CN1245161A - L－苏糖酸铬盐、其制备方法及其应用 - Google Patents

L－苏糖酸铬盐、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及分子式为Crn(C4H8－nO5)3n=1、2、3的L－苏糖酸铬(Ⅲ)盐、其制备方法和应用。本发明的化合物可作为体内微量元素的高效补充剂以及应用于降血糖的营养保健和医疗。

Description

L-苏糖酸铬盐、其制备方法及其应用
本发明涉及一种新的铬(III)化合物、其制备方法及其应用，具体为L-苏糖酸铬盐、其制备方法及其在医药、保健方面的应用。
糖尿病是人类的多发病之一，发病率占到人群的1～2％。铬(III)是人体必需的微量元素，铬(III)长期缺乏与成年人糖尿病以及动脉硬化的形成及发展有重要的关系，对于大量食用精致食品的人往往存在铬营养缺乏的现象。铬(III)是葡萄糖耐受因子(glucose tolerance factorGTF)的组成之一，有机铬(III)(Organic chromium)(如烟酸铬、吡考啉铬)要比无机铬(III)(如氯化铬、硫酸铬)更容易被机体吸收(F.Dubois，Pathol Biol，1991，39(8)，801-808)。主要是由于无机铬盐在小肠中十分容易形成氢氧化铬沉淀而影响铬的吸收。但烟酸等有抑制胰岛素分泌或作用的不良作用(McCulloch，J Clin Invest，1991，87(4)，1395-1401)。铬(III)吸收进入体内后要与蛋白质(如转铁蛋白)结合，但铬(III)和胰岛素作用时的具体形式和方式结构尚不十分明确，因此，还没有一种能协同胰岛素作用、补充机体所需的铬(III)的有机铬盐。
本发明的目的，在于寻找一种能够有效激活并协同胰岛素作用、结构明确且存在形式可以把握的、易于被机体吸收的、可以有效补充机体所需铬(III)并用于糖尿病预防保健以及辅助治疗作用的有机酸铬(III)盐，同时提供这种铬(III)盐的制备方法及其应用。
本发明提供的铬(III)盐为L-苏糖酸铬盐，其分子式为：
Crn(C4H8-nO5)3 n＝1、2、3
L-苏糖酸是Vc在体内主要降解物之一(Clin Chem，33，572，1987)，在体内有着积极的生理作用(J.Univ.PoonaSci.2275，1991；Technol，54，1-4，1982；Bioorg.Med.Chem，3(5)，487-494，1995)。朱守荣等提出L-苏糖酸的金属配合物与氨基酸(蛋白质、多肽)的亲和力较强(高等学校化学学报，19(6)：849-853，1998)，或者说L-苏糖酸与氨基酸等有着较强的相容性。Verlangieri在其研究中曾指出L-苏糖酸可能具有和胰岛素协同作用的作用(Life Sciences，48，2275，1991)，由L-苏糖酸与铬(III)结合，能够得到本发明提供的L-苏糖酸铬盐。
制备L-苏糖酸铬盐的方法，其具体途径包括：
1、由L-苏糖酸出发制备L-苏糖酸铬(III)盐；
2、由L-苏糖酸钙出发制备L-苏糖酸铬(III)盐。
其中L-苏糖酸可以以维生素C为起始原料，由反应生成的L-苏糖酸钙通过和弱酸置换或由阳离子交换树脂交换获得；也可以以L-苏糖酸钙为起始原料得到。以此为基础，可以用常用的合成方法制备出L-苏糖酸铬(III)盐。
以L-苏糖酸钙为起始原料，制备步骤可以包括：
(1)将L-苏糖酸钙与氢氧化钡反应得到L-苏糖酸钡盐；
(2)将L-苏糖酸钡盐与硫酸铬反应，得到L-苏糖酸铬盐溶液；
(3)通过控制PH值得到不同形式(n＝1、2或3)的L-苏糖酸铬盐产物。
以L-苏糖酸钙为起始原料，制备步骤还可以包括：
(1)将L-苏糖酸钙与硫酸铬按摩尔比直接反应，得到L-苏糖酸铬盐溶液；
(2)通过控制PH值得到不同形式(n取值不同)的L-苏糖酸铬盐产物。
以维生素C为起始原料，制备步骤可以包括：
(1)、维生素C与双氧水反应得到L-苏糖酸；
(2)、L-苏糖酸与硫酸铬反应，用氢氧化钡沉淀硫酸根，得到L-苏糖酸铬溶液；
(3)、控制PH值得到不同形式(n＝1、2或3)的L-苏糖酸铬盐产物。
本发明提供的L-苏糖酸铬(III)盐可以液体或固体形式作为补充机体微量元素铬(III)的食品添加剂应用；
本发明提供的L-苏糖酸铬(III)盐还可以作为糖尿病的预防、保健品的功效成份应用；
本发明提供的L-苏糖酸铬(III)盐可以在各种药物制剂如片剂、胶囊以及其它药物上可接受组合物形式中使用；
本发明提供的L-苏糖酸铬(III)盐可以在制备治疗糖尿病的降糖药物中应用。
本发明提供的L-苏糖酸铬(III)盐及其组合物主要采取口服的方法；口服剂量根据给药时间、方法以及病症而变化。
L-苏糖酸铬盐可以用作药物目的，主要用于强化和协同胰岛素功能，以达到降血糖的作用，可以制成任何一种药物剂型，如片剂、胶囊、溶液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、软膏剂、冻干粉剂、滴丸剂、膜剂、脂质体。
L-苏糖酸铬盐可以作为食品添加剂使用，以液体或固体粉末形式添加到饮料、奶酪、面包、面粉等食品中。
本发明提供的L-苏糖酸铬(III)盐制成的用于降糖的预防、保健组合物或药物组合物，包含有：L-苏糖酸铬盐、L-苏糖酸钙以及药物载体或辅料。
本发明的L-苏糖酸铬盐组合物中，功效成分为L-苏糖酸铬盐，L-苏糖酸钙作为次功效成分。根据药学及制剂需要，组合物中的载体或者辅料可以是药物上可接受的任何一种。
本发明中L-苏糖酸铬盐、L-苏糖酸钙的含量可根据药学对不同制剂的需要来确定。
由本发明提供的L-苏糖酸铬盐产物用元素分析方法表征，结果如下：
n＝1，L-苏糖酸铬盐A：Cr(C4H7O5)3·H2O，元素分析，理论值，C30.31，H 4.88，Cr 10.91；实验值，C 29.95，H 4.93，Cr10.77。
n＝2，L-苏糖酸铬盐B：Cr2(C4H6O5)3·3H2O，元素分析，理论值，C 25.71，H 4.32，Cr18.57；实验值，C 25.56，H 4.14，Cr18.32。
n＝3，L-苏糖酸铬盐C：000Cr(C4H5O5)·2H2O，元素分析，理论值，C21.61，H 4.48，Cr23.42；实验值，C21.31，H 3.93，Cr23.69。
本发明中的L-苏糖酸铬盐具有左旋光学活性结构，热稳定性高(分解温度＞300℃)，易溶于水，在醇、醚等有机溶剂中不溶。铬(III)离子和L-苏糖酸形成稳定的配合物，配位方式随溶液酸碱度变化而变化，但即使在碱性条件下也不形成氢氧化铬沉淀(氯化铬、硫酸铬等铬(III)盐水溶液在PH～4就形成氢氧化铬沉淀)。
图1与图2给出了L-苏糖酸与铬离子形成二元配合物的滴定曲线和分布曲线。从中可以看出，L-苏糖酸可以与铬离子形成稳定的配合物。经计算机拟合，可得到这些配合物配位模型、稳定常数及其主要存在的PH范围，见表1。表1
    模型     稳定常数     pH范围
    B     -0.74±0.34     3.5-4.0
    A     -4.42±0.14     ～4.5
    C     -9.35±0.26     ～6
本发明提供的L-苏糖酸铬盐，由于采用L-苏糖酸作为铬离子的配体，L-苏糖酸可以促进铬(III)离子的吸收，并在小肠中(pH～7)吸收不会形成Cr(OH)3沉淀，故提高了机体对铬(III)的吸收率，同时，铬(III)以分子形式或络合态方式进入体内后容易与蛋白质结合，并且由于铬离子对胰岛素的激活作用和L-苏糖酸和胰岛素的协同受体作用，L-苏糖酸铬盐成为人体铬元素的高效补充剂，同时对糖尿病病人降血糖有着较好的治疗作用。
本发明有下列附图：
图1为L-苏糖酸与铬离子形成二元配合物的滴定曲线；
图2为L-苏糖酸与铬离子形成二元配合物的分布曲线。
以下为本发明的实施例，用于说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例一、
L-苏糖酸铬盐的制备：制备L-苏糖酸铬盐的具体途径为由L-苏糖酸钙出发制备L-苏糖酸铬(III)盐。总反应式为：
取L-苏糖酸钙0.1摩尔溶于600毫升水中，加热溶液到70℃并维持1小时，此时加入草酸晶体0.1摩尔，生成草酸钙白色沉淀，冷却混合溶液到室温，减压过滤，收集滤液并浓缩使其体积减小三分之一左右。另称取硫酸铬(Cr2(SO4)3·6H2O)33m摩尔，在约100毫升的热水中溶解后倒入L-苏糖酸的浓缩滤液中，电磁搅拌使其充分混合控制混合溶液温度在50℃，将0.1摩尔氢氧化钡的水溶液由恒压漏斗向混合溶液滴加，控制滴加速度为～15毫升/小时，充分沉出硫酸钡沉淀。当氢氧化钡滴加完后迅速减压过滤，将滤液减压浓缩到三分之一左右并等分为三份A、B和C：
A：在搅拌状态下，缓慢向A的溶液中滴加甲醇溶液，当不再有沉淀出现时继续滴加约100毫升左右。过滤，用无水甲醇洗涤沉出物三次，再用无水乙醚洗涤两次，置真空干燥器中抽真空干燥一小时后得到产物L-苏糖酸铬盐A。产率为31％。
B：用L-苏糖酸溶液调节B溶液的pH值在3左右，然后同A处理，得到产物L-苏糖酸铬盐B。产率为31％。
C：用氢氧化钾稀溶液调节C溶液的pH值在7左右，然后同A处理，得到产物L-苏糖酸铬盐C。产率为32％。
实施例二、
L-苏糖酸铬盐的制备二：制备L-苏糖酸铬盐的具体途径为由L-苏糖酸钙出发制备L-苏糖酸铬(III)盐。
总反应式为：
取L-苏糖酸钙0.1摩尔溶于600毫升水中，加热溶液到70℃并维持3小时。另称取硫酸铬(Cr2(SO4)3·6H2O)33m摩尔，在约100毫升的热水中溶解，然后与L-苏糖酸钙溶液合并，维持机械搅拌4小时后慢慢使溶液冷却到室温，将溶液过滤，滤液浓缩到总体积的三分之二左右时再一次过滤，继续将滤液浓缩，直至溶液体积为100毫升左右，然后同实施例一的后处理得到产物，总产率为88％。
实施例三、
L-苏糖酸铬盐的制备三：制备L-苏糖酸铬盐的具体途径为由L-苏糖酸出发制备L-苏糖酸铬(III)盐。
总反应式为：
1、L-苏糖酸的制备
在0.2摩尔/L维生素C的溶液(100毫升)中(以冰水浴控制温度为4℃)加入4克碳酸钙，当其全部溶解后再向其中滴加30％的H2O2水溶液10毫升，搅拌条件下在温度为30～40℃范围内维持反应1小时。然后向体系中加入1.5克活性碳并升高体系温度至80℃以破坏过量的H2O2，溶液趁热过滤，滤液在40℃下减压浓缩至原来体积的三分之一，加入适量的甲醇，静置数小时后析出L-苏糖酸钙的微晶，过滤，晶体用80％得甲醇水溶液洗涤两次后转移至一烧瓶中，(1)向其中慢慢滴加稀的草酸(硫酸或磷酸)溶液，当溶液pH值等于5-7时停止滴加。将溶液过滤，放置后析出L-苏糖酸晶体。产率为89％；(2)通过IR-120(H+)离子交换树脂，收集交换后的溶液并浓缩，静置后析出L-苏糖酸。产率为93％。
2、取L-苏糖酸0.1摩尔溶于200毫升水中，另称取硫酸铬(Cr2(SO4)3·6H2O)33m摩尔，在约100毫升的热水中溶解后倒入L-苏糖酸溶液中，电磁搅拌使其充分混合，控制混合溶液温度在50℃，将0.1摩尔氢氧化钡的水溶液由恒压漏斗向混合溶液滴加，控制滴加速度为5毫升/小时，充分沉出硫酸钡沉淀。当氢氧化钡滴加完后迅速减压过滤，将滤液减压浓缩到三分之一左右并等分为三份A、B和C。以下同实施例一的后处理得到产物，总产率为86％。
实施例四、
L-苏糖酸铬盐片剂的制备：将实施例一或二或三制备的L-苏糖酸铬盐按下面配比混合，
L-苏糖酸铬盐            1.5克
L-苏糖酸钙              250克
甘露醇                  180克
淀粉                    80克
香精                    适量
硬脂酸镁                适量
经制粒、干燥、压片制成1000片L-苏糖酸铬盐降血糖片剂。服用时根据具体病情遵医嘱。
实施例五、
L-苏糖酸铬盐囊剂的制备：将实施例一或二或三制备的L-苏糖酸铬盐按下面配比混合：
L-苏糖酸铬               2克
L-苏糖酸钙               300克
淀粉                     适量
羧甲基淀粉钠             适量
低取代羟丙基纤维素       10克
十二烷基磺酸钠           8克
0号胃溶胶囊              600克
将上述原辅料混合均匀，添充胶囊制成1000粒L-苏糖酸铬盐胶囊。
实施例六
L-苏糖酸铬盐注射剂的制备：将实施例一或二或三制备的L-苏糖酸铬盐按下面配比混合：
L-苏糖酸铬               1克
L-苏糖酸钙              100克
氯化钠                  6.00克
氯化钾                  0.30克
氯化钙(CaCl2.2小时2O)0.20克
注射用水                适量
溶解后，调PH值至机体可接受值，加注射用水至1000毫升，制成1000毫升L-苏糖酸铬盐注射液。

Claims (11)

1.一种L-苏糖酸铬(III)的化合物，其分子式为
Crn(C4H8-nO5)3，其中n＝1、2、3。
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，包括的具体途径为：
由L-苏糖酸出发，通过控制反应溶液的pH值得到不同形式(n＝1、2或3)的L-苏糖酸铬(III)盐产物。
3.一种权利要求1的化合物的制备方法，包括的具体途径为：
由L-苏糖酸钙出发，通过控制反应溶液的pH值得到不同形式(n＝1、2或3)的L-苏糖酸铬(III)盐产物。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：
(1)将L-苏糖酸钙与氢氧化钡反应得到L-苏糖酸钡盐；
(2)将L-苏糖酸钡盐与硫酸铬反应，得到L-苏糖酸铬盐溶液；
(3)通过控制PH值得到不同形式(n＝1、2或3)的L-苏糖酸铬盐产物。
5.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：
(1)将L-苏糖酸钙与硫酸铬按摩尔比直接反应，得到L-苏糖酸铬盐溶液；
(2)通过控制PH值得到不同形式(n取值不同)的L-苏糖酸铬盐产物。
6.权利要求1的化合物以液体或固体形式作为补充机体微量元素的食品添加剂的应用。
7.权利要求1的化合物在制备作为糖尿病的预防和保健品中的应用。
8.权利要求1的化合物在制备治疗糖尿病的降糖药物中的应用。
9.权利要求1的化合物在各种药物制剂如片剂、胶囊以及其它药物可接受组合物形式中的应用。
10.一种用权利要求1的化合物制成的用于治疗糖尿病的降糖药物组合物或保健组合物，它包含有L-苏糖酸铬盐、L-苏糖酸钙以及药物上可接受的载体或辅料。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于可以是片剂、针剂、胶囊剂、注射剂、口服液等一切药学可接受形式。
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