CN1240207A

CN1240207A - 高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺

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Publication number: CN1240207A
Application number: CN 98110909
Authority: CN
Inventors: 李森
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2000-01-05
Anticipated expiration: 2018-06-19
Also published as: CN1097578C

Abstract

本发明涉及一种高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺,将氯乙酸水溶液和甲胺水溶液反应生成肌氨酸溶液,经加热脱甲胺浓缩后,加入氰胺水溶液,搅拌下通氨至pH9～12,反应液自动升温至70～80℃,反应0.5～1.5小时,离心甩滤得一水合肌酸粗制品。将粗制品悬浮于硫代硫酸钠等脱苦味剂水溶液中搅拌洗涤2～4小时,离心甩滤,滤饼用去离子水洗涤,烘干得高纯度(99.5%以上)无苦味的一水合肌酸(含水量≤12%)或无水肌酸(含水量≤1%)。

Description

高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺

本发明涉及高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺。

肌酸又称肌肉素，是血液、肌肉、鱼肉的组成成份，它具有修复细胞的功能，可用于药物制造，它还可用作人体能量的补充剂，加速人体蛋白的合成，适量补充肌酸可增加人体力量和忍耐性，推迟疲劳产生。肌酸又是合成香料的原料，用于香料生产。肌酸可作为食品添加剂，用于食品和饮料生产。在现有技术中，曾有报导用肌氨酸与氰胺反应合成肌酸，但由于肌氨酸价格昂贵以及肌酸的产率不理想，因此，该方法没能发展成经济上合算的肌酸生产工艺。

在欧洲专利EP 0754679中公开了一种用肌酸钠水溶液和氰胺水溶液反应来制取肌酸的方法，其反应温度为20～150℃，pH为9～10，反应液的pH值用无机酸盐酸或有机酸肌氨酸、乙酸和甲酸来调节，反应产物肌酸用去氯离子水清洗和重结晶得到无水肌酸(含水量≤1％)或一水肌酸(含水量≤12％)。因该反应要在弱碱性(pH9～10)的条件下进行，而肌氨酸钠水溶液为强碱性，因此该反应的pH值要用加入无机酸盐酸或有机酸肌氨酸、乙酸或甲酸来调节。用无机酸或有机酸来调节pH，引入了相应的无机酸盐或有机酸盐杂质。并且，用肌氨酸来调节肌氨酸钠溶液的强碱性，是不可能实现的，因为肌氨酸溶液本身是弱碱性。另外，用肌氨酸钠和氰胺制取肌酸的生产成本较高。以氰胺为原料生产的肌酸，口感上有难以容忍的苦味，这是由于在反应生成肌酸的同时，也生成包括双氰胺在内的含氰根杂质所致，这种苦味不但令人难以接受，而且有毒，因此必须除去。用去氯离子水溶液室温洗涤，很难一次脱尽苦味，反复洗涤，必将导致产物肌酸大量溶解损失，使收率下降。用热水重结晶法脱苦，效果也差，并且，肌酸在水相受热情况下，有显著的脱氨现象以及脱水成肌酐等副反应，影响产品得率。

本发明的目的是提供一种用氯乙酸与甲胺在水相反应生成的肌氨酸水溶液直接和氰胺水溶液反应制取高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，它省去了上述背景技术中将肌氨酸或肌氨酸钠提纯后再与氰胺反应的步骤，节省了生产成本。本发明制得的粗制一水合物肌酸用硫代硫酸钠等脱苦味剂的水溶液来精制脱苦，可得高纯度可口服的肌酸产品。

本发明的化学反应方程式如下：

1、

本发明是这样实现的，这种高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺过程包括(以下的水溶液浓度都为重量百分比)：

a.在10～30℃，用氯乙酸水溶液和甲胺水溶液反应生成肌氨酸溶液，反应时间为8～12小时；

b.在50～95℃，加热1～3小时，赶出反应液中的甲胺；

c.加入氢氧化钠溶液，中和分解反应液中的副产物氯化甲胺；

d.在105～110℃，减压浓缩1～2小时，得浓度为30～40％肌酸水溶液；

e.过滤除去杂质(沉淀)，得到的肌氨酸水溶液，将氰胺水溶液加入上述肌氨酸水溶液中，搅拌下，通氨调节反应溶液pH9～12，在70～80℃，搅拌反应0.5～1.0小时、生成白色乳状物肌酸；

f.反应液冷却至5～15℃，搅拌1～7小时生成肌酸结晶，离心甩滤，滤饼用去离子水淋洗，甩干得纯度为98.5％含水量18％的粗制一水合肌酸；

g.将粗制一水合肌酸用脱苦味剂的去离子水溶液悬浮搅拌洗涤处理或重结晶处理，制得纯度为99.5％以上的无苦味的一水合肌酸(含水量≤12％)，脱苦味剂可从硫代硫酸盐、亚硫酸盐、次卤酸盐、次亚磷酸盐中任意选择一种或几种混配。

本发明中甲胺溶液的浓度为35～40％，氯乙酸与甲胺的摩尔比为1∶8～1∶12，以1∶9～1∶10较佳。

本发明中氢氧化钠溶液的浓度为30％，氢氧化钠与氯乙酸的摩尔比为1.0∶1～1.1∶1。

本发明中肌氨酸水溶液和氰胺水溶液的混合液中通氨调节溶液的pH值以9为好。

本发明中氰胺水溶液浓度为25～35％。

本发明中氰胺与氯乙酸的摩尔比为0.7∶1～1.2∶1，以0.8∶1～1.1∶1较佳。

本发明中所述的脱苦味剂水溶液浓度为5～15％。

本发明中所述的粗制一水合肌酸用脱苦味剂水溶液悬浮搅拌洗涤处理是将粗制一水合肌酸悬浮于脱苦味剂水溶液中搅拌2～4小时后，离心甩滤，滤饼用去离子水洗去残留脱苦味剂，烘干制得。

本发明中所述的粗制一水合肌酸用脱苦味剂水溶液重结晶处理是将粗制一水合肌酸加去离子水加热溶解后，加入脱苦味剂搅拌20～40分钟，冷却重结晶，离心甩滤，滤饼用去离子水洗去残留脱苦味剂，烘干制得。

本发明中得到的纯度为99.5％以上的无苦味一水合肌酸(含水量≤12％)经烘干可制得无水肌酸(含水量≤1％)。

在搅拌下，滴加氯乙酸水溶液于甲胺水溶液中反应8～12小时后经赶甲胺与减压浓缩得到含肌氨酸浓度为30～40％的水溶液。为抑制副反应生成双取代甲亚胺基二乙酸或水解成羟乙酸，反应温度应尽量低，甲胺浓度应尽量高，甲胺与氯乙酸的摩尔比应尽量大，现确定反应温度为10～30℃；甲胺浓度在35～40％范围内，甲胺/氯乙酸摩尔比在8～12之间可或满意结果。为使甲胺回收充分，在常压赶甲胺后期，滴加氢氧化钠水溶液，将副产品氯化甲铵中的甲胺分解赶出。加入氢氧化钠的量既要保证取代完全又不可过量很多，以致生成部份肌氨酸钠在高温下聚合。氢氧化钠与氯乙酸的摩尔比以1.0∶1～1.1∶1为好。所得的30～40％肌氨酸浓缩溶液的pH值在8以下。赶出的甲胺经冷凝器冷凝吸收可循环使用。

在肌氨酸水溶液与氰胺水溶液反应步骤，所用氰胺水溶液的浓度越大，越有利于反应。但是，一则氰胺的价格随浓度增加而急剧上升，再则，高浓度氰胺水溶液可能溶有更多杂质，所以一味追求高浓度也不一定经济，现确定，氰胺水溶液浓度以25～35％较合理。本反应中氰胺用量与氯乙酸用量的摩尔比为0.7∶1～1.2∶1，以0.8∶1～1.1∶1为佳。在肌氨酸与氰胺发生缩合反应的同时，实际上可能发生多个竞争副反应，其中包括氰胺自聚成双氰胺基甚而多聚物；氰胺与水合成尿素；肌氨酸的聚合以及肌酸本身的脱氨分解和脱水成肌酐。本生产工艺成功的依据在于肌氨酸与氰胺缩合成肌酸，这一主反应的速率远大于诸副反应。在工艺条件上，要确保主反应的优势，升温速度要快，使主反应尽快完成。在高温保持的时间要短，以免生成的肌酸进一步转化分解。因此，自动升温至70～80℃的反应和高温保持时间以0.5～1.0小时为好。

粗制肌酸的纯度在98.5％左右，含水量为18％左右，有显著的苦味。用脱苦味剂的去离子水溶液悬浮搅拌洗涤处理或重结晶处理，制得纯度在99.5％以上的无苦味的一水合肌酸(含水量≤12％)，一水合肌酸再经烘干，可制得无水肌酸(含水量≤1％)。

本发明与现有技术相比具有如下优点：一、由于采用了以氯乙酸和甲胺在水相反应生成的肌氨酸溶液直接和氰胺反应来制取肌酸的工艺，降低了生产成本。二、采用硫代硫酸钠等脱苦味剂的水溶液悬浮搅拌洗涤处理粗制一水合肌酸的工艺或用脱苦味剂水溶液对粗制品重结晶工艺制得的一水合肌酸无苦味。克服了现有技术中以氰胺为原料反应生成的肌酸口感上有难以容忍的苦味这一长期不能解决的缺陷。使本发明制得的高纯度肌酸及其一水合物适用于包括口服在内的所有用途。三、本发明工艺和用水洗和用热水重结晶的工艺对粗制一水合肌酸进行脱苦处理相比较，本发明的脱苦效果好，且产品得率比用水重结晶法提高1倍左右。

为了更好地实施本发明，现举出如下实施例对本发明作进一步的说明，但实施例不是对本发明的限制。

实施例1

在1M³配有端面密封搅拌及高位滴加贮罐的搪瓷反应釜中，用输料泵打入浓度为40％的甲胺水溶液700公斤(9kmol)。搅拌下，夹套冰盐水冷却到10℃以下。自高位贮罐加入由氯乙酸95公斤(1kmol)加水40公斤溶解的氯乙酸水溶液。控制滴加速度，确保反应温度在10～30℃，滴毕室温放置8～12小时，移入1M³配有端面密封搅拌、高位氢氧化钠溶液贮罐及馏出口接有冷凝器的搪瓷釜中，搅拌加热赶出甲胺，加热采取逐步升温的办法：保持50～60℃约1小时赶出大部分甲胺再升温到95℃蒸甲胺水溶液1小时，滴入氢氧化钠溶液(30％)140公斤升温至105℃浓缩1.5小时。此时釜内物料已浓缩到原体积的一半，赶出的甲胺经冷凝器冷凝吸收可循环使用。将浓缩物料吸入0.5M³配端面密封搅拌、馏出口配接冷凝器(冷却面积5M²)的搪瓷浓缩釜中进一步减压浓缩(30～50mbar)至原体积的一半需1～2小时，釜内料液仔细抽滤除去氯化钠及含铁杂质沉淀得浓度为30～40％肌氨酸滤液250升。将滤液吸入搪瓷缩合釜中，搅拌下加入浓度为30％的氰胺水溶液130公斤(0.93kmol)，通氨至pH9反应即自动发生。温度迅速上升，物料因产品析出呈白色乳状物。30分钟后温度升至75℃，在该温保持30分钟，在夹套内注入冷水冷却至40℃，改用冰盐水冷却到15℃，搅拌2小时让晶析完全。离心甩滤，滤饼用去离子水淋洗(总洗水量为60公斤)，甩干得含水量18％的一水合肌酸110公斤粗制品，纯度98.5％(HPLC)，有很重苦味。将其悬浮于溶有硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃·10H₂O)64公斤的去离子水350公斤中室温搅拌3小时，离心甩滤。滤饼用去离子水淋洗(总用水量60公斤)。甩干后得含水量18％白色细晶78公斤，烘干至一水合物(含水量11％)重72.5公斤，纯度99.8％(HPLC)，无苦味，产率48.7％(按氯乙酸计算)。

产品分析：纯度 99.8％(HPLC)

重金属(以铁计) ≤10ppm

砷未检出

氰基未检出

水份 11％

灼烧残渣 0.01％

实施例2

除了下列原料用量和产物得率与实施例1不同外，其余原料用量、步骤和产物均同实施例1。

原料：40％甲胺水溶液850公斤(11kmol)、30％氰胺水溶液170公斤(1.2kmol)。

产物：得含水量18％的一水合肌酸粗制品121公斤(纯度98.5％)，将其悬浮于溶有硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃·10H₂O)128公斤去离子水350公斤中室温搅拌3小时，离心甩滤。滤饼用去离子水淋洗(总用水量60公斤)。甩干后得含水量18％白色细晶86公斤，烘干至一水合物(含水量11％)重79.9公斤纯度99.8％(HPLC)无苦味。产率53.6％(按氯乙酸计算)。

产品分析同实施例1。

实施例3

原料：40％甲胺水溶液620公斤(8kmol)、30％氰胺水溶液98公斤(0.7kmol)。

产物：得含水量18％的一水合肌酸粗制品105公斤(纯度98.5％)，将其悬浮于溶有硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃·10H₂O)43公斤去离子水350公斤中室温搅拌3小时，离心甩滤。滤饼用去离子水淋洗(总用水量60公斤)。甩干后得含水量18％白色细晶74.8公斤，烘干至一水合物(含水量11％)重69.5公斤纯度99.8％(HPLC)无苦味。产率46.6％(按氯乙酸计算)。

产品分析同实施例1。

实施例4

原料用量、步骤和粗制品的产量均同实施例1。按实施例1同样工艺得肌酸粗制品110公斤(纯度98.5％、含水量18％)，加6倍量的去离子水加热溶解，加入硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃·10H₂O)30公斤搅拌20分钟趁热过滤，滤液冷却到15℃以下搅拌4小时离心甩滤，滤饼用去离子水淋洗(总水量50公斤)得白色细晶63公斤(含水量18％)无苦味，烘干得一水合肌酸58公斤(纯度99.7％、含水量11％)，产率38.3％(按氯乙酸计算)。

对比实施例1

原料用量、步骤和粗制品的产量均同实施例1。按实施例1同样工艺得肌酸粗制品110公斤(纯度98.5％、含水量18％)，加6倍量的去离子水加热溶解，趁热过滤，滤液冷却到15℃以下，搅拌4小时离心甩滤，去离子水淋洗滤饼(总水洗量30公斤)得白色结晶70公斤(含水量18％)，微带苦味。再用6倍量水同上法重结晶一次得48公斤(含水量18％)无苦味，烘干至一水合肌酸(含水量11％、纯度99.8％)33公斤，产率仅为22.1％(按氯乙酸计算)。

Claims

1、一种高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于(本发明的水溶液浓度都为重量百分比)：

a.在10～30℃，用氯乙酸水溶液和甲胺水溶液反应生成肌氨酸溶液，反应时间8～12小时，

b.在50～95℃、加热1～3小时，赶出反应液中的甲胺，

c.加入氢氧化钠溶液，中和分解反应液中的副产物氯化甲胺，

d.在105～110℃，减压浓缩1～2小时，得浓度为30～40％肌氨酸水溶液，

e.过滤除去杂质(沉淀)，得到的肌氨酸水溶液中加入氰胺水溶液，搅拌下通氨调节溶液pH9～12，在70～80℃，搅拌反应0.5～1.0小时，生成白色乳状物肌酸，

f.反应液冷却至5～15℃，搅拌1～7小时生成肌酸结晶，离心甩滤，滤饼用去离子水淋洗，甩干得纯度为98.5％、含水量18％的粗制一水合肌酸，

g.将粗制一水合肌酸用脱苦味剂的去离子水溶液悬浮搅拌洗涤处理或重结晶处理，制得纯度99.5％以上的无苦味的一水合肌酸(含水量≤12％)，脱苦味剂可从硫代硫酸盐、亚硫酸盐、次卤酸盐、次亚磷酸盐中任意选择一种或几种混配。

2、根据权利要求1所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于所述甲胺溶液的浓度为35～40％，氯乙酸与甲胺的摩尔比为1∶8～1∶12，以1∶9～1∶10较佳。

3、根据权利要求1所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于所述的氢氧化钠溶液的浓度为30％，氢氧化钠与氯乙酸的摩尔比为1.0∶1～1.1∶1。

4、根据权利要求1所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于所述的肌氨酸水溶液和氰胺水溶液的混合液中通氨调节溶液至pH9为佳。

5、根据权利要求1所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于所述的氰胺水溶液浓度为25～35％。

6、根据权利要求1所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于所述氰胺与氯乙酸的摩尔比为0.7∶1～1.2∶1，以0.8∶1～1.1∶1较佳。

7、根据权利要求1所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于所述的脱苦味剂水溶液的浓度为5～15％。

8、根据权利要求1所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于所述粗制一水合肌酸用脱苦味剂水溶液悬浮搅拌洗涤处理是将粗制一水合肌酸悬浮于脱苦味剂水溶液中搅拌2～4小时后，离心甩滤，滤饼用去离子水洗去残留脱苦味剂，烘干制得。

9、根据权利要求1所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于所述粗制一水合肌酸用脱苦味剂水溶液重结晶处理是将粗制一水合肌酸加去离子水加热溶解后，加入脱苦味剂搅拌20～40分钟，冷却重结晶，离心甩滤，滤饼用去离子水洗去残留脱苦味剂，烘干制得。

10、根据权利要求1、7、8或9所述的高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，其特征在于将纯度99.5％以上的无苦味一水合肌酸(含水量≤12％)烘干制得无水肌酸(含水量≤1％)。