CN1232385A

CN1232385A - 化妆品组合物

Info

Publication number: CN1232385A
Application number: CN97198457A
Authority: CN
Inventors: M·阿列列斯; C·卡明斯基; C·科勒
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1996-10-03
Filing date: 1997-10-01
Publication date: 1999-10-20
Also published as: KR20000048910A; EP0929289A1; HUP9904677A3; IL129289A0; WO1998014167A1; CA2268119A1; TW510799B; CO4900023A1; AU743528B2; AR009110A1; AU4808197A; PL332726A1; US6068847A; BR9712491A; UY24737A1; JP2001501625A; HUP9904677A2

Abstract

本发明涉及含有视黄醇类化合物的低刺激性护肤组合物。

Description

化妆品组合物

所属领域

本发明涉及含有视黄醇类化合物的护肤组合物，该组合物一般用于改进肤质，特别是改进人体面部的肤质。更具体地说，本发明涉及低刺激性的、化学稳定的护肤组合物，其中含有乳化体，或者该组合物可以是脂质体、体系形式。本发明还涉及含有某些视黄醇类化合物的该组合物，以及制备这类组合物的方法。

背景技术

近年来，含有视黄醇类化合物的护肤组合物已成为关注的焦点。视黄酸也称为维生素A酸或维A酸，可用于治疗皮肤疾病如痤疮是公知的并且含有视黄酸的产品已由Ortho药品公司的皮肤病学部门以多种剂型投入销售。这类产品包括例如维A酸膏霜，视黄酸的水包油型乳化体，其中含有油溶性抗氧剂丁基化羟甲苯(BHT)；维A酸液状产品，溶于聚乙二醇/乙醇溶剂的视黄酸溶液，其中采用BHT作为抗氧剂；以及维A酸凝胶，其中包含存在于凝胶载体中的视黄酸，凝胶载体中含有作为溶剂的乙醇、作为增稠剂或胶凝剂的羟丙基纤维素，以及作为抗氧剂的BHT。已证实这些含有视黄酸的产品经延期贮存后仍能保持稳定，并且其中活性成分仍具有活性。

最近，已提出除治疗痤疮外还可将视黄醇类化合物用于其它方面的治疗，例如治疗皮肤的光致老化和日照损伤。许多在童年曾受到大量日照的患者在成年后会出现以下各种皮肤变化：起皱纹、革质化、变黄、松弛、粗糙、干燥、出现色斑(色素过度沉着)，以及各种恶化前的发展(通常症状不明显)。对于那些易被日光灼伤并且肤色难于变黑的浅肤色的人，这些变化更为明显。日光的这种蓄积作用通常被称为“光致老化”。虽然解剖学意义上的皮肤老化在中年后发展最快，但显然，过度日晒对皮肤的损伤作用在十至二十岁就已产生。在出现明显的临床症状前，表皮和真皮上发生的微观的严重变化会持续几十年。起皱纹、变黄、革质化和失去弹性是晚期的变化。

在美国专利4603146中提出解决皮肤老化的问题，其中建议采用存在于润肤载体中维生素A酸作为护理剂。此外，美国专利4877805中提出了多种可用于日晒损伤后人体皮肤的修复和复原的视黄醇类化合物。

在考虑视黄醇类化合物在护肤产品中的用途时，一般认为某些视黄醇类化合物优于视黄酸，这些化合物例如有视黄醇(维生素A醇)、视黄醛(维生素A醛)，和视黄醇酯如乙酸视黄醇酯及棕榈酸视黄醇酯。优选视黄醇。这是因为视黄醇是天然存在于人体内的内源性化合物，并且是健康成长、上皮组织分化以及生殖所必需的。优选视黄醇还因为其安全系数比其它视黄醇类化合物如视黄酸要高得多。此外，过量的视黄醇大多以非活性酯(例如棕榈酸视黄醇酯，有时是乙酸视黄醇酯)的形式储存在人体内。也作为优选形式的视黄醛是视黄醇的活性代谢物，它是视觉功能所必需的。因此，人们的注意力就转移到含有这些优选的、天然存在的视黄醇类化合物的护肤组合物方面来了。

在制备含有这类视黄醇类化合物的产品时，对视黄酸配方所寻求的那些特性也同样是对含其它视黄醇类化合物的组合物的要求。明确地说，注意力集中在提供一种在美学方面宜人的、并且在相当长贮存期后仍能释放活性成分的组合物上。在配制含有这些视黄醇类化合物的产品时，无疑会应用到从已有含视黄酸的配方中所获得的技术经验。这些配方一般都含有水包油型乳化体，其中视黄酸存在于油相中，并采用油溶性抗氧剂防止其氧化。乳化体的形式优选是水包油型乳化体，这是因为：例如与油包水型乳化体相比，水包油型乳化体是非隔离性和不油腻的，能与其它这类乳化体产品相容，易于从皮肤上去除，认为其在美学上更为宜人，并且制造也更为经济。对于活性成分的化学稳定性，经验认为油相中的油溶性抗氧剂大体上能防止存在于油相中的视黄酸发生氧化。

因此，例如上述的维A酸膏霜就是含有视黄酸和油溶性抗氧剂BHT的水包油型乳化体。美国专利3906108中公开了一种含视黄酸的水包油型乳化体，其中可含有油溶性抗氧剂如BHT或消旋α-生育酚，以及螯合剂如乙二胺四乙(EDTA)。美国专利4466805中述及了一种晒黑组合物，除其它成分外，维生素A存在于含有维生素E和柠檬酸的水包油型乳化体中。美国专利4247547中还公开了另一种形式的含视黄酸的组合物，即一种凝胶，其中采用选自以下成分中的抗氧剂防止氧化：丁基化羟甲苯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸(维生素C)、棓酸丙酯以及α-生育酚(维生素E)。

美国专利4826828中提出一种含视黄醇、乙酸视黄醇酯和棕榈酸视黄醇酯的稳定组合物，其中所含的视黄醇可存在于油包水型乳化体中，乳化体中还含有两种油溶性抗氧剂BHT和BHA。

此外，美国专利4826828的受让人Avon Products,Inc.销售了称为Bioadvance和Bioadvance2000的两种护肤产品。所提供的这两种产品均分装在两个瓶子中，在使用前才可将两部分混合。第一个瓶中所含的部分被称为“肤用洗液”，第二个瓶中含有的部分被称为“强化剂”。“肤用洗液”是含有多种成分的油包水型乳化体，其中包括水、乳化剂、聚硅氧烷和植物油、防腐剂、润肤剂和丁基化羟甲苯(BHT)。“强化剂”是含有多种成分的溶液，其中含有环甲基聚硅氧烷(一种硅油)、改性乙醇、乳化剂(吐温20)、视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、BHT和BHA。将特定部分的“强化剂”加到特定部分的“肤用洗液”中并混合，可得到含有视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、BHT和BHA的油包水型乳化体，BHT和BHA是油溶性抗氧剂。所销售的Bioadvance的外包装所附的说明述及“由于就最佳效果而言一个月后BIOADVANCE会逐渐失活，应使用每月供应的新鲜产品”。很明显，从该说明可知“肤用洗液”和“强化剂”混合物中视黄醇类化合物的稳定性十分有限。BIOADVANCE和BIOADVANCE2000产品中的“强化剂”成分必须在使用前才能与“肤用洗液”成分混合，这一点说明所得的用于皮肤上的油包水型乳化体也具有上述一种或多种视黄醇、乙酸视黄醇酯和棕榈酸视黄醇酯成分的有限的化学稳定性。

此外，美国专利4720353(Bell)公开了用于局部涂敷在皮肤上的含有各种药物的油包水型乳化体。可将水溶性、可与水混合或水可分散性的药物加入乳化体水相中。将油溶性、可与油混合或油可分散性的药物加入油相中。加入乳化体的药物可包括视黄酸衍生物。乳化体中可任选加入的成分包括：防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，或咪唑烷基脲，或者抗氧剂如丁基化羟基茴香醚，以及水溶性或油溶性维生素如维生素C、亚油酸生育酚酯等。

此外，EP-0343444 A2(Siemer等人)公开了含有棕榈酸视黄醇酯的美容制剂。其中实施例3中公开了一种油包水型乳化体形式的晚霜，其中含有棕榈酸视黄醇酯和丁基化羟基茴香醚(BHA)。实施例4描述了一种油包水型乳化体，其中含有乙酸视黄醇酯和α-生育酚(维生素E)。

此外，EP-0330496 A2(Batt)中涉及皮肤治疗组合物，其中含有适于局部应用的基质和有效量的至少一种视黄醇酯，所述组合物适用于治疗光致老化的皮肤。实施例6中描述了一种油包水型乳化体，其中含有丙酸维生素A酯和BHT(一种油溶性抗氧剂)。

美国专利5559149和5652263(Wang等人)描述了可用于制备稳定的视黄醇组合物的油包水型乳化体。美国专利申请08/523836、08/609588和08/807351描述了可用于制备稳定的视黄醇组合物的水包油型乳化体。美国专利申请08/902922中描述了可用于制备稳定的视黄醇组合物的含有脂质体的制剂。

局部涂敷含有视黄醇类化合物的组合物可获得有利的皮肤变化是公知的。视黄醇类化合物能有效治疗痤疮和日晒造成的皮肤损伤。但局部涂敷视黄醇类化合物会造成显著的刺激作用，特征是红斑、发红、脱皮、水肿或瘙痒。对减轻局部涂敷视黄醇类化合物造成的皮肤刺激作用已进行了多种尝试。

例如美国专利5470567中描述了含有视黄醇类化合物和4-羟基茴香醚的组合物，其中不含皮质类固醇，也能减少刺激。美国专利4727088也同样描述了含有脂肪醇的乳化组合物，结果能减少刺激作用。

美国专利5061692中描述了除视黄醇类化合物组合物中外局部使用加入特定的五聚肽或其盐，减少对皮肤的刺激作用。

也提出了其它用于降低视黄醇类化合物造成的刺激作用的方法。例如美国专利5075340中描述了在组合物中采用某些视黄酸衍生物如视黄酸葡萄糖醛酸化物用以避免对皮肤的刺激。

也可通过采用不同类型的释放体系来减轻由视黄醇类化合物引起的刺激作用。

欧洲专利申请公开EP472225描述了一种基于水合叠层相或脂质体的药物组合物，其中含有作为活性成分的视黄酸，据说能在保持活性或功效的同时减少刺激。

美国专利4911928中描述了另外一类脂类微囊，是能输送大量亲脂性成分的疏层微囊(paucilamellar vesicles)(PLV)。后续专利US5147723中描述了可形成疏层微囊的非磷脂表面活性剂。

以上建议均已被证实刺激性并不低，这些产品中所含的视黄醇类化合物十分有效并且刺激性很强。因此仍需要研制含有视黄醇类化合物的护肤组合物，不仅应有效和富于美容特性，还应基本避免严重的刺激性副作用，因为那会影响连续采用视黄醇类化合物来治疗皮肤病。

本发明的另一主题是提供含有视黄醇类化合物的护肤组合物，该组合物基本没有或没有刺激性，并且不需要特殊的成分或者特殊的制备、贮存、加工措施。

发明简述

目前意外地发现可配制具有良好功效、富于美容特性但刺激性很低的含有视黄醇类化合物的组合物。

本发明组合物含有(a)视黄醇类化合物，如视黄酸、视黄醇、视黄醛和/或各种已知的其他有关的视黄醇类化合物，包括视黄酸酯等；(b)油溶性抗氧剂；和(c)存在于药品和化妆品适用的载体中的乳化剂或表面活性剂，所组合的各组分尤其不应与所述的视黄醇类化合物共同造成刺激。类似的含有视黄醇类化合物的组合物可见于共同未决美国治疗申请08/415975，所述内容结合在本发明中作为参考。

本发明的组合物优选是乳化体，优选该乳化体所含的油相中含有能制成疏层微囊的成分，虽然发现制备这种疏层微囊并不是获得低刺激性产品所必需的。如上所述，本发明组合物是特定类型的乳化体形式，即水包油型乳化体。这里采用的是常规意义上的乳化体概念，即两种不能混合的液相的紧密混合物，在或约在室温下，经适宜的贮存期而不会发生相分离。通常，两种不能混合的液相经机械搅拌时，两相首先会形成液滴。然后，当停止搅拌后，液滴会迅速融合，并发生相分离。

另一方面，如果在两种不能混合的液相中加入某种被称为乳化剂的化合物，就能制成乳化体，并且乳化体完全稳定，紧密混合物中液滴的寿命也能极大增长。一般仅有一相能长期保持液滴形式，该相被称为内相，其周围为外相。水包油型乳化体的外相(也称为连续相)中含有水或水溶液、内相(也称为非连续相或分散相)中含有油或互溶性油类混合物。

还优选本发明组合物中含有脂质体。脂质体是包藏一定量水的具有脂膜结构的微囊。X射线衍射研究对脂质体的描述是：由结合的双脂层构成，其中充满水，形成水合多层结构，水合层被薄水层分隔开。该双层由两亲分子构成，具有亲水性和亲油性。脂质微囊可由磷脂、单链非磷脂或两性离子表面活性剂构成。由于其疏水特性，双层中的各层由其非极性剩余部分与水隔离从而形成封闭层。如视黄醇的疏水性分子就能存在于封闭层中，不会发生氧化降解。脂质体微囊悬浮液可认为是水/油/水(w/o/w)体系。它们一般比油包水(w/o)型乳化体更富于美容特性，并且油腻感低。但制备该脂质体微囊不是制得低刺激产品所必需的。例如，组合物的油相可包含二硬脂酸甘油酯，以及胆甾醇和类似成分，它们是用于形成壁层的表面活性剂。本发明组合物的组分中还可包括其它脂肪醇如硬脂醇。

根据本发明的原理，可用于本发明产品中并在涂敷于皮肤上时能降低刺激的视黄酸类化合物包括：视黄醇(维生素A醇)、视黄醛(维生素A醛)、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯和它们的混合物。

优选实施方案详述

如上所述，本发明组合物为特定类型的乳化体形式。多数商用护肤组合物(如含有视黄酸的组合物)是水包油型乳化体。但在已知的商用体系中，某些视黄醇类化合物特别是视黄醇、视黄醛、视黄酸和视黄醇酯实际上会对皮肤造成刺激。

本发明的组合物克眼了这些难题，代之以一种含有至少一种视黄醇类化合物的组合物，其中由视黄醇类化合物造成的刺激作用明显降低了。本发明的组合物可以是乳化体或脂质体微囊形式。

这里采用的是常规意义上的乳化体，即两种不能混合的液相的紧密混合物，在或约在室温下，经适宜的贮存期而不会发生相分离(是物理稳定的)。通常，两种不能混合的液相经机械搅半时，两相首先会形成液滴。停止搅拌后液滴会迅速融合，并发生相分离。另一方面，如果在两种不能混合的液相中加入某种被称为乳化剂的化合物，就能制成乳化体，并且乳化体物理稳定，紧密混合物中液滴的寿命也能极大增长。一般仅有一相能长期保持液滴形式，该相被称为内相，其周围为外相。水包油型乳化体的外相(也称为连续相)中含有水，内相(也称为非连续相或分散相)中含有油。油包水型乳化体是外相中含油、内相中含水的乳化体。

脂质体是由内部包覆有一部分溶剂的球面状脂质双层构成的球状、自封闭结构，液体部分呈自由流动状态。它们可由一个或多个同心球状膜构成。脂质体主要由两亲成分构成，该两亲成分是一种特定类型的表面活性分子，其特征是同一分子内含有亲水基和疏水基。这些分子不溶于水；会形成胶态分散体而不是溶液。疏层脂类微囊类可用于本发明组合物中，疏层脂类微囊见美国专利4911928和5147723，结合在本发明中作为参考。

本发明组合物中还优选含有至少一种油溶性抗氧剂。适用于本发明组合物的油溶性抗氧剂包括：丁基化羟甲苯(BHT)、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、α-生育酚、苯基-α-萘胺、氢醌、棓酸丙酯、去甲二氢愈创木酸和它们的混合物，以及可与组合物中其它成分相容的其它已知的油溶性抗氧剂。

适用于本发明组合物的油溶性抗氧剂的用量应为稳定化有效量的，并且抗氧剂的总量应约占组合物总量的0.001-5％(重量)，优选约为0.01-1％(重量)。本发明组合物中抗氧剂的用量部分依赖于所选定的特定抗氧剂、用于防止氧化的特定视黄醇类化合物及其用量、以及所采用的制备条件而定。例如视黄醇组合物中应含有约0.01-1％(重量)的BHT、视黄醛组合物中应含有约0.01-1％(重量)的BHT。

本发明组合物中还可含有用于使金属离子的影响降至最低的螯合剂。本发明的视黄醇类化合物对金属离子、特别是二价和三价阳离子敏感，并且在某些情况下，会因金属离子的存在而迅速降解。螯合剂能与金属离子形成配合物而使其失活，并能防止它们对视黄醇类化合物产生不利影响。适用于本发明组合物的螯合剂包括：乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和盐，二羟乙基氨基乙酸、柠檬酸、酒石酸和它们的混合物。螯合剂的用量应为稳定化有效量，可以约占组合物总量的0.01-2％(重量)、优选约为0.05-1％(重量)。

适用于本发明组合物中的视黄醇类化合物由维生素A醇(视黄醇)、维生素A醛(视黄醛)和维生素A酯(乙酸视黄醇酯和棕榈酸视黄醇酯)。这些视黄醇类化合物在本发明组合物中的用量应为治疗有效量，可以约占组合物总量的0.001-5％(重量)、优选约为0.001-1％(重量)。

本发明的含有油包水型乳化体的护肤组合物可以是膏霜或洗剂的形式，如必要，可通过改变乳化体的油相和水相的相对用量来进行调整。组合物的pH应约为4-9，优选约为4-7。最优选组合物的pH应至少为5。

矿物油、动物油、植物油和硅油均可用于该乳化体形式的美容膏霜和洗液中。除这些油类之外，其它可加入该乳化体的润肤剂和表面活性剂包括：三油酸甘油酯、乙酰化蔗糖二硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯(1)单硬脂酸酯、单油酸甘油酯、蔗糖二硬脂酸酯、聚乙二醇(50)单硬脂酸酯、辛基苯氧基聚(氧化乙烯)乙醇、五异二硬脂酸甘油酯、倍半油酸脱水山梨醇酯、羟基化羊毛脂、羊毛脂、二异硬脂酸三甘酯、聚氧乙烯(2)由基醚、硬脂酰基2-乳酸钙、葡糖苷倍半硬脂酸甲酯、单棕榈酸脱水山梨醇酯、甲氧基聚乙二醇-22/十二烷基二醇共聚物(ElfacosE200)、聚乙二醇-45/十二烷基二醇共聚物(Elfacos ST99)、聚乙二醇400二硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯；醇如鲸蜡醇和羊毛脂醇；豆蔻酸酯，如豆蔻酸异丙酯；棕榈酸鲸蜡醇酯、胆甾醇；硬脂酸；丙二醇；甘油、山梨醇等。该组合物中通常还包含：增稠剂如天然树胶和合成聚合物，以及防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯氧基乙醇，着色剂和香料。本发明组合物中还可采用其它活性成分如防晒成分和抗菌剂，只要它们在物理和化学方面与组合物中的其它组分相容。

本发明的实质并不在于膏霜或洗液形式的特定组合物本身，可采用多种目前已知的可用于护肤制剂中的膏霜或洗液制剂或组合物，只要其是油包水型乳化体，并且与视黄醇类化合物在化学上是相容的。乳化体中的油相和水相之比可以约为5∶95至40∶60。两相的实际比率要视所需要的最终产品而定。

本发明的含有水包油型乳化体的护肤组合物可以是膏霜或洗剂的形式，如必要，可通过改变乳化体的油相和水相的相对用量来进行调整。组合物的pH应约为4-10；优选约为6-8。发现组合物的pH约为6或6以上时视黄醇类化合物比pH低于6时更为稳定。

优选本发明的组合物中含有甘油作为保湿剂，但其用量应较低。优选甘油的用量应低于组合物总量的10％。更优选其用量应低于组合物总量的5％。理论上甘油会促进活性或刺激性成分的渗透，这就会增加其刺激性作用。因此组合物中的甘油的用量应为渗透促进有效量的。

优选应避免加入刺激性化合物。例如丁二醇具有潜在刺激性，在本发明的剂型中会引起额外的刺激。其它具有潜在刺激性的化合物包括皂类、含胺的化合物、表面活性剂、某些防晒活性成分，以及某些会令组合物的pH变为极酸性或极碱性的化合物。

支链脂肪醇酯如羟基硬脂酸辛酯也会令本发明组合物具有温和性。其它支链脂肪酯也可用于缓解本发明组合物的刺激性。

本发明的优点和本发明的护肤组合物的具体实施方案通过下列实施例来描述。然而，应理解的是，本发明并非仅限于下列属于本发明保护范围内的具体实施例。实施例1：

按本发明的教导配制以下配方。分别制备油相和水相。在反应釜中混合以下油相组分(二硬脂酸甘油酯、胆甾醇NF、POE10硬脂醇、鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇、鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇、硬脂醇)，搅拌下加热至80℃。所有组分熔化后，将温度保持在80℃约5-10分钟，即直至所有成分均能均匀混合。开始将混合物冷却至65℃。温度降至70℃时加入BHT。温度降至65℃时加入以下成分：羟基硬脂酸辛酯、乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂、C_12-15烷基乳酸酯，以及吐温80。开始充入氩气，然后在组合物中加入视黄醇。将温度保持在65℃，直至水相制成并已能加入时。

按以下步骤制备水相：在反应釜中加入去离子水，将该反应釜缓慢加热至80℃。加热过程中，在水中加入柠檬酸、柠檬酸钠和甘油。80℃时加入对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。将混合物的温度保持在80℃约5-10分钟，即直至形成均匀混合物。按美国专利4911928(Wallach)中所提出的制备脂质体的方法，在60℃下混合两相。两相混合后加入剩余成分，采用转子-定子均质器令混合物均质化。化学名称重量百分比水相去离子水 62.490甘油 4.000柠檬酸 0.130柠檬酸钠 4.750氯化钠 0.100对羟基苯甲酸甲酯 0.200对羟基苯甲酸丙酯 0.030油相二硬脂酸甘油酯¹ 2.800胆甾醇，NF 1.000硬脂醇 0.500POE10硬脂醇² 1.400吐温80³ 0.700鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇⁴ 3.000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇⁵ 3.000羟基硬脂酸辛酯⁷ 6.190乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂⁸ 1.000C_12-15烷基乳酸酯⁹ 1.500单独加入存在于吐温20中的维生素A40⁶ 0.210聚硅氧烷乳化体TBM35060 4.000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7¹⁰ 3.000¹KesscoGDS²Brij76³Tween80⁴procol ST20G，一种乳化剂⁵Procol CS20G，一种乳化剂⁶40％(重量)存在于吐温20中的视黄醇⁷Wickenol171⁸Acetulan⁹Ceraphyl41¹⁰TBM 35060,一种聚硅氧烷乳化体¹¹Sepigel 305,一种增稠剂

采用美国专利申请08/415975中提出的改良RIPT(Draize)试验对实施例1的组合物进行测试。在志愿者的皮肤上反复涂敷该组合物。所得的以发红和水肿计的刺激作用极低(得分值=11.5)。实施例2(对照组)

采用实施例1所列举的方法制备以下配方的组合物。化学名称重量百分比水相去离子水 58.898甘油 9.500丁二醇 9.500柠檬酸 0.120柠檬酸钠 4.530EDTA二钠 0.100对羟基苯甲酸甲酯 0.200油相单硬脂酸甘油酯 0.787二硬脂酸甘油酯² 1.575胆甾醇，NF 1.977POE10硬脂醇³ 1.240硬脂醇 1.422吐温80⁸ 0.500辛酸/癸酸三甘酯¹ 4.25640％存在于吐温20中的维生素A 0.165BHT 0.100乙酸维生素E酯 0.100对羟基苯甲酸丙酯 0.030单独加入环甲基聚硅氧烷 2.000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 3.000¹Miglyol 812

该组合物中视黄醇的浓度约为0.075％(重量)，并且经RIPT试验，测出较高的刺激值(得分值=377)。实施例3：

按照美国共同未决申请08/415975中提出的方法制备以下组合物，其中含有0.04％视黄醇。制成含有疏层微囊的非磷脂脂质体组合物。化学名称重量百分比去离子水 62.490甘油 4.000柠檬酸 0.130柠檬酸钠 4.750氯化钠 0.100对羟基苯甲酸甲酯 0.200羟基硬脂酸辛酯¹ 6.288二硬脂酸甘油酯² 2.800胆甾醇，NF 1.000POE10硬脂醇³ 1.400鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇⁴ 3.000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇⁵ 3.000硬脂醇 0.500乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂⁶ 1.000C_12-15烷基乳酸酯⁷ 1.500吐温80⁸ 0.700对羟基苯甲酸丙酯 0.030维生素A/吐温20⁹ 0.112聚硅氧烷乳化体^a 4.000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7¹¹， 3.000注：¹Wickeno1171，一种皮肤调理剂²KesscoGDS，一种乳化剂³Brij 76，一种乳化剂⁴Procol ST20G，一种乳化剂⁵Procol CS 20G，一种乳化剂⁶Acetulan，一种皮肤调理剂⁷Ceraphyl 41，一种乳化剂⁸Tween 80，一种乳化剂⁹Retinol 50P,50％(重量)存在于吐温20中的视黄醇¹⁰TBM 35060,一种聚硅氧烷乳化体¹¹Sepigel 305,一种增稠剂^aTBM35060

与相同试验条件下的其它含视黄醇的产品相比，该组合物在皮肤上的刺激性较低，经4个月的每日应用具有极好的耐受性。实施例4：

按照实施例1中提出的方法制备以下组合物。化学名称重量百分比水相去离子水 62.490羟基硬脂酸辛酯 5.628胆甾醇 1.000POE10硬脂醇 1.400鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇 3.000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇 3.000硬脂醇 0.500乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂 1.000C_12-15烷基乳酸酯 1.50040％存在于吐温20中的视黄醇 0.772柠檬酸 0.130柠檬酸钠 4.750氯化钠 0.100甘油 4.000吐温80 0.700对羟基苯甲酸甲酯 0.200对羟基苯甲酸丙酯 0.030聚硅氧烷乳化体(TBM 35060) 4.000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 3.000

该组合物的刺激值与仅含一半含量视黄醇的对照组的油包水型乳液的刺激值相当，对照组乳化体中含有：纯水(49.484％)，甘油(10％)，PEG150(1％)，丁二醇(4％),EDTA三钠(0.10％)，抗坏血酸(0.10％)，柠檬酸钠(0.10％)，四辛酸季戊四醇酯(5％)，角鲨烯(15％)，macademia果油(7％)，凡士林(3％)，聚甘油-2-二异硬脂酸酯(2％)，季铵盐-18 hectorite(2.7％)，对羟基苯甲酸丁酯(0.10％)，对羟基苯甲酸乙酯(0.10％),BHT(0.05％)，乙酸生育酚酯(0.10％)和视黄醇(0.166％)。实施例5：

按照实施例1中提出的方法制备以下组合物。化学名称重量百分比去离子水 62.490甘油 4.000柠檬酸 0.130柠檬酸钠 4.750氯化钠 0.100吐温80 0.200对羟基苯甲酸甲酯 0.200对羟基苯甲酸丙酯 0.030羟基硬酸辛酯 5.980二硬脂酸甘油酯 2.800胆甾醇 1.000POE10硬脂醇 1.400鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇 3.000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇 3.000硬脂醇 0.500乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂 1.000视黄醇50％(重量) 0.420C_12-15烷基乳酸酯 1.500聚硅氧烷乳化体TBM35060 4.000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 3.000

所得的组合物对人体皮肤的刺激性很低。实施例6：

按照实施例1中提出的方法制备以下组合物，与实施例5的不同之处在于组合物中去除了C_12-15烷基乳酸酯。化学名称重量百分比去离子水 62.490甘油 4.000柠檬酸 0.130柠檬酸钠 4.750氯化钠 0.100吐温80 0.700对羟基苯甲酸甲酯 0.200对羟基苯甲酸丙酯 0.030羟基硬脂酸辛酯 7.510二硬脂酸甘油酯 2.800胆甾醇 1.000POE10硬脂醇 1.400鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇 3.000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇 3.000硬脂醇 0.500乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂 1.000视黄醇40％(重量) 0.390聚硅氧烷乳化体TBM35060 4.000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 3.000

与实施例5的组合物相似，所得的组合物对人体皮肤的刺激性很低。实施例7：

按照实施例1中提出的方法制备以下组合物。其中缓冲盐的浓度比实施例5所列的组合物低。化学名称重量百分比去离子水 67.240甘油 4.000柠檬酸 0.130氯化钠 0.100吐温80 0.700对羟基苯甲酸甲酯 0.200对羟基苯甲酸丙酯 0.030羟基硬脂酸辛酯 6.010二硬脂酸甘油酯 2.800胆甾醇 1.000POE10硬脂醇 1.400鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇 3.000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇 3.000硬脂醇 0.500C_12-15烷基乳酸酯 5.000乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂 1.000视黄醇40％(重量) 0.390C_12-15烷基乳酸酯 1.500聚硅氧烷乳化体TBM35060 4.000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 3.000

该组合物中约含0.15％视黄醇。所得的组合物对人体皮肤的刺激性比其它实施例的组合物高。实施例8：

按照实施例1中提出的方法制备以下组合物，与实施例5的不同之处在于其中用磷酸氢二钠替代柠檬酸钠缓冲剂。化学名称重量百分比去离子水 65.240甘油 4.000柠檬酸 0.130磷酸氢二钠 0.500氯化钠 0.100吐温80 0.700对羟基苯甲酸甲酯 0.200对羟基苯甲酸丙酯 0.030羟基硬脂酸辛酯 2.510二硬脂酸甘油酯 2.800胆甾醇 1.000POE10硬脂醇 1.400鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇 3.000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇 3.000硬脂醇 0.500乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂 1.000视黄醇40％(重量) 0.390视黄醇50％(重量) 0.390聚硅氧烷乳化体TBM35060 4.000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 3.000

所得的组合物对人体皮肤的刺激性较高，与实施例4(对照组合物)和实施例7类似。实施例9A和9B：

以下实施例的化学组成相同，但9A是按照实施例1所列的方法制备而成的，得到疏层微囊，而9B组合物仅是将油相和水相混合，然后采用转子-定子均质器进行均质制成。化学品名称重量百分比去离子水 62.490二硬脂酸甘油酯 2.800羟基硬脂酸辛酯 5.980胆甾醇，NF 1.000柠檬酸 0.130柠檬酸钠 4.750鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇 3.000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇 3.000POE10硬脂醇 1.400乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂 1.000硬脂醇 0.500聚硅氧烷乳化体TBM35060 4.000甘油 4.000对羟基苯甲酸甲酯 0.200对羟基苯甲酸丙酯 0.030氯化钠 0.100吐温80 0.700C_12-15烷基乳酸酯 1.500视黄醇40％(重量) 0.420聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 3.000

这两种组合物的刺激性都很低。

因此，使用本发明的组分可制备出含视黄醇类化合物的基本无刺激的组合物。实施例10：

按照实施例1中提出的方法制备以下组合物。化学名称重量百分比羟基硬脂酸辛酯 6.2942二硬脂酸甘油酯 2.8000胆甾醇 1.0000POE10硬脂醇 1.4000鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇 3.0000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇 3.0000硬脂醇 0.5000乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂 1.0000C_12-15烷基乳酸酯 1.5000视黄醇[存在于吐温20中，50％(重量)] 0.1058BHT 0.1000无水柠檬酸 0.1500二水合柠檬酸三钠 0.8500抗坏血酸 0.0100甘油 4.0000吐温80 0.7000EDTA二钠 0.2000苯氧基乙醇 0.7300对羟基苯甲酸甲酯 0.2500对羟基苯甲酸丙酯 0.1500二甲基聚硅氧烷，100厘沲 2.5000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 0.5000香料 0.0500水 69.2100

该组合物的pH约为5.6，对人体皮肤的刺激性很低。实施例11：

按照实施例1中提出的方法制备以下组合物。化学名称重量百分比羟基硬脂酸辛酯 6.1355二硬脂酸甘油酯 2.8000胆甾醇 1.0000POE10硬脂醇 1.4000鲸蜡硬脂基醚20和硬脂醇 3.0000鲸蜡硬脂基醚20和鲸蜡硬脂醇 3.0000硬脂醇 0.5000乙酸鲸蜡醇酯和乙酰化羊毛脂 1.0000C_12-15烷基乳酸酯 1.5000视黄醇[存在于吐温20中，50％(重量) 0.2645BHT 0.1000无水柠檬酸 0.0300二水合柠檬酸三钠 1.0330抗坏血酸 0.0100甘油 4.0000吐温80 0.7000EDTA二钠 0.2000苯氧基乙醇 0.7300对羟基苯甲酸甲酯 0.2500对羟基苯甲酸丙酯 0.1500二甲基聚硅氧烷，100厘沲 2.5000聚丙烯酰胺，C_13-14异构烷烃和laureth-7 0.5000香料 0.0500水 69.1970

该组合物的pH约为6.2，对人体皮肤的刺激性很低。

Claims

1．一种化妆品组合物，其中含有(a)视黄醇类化合物(b)油溶性抗氧剂；和(c)一种选自乳化剂或表面活性剂的化合物，该组合物基本不含刺激性化合物。

2．权利要求1的化妆品组合物，其中该组合物中还含有支链脂肪醇酯。

3．权利要求2的化妆品组合物，其中视黄醇类化合物选自视黄酸、视黄醇、视黄醛和视黄酸酯。

4．权利要求2的化妆品组合物，其中所述的油溶性抗氧剂选自丁基化羟甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、棕榈酸抗坏血酸酯、α-生育酚、苯基-α-萘胺、氢醌、棓酸丙酯、去甲二氢愈创木酸，以及它们的混合物。

5．权利要求1的化妆品组合物，其中所述的刺激性化合物选自：丁二醇、皂类、含胺化合物、表面活性剂、防晒活性成分、低pH酸和高pH碱。

6．权利要求5的化妆品组合物，其中所述的刺激性化合物是丁二醇。

7．权利要求4的组合物，其中油溶性抗氧剂是丁基化羟甲苯。

8．权利要求3的组合物，其中所述的视黄醇类化合物是视黄醇。

9．权利要求1的组合物，其中该组合物中还含有螯合剂。

10．权利要求2的组合物，其中所述的支链脂肪醇酯是羟基硬脂酸辛酯。