流反应4h，反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含邻甲苯基溴化镁32.4％的异丙醚溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀氢溴酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集2′-甲基-2-腈基联苯粗品200kg，收率为94.8％，经分析含量为73.2％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得2′-甲基-2-腈基联苯纯品140kg，总收率为66.4％，纯度为99.7％。
实例6
向1500L反应釜中投入一氧化锰7.0kg、700L四氢呋喃和800L正己烷，同时开启搅拌，滴加18.8kg的三溴氧磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到40℃，在35～45℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，，保持回流反应4h。反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含对甲苯基氯化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品202kg，收率为95.7％，经分析含量为73.1％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得4′-甲基-2-腈基联苯纯品141kg，总收率为66.8％，纯度为99.7％。
实例7
向1 500L反应釜中投入四氧化三锰7.5kg、400L二氧六环和600L苯，同时开启搅拌，滴加13.4kg的氧氯化磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到50℃，在50～60℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻溴苯腈200kg，继续搅拌，保持回流反应4h。反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含对甲苯基氯化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在0～10℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品198kg，收率为93.8％，经分析含量为70.7％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得4′-甲基-2-腈基联苯纯品130kg，总收率为61.6％，纯度为99.5％。
实例8
向1500L反应釜中投入金属锰粉5.4kg和1000L的四氢呋喃和1000L甲苯，同时开启搅拌，滴加18.8kg的三溴氧磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到50℃，在50～60℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻溴苯腈200kg，继续搅拌，保持回流反应4h。反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含间甲氧基苯基氯化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀氯化氨溶液水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集3′-甲氧基-2-腈基联苯粗品205kg，收率为97.2％，经分析含量75.5％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得3′-甲氧基-2-腈基联苯纯品145kg，总收率为68.7％，纯度为99.7％。
实例9
向1500L反应釜中投入单质锰5.4kg和900L的四氢呋喃，同时开启搅拌，滴加18.8kg的三溴氧磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到40℃，在35～45℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，，保持回流反应4h。反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含对甲苯基氯化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品204kg，收率为96.7％，经分析含量为75.4％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得4′-甲基-2-腈基联苯纯品143kg，总收率为67.8％，纯度为99.7％。
实例10
向1500L反应釜中投入二氧化锰9.3kg和900L的四氢呋喃，同时开启搅拌，滴加20.1kg的三氯氧磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到40℃，在35～45℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，保持回流反应4h，反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含对甲苯基氯化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品200kg，收率为94.8％，经分析含量为72.2％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得4′-甲基-2-腈基联苯纯品136kg，总收率为64.5％，纯度为99.6％。
实例11
向1500L反应釜中投入单质锰0.6kg和900L的四氢呋喃，同时开启搅拌，滴加2.1kg的三溴氧磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到30℃，在25～35℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，保持回流反应4h。反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含对甲苯基氯化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品170kg，收率为80.6％，经分析含量为65.4％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得4′-甲基-2-腈基联苯纯品105kg，总收率为49.8％，纯度为99.2％。
实例12
向1500L反应釜中投入二氧化锰20.6kg和900L的四氢呋喃，同时开启搅拌，滴加78.8kg的三溴化磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到30℃，在25～35℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈1 50kg，继续搅拌，，保持回流反应4h。反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含对甲苯基氯化镁25.0％的四氢呋喃溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集4′-甲基-2-腈基联苯粗品204kg，收率为96.7％，经分析量为75.4％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得4′-甲基-2-腈基联苯纯品143kg，总收率为67.8％，纯度为99.5％。
实例13
向1500L反应釜中投入一氧化锰7.0kg和1000L的异丙醚，同时开启搅拌，慢慢加入8.2kg的五氯化磷。加入完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到50℃，在45～55℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，，保持回流反应4h，反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将800kg含苯基氯化镁22.3％的异丙醚溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-30～-20℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L10％的稀硫酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集2-腈基联苯粗品190kg，收率为90.0％，经分析含量为70.0％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得2-腈基联苯纯品120kg，总收率为56.9％，纯度为99.5％。
实例14
向1500L反应釜中投入二氧化锰9.0kg、600L的叔丁基甲醚和900L二氧六环，同时开启搅拌，滴加20.1kg的三氯氧磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到50℃，在50～55℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻氯苯腈150kg，继续搅拌，保持回流反应4h。反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将1000kg含邻乙苯基氯化镁36.0％的叔丁基甲醚溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在0～10℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀盐酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集2′-乙基-2-腈基联苯粗品195kg，收率为92.4％，经分析含量为71.3％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得2′-乙基-2-腈基联苯纯品128kg，总收率为60.7％，纯度为99.6％。
实例15
向1500L反应釜中投入四氧化三锰7.5kg和1200L的异丙醚，同时开启搅拌，滴加13.4kg的三氯化磷。滴加完毕，继续搅拌0.5h后，加热升温到40℃，在35～45℃之间保温反应2.5h，向该反应釜中投入邻溴苯腈200kg，继续搅拌，保持回流反应4h，反应完毕，将反应液冷却至0～5℃，待用。
将2300kg含邻异丁苯基氯化镁18.3％的乙醚溶液抽至高位槽，向反应釜中滴加该格氏液，控制料温在-10～0℃之间。滴加完毕，继续保温反应2h。
反应结束后，向反应液中加入500L 10％的稀氢溴酸水解，保持反应0.5h以上，分去水层，浓缩回收溶剂，蒸馏浓缩液，收集2′-异丁基-2-腈基联苯粗品200kg，收率为94.8％，经分析含量为73.2％(HPLC)。
该粗品再经活性炭处理、重结晶等纯化操作得2′-异丁基-2-腈基联苯纯品135kg，总收率为62.4％，纯度为99.1％。
Claims (19)
1.一种制备2-腈基联苯衍生物的方法，该系列化合物结构如式(I)所示：
它由格氏试剂(II)与2-卤代苯腈(III)缩合而成，
其中结构式(I)、结构式(II)中R1为含有1～6个碳原子的烷基、或含有1～6个碳原子烷氧基、或氢；结构式(III)中R2为Br或Cl；其特征在于所述的制备方法是将催化剂锰或锰的氧化物及含磷的卤化物和反应物2-卤代苯腈(III)加入以醚为底物的有机溶剂中，和反应物格氏试剂(II)反应，生成2-腈基联苯衍生物(I)。
2.如权利要求1所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的制备方法按如下步骤进行：
a.将催化剂锰或锰的氧化物、含磷的卤化物和2-卤代苯腈加入到以醚为底物的有机溶剂中，所述的锰或锰的氧化物与2-卤代苯腈摩尔比为0.01～0.3∶1，所述的含磷的卤化物与2-卤代苯腈摩尔比为0.003～0.3∶1，所述的有机溶剂重量为2-卤代苯腈的1～25倍；
b.待锰或锰的氧化物、含磷的卤化物与2-卤代苯腈在0～100℃下络合完全后，将格氏试剂慢慢加入其中，在-50～70℃下缩合反应2～24小时，所述的格氏试剂与2-卤代苯腈摩尔比为1～3∶1；
c.缩合反应完全后，用稀酸溶液水解，分去水层，提取液经浓缩、重结晶步骤分离即得纯品产物。
3.如权利要求1或2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的含磷的卤化物为下式之一：
①PCl3，②PCl5，③POCl3，④PBr3，⑤PBr5，⑥POBr3。
4.如权利要求3所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的含磷的卤化物为下列之一：①PCl3，②PCl5，③POCl3。
5.如权利要求1或2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的锰的氧化物为下式之一：
①MnO②MnO2③Mn3O4。
6.如权利要求5所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的锰的氧化物为二氧化锰。
7.如权利要求1或2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的以醚为底物的有机溶剂为下式之一或者下式任意组合的混合物，或者为下式之一与不与格氏试剂反应的烷烃或芳烃的任意组合的混合物：
①乙醚，②四氢呋喃，③异丙醚，④叔丁基甲醚，⑤二氧六环。
8.如权利要求7所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的以醚为底物的有机溶剂为四氢呋喃。
9.如权利要求7所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的不与格氏试剂反应的烷烃为下式之一：
①戊烷，②己烷，③甲基环己烷，④庚烷，⑤石油醚。
10.如权利要求7所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的不与格氏试剂反应的芳烃类为下式之一：
①苯②甲苯③二甲苯。
11.如权利要求2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的稀酸溶液为下式之一：
①稀HCl ②稀H2SO4 ③HBr ④NH4Cl。
12.如权利要求1或2之一所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的结构式(I)、结构式(II)中R1为含1～6个碳原子的直链烷基。
13.如权利要求1或2之一所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的结构式(I)、结构式(II)中R1为含1～6个碳原子的支链烷基。
14.如权利要求2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的有机溶剂重量为2-卤代苯腈的2～25倍；所述的锰或锰的氧化物与2-卤代苯腈摩尔比为0.02～0.2∶1；
所述的含磷的卤化物与2-卤代苯腈摩尔比为0.006～0.2∶1；
所述的格氏试剂与2-卤代苯腈摩尔比为1.2～2∶1。
15.如权利要求2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于络合温度为30～70℃。
16.如权利要求2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于缩合温度为-20～10℃。
17.如权利要求2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的催化剂为金属锰及三氯化磷。
18.如权利要求2所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：
a.将活性金属锰、PCl3和2-卤代苯腈加入到以四氢呋喃为底物的溶剂中；
b.待活性金属锰、PCl3和2-卤代苯腈在35～45℃下络合完全后，将格氏试剂慢慢加入其中，在-10～0℃下缩合反应；
c.缩合反应完全后，用稀盐酸溶液水解，保持0.5～l小时，分去水层，提取液经浓缩、重结晶步骤分离即得纯品产物。
19.如权利要求18所述的制备2-腈基联苯衍生物的方法，其特征在于所述的2-腈基联苯衍生物式(I)中的R1为甲基即生成物为4‘-甲基-2-腈基联苯的制备方法按如下步骤进行：
a.将活性金属锰、PCl3和2-卤代苯腈加入到四氢呋喃溶剂中；
b.待活性金属锰、PCl3和2-卤代苯腈在35～45℃保温，络合完全后，将对甲苯基氯化镁慢慢加入其中，在-10～0℃下缩合反应；
c.缩合反应完全后，用稀盐酸溶液水解，保持0.5～1小时，分去水层，提取液经蒸馏、重结晶步骤分离即得纯品产物。
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