CN1231222C - 复脑素在防治心脑血管疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及山萘酚-3-O-芸香糖苷在制备防治心脑血管疾病药物中的应用，经研究表明，山萘酚-3-O-芸香糖苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有较强的保护作用，并能明显降低家兔血粘度，延长凝血时间，保护血管内皮细胞，并且无毒性，使用安全，因而可用于制备防治心脑血管疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及山萘酚-3-O-芸香糖苷在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。
技术背景
山萘酚-3-O-芸香糖苷(kaempferol-3-O-rutinoside)，结构式为：
分子式为C27H30O15，为黄色针状结晶(MeOH)，分子量为594，能溶于乙酸乙酯、乙醇、甲醇。
该化合物可由菊科植物红花属植物红花(Carthamus tinctorius)、银杏科植物银杏(Ginkgo biloba)、凤仙花科植物凤仙花(Impatiens balsamina)五加科植物异株五加(Acanthopanax sieboldianus)等植物中提取制得。据报道，具有镇痛及抗过敏活性(The Analgesic Activity of Hedyosmum bonplandianum：Flavonoid Glycosides，Cardenas L C，et al.Planta Med，1993，59(1)：26～27.Antianaphylactic Effects of the Principal Compounds fromthe White Petals of Impatiens balsamina L.Fukumoto H，et al.Phytotherapy Research，1996，10(3)：202～206)，但是，从未有过用于制备防治心脑血管疾病药物的报导。
发明内容
本发明的目的在于扩展山萘酚-3-O-芸香糖苷的用途，将其用于制备防治心脑血管疾病的药物或食品。
脑血管病主要是在血管内形成血栓，导致脑缺血，从而对人类健康造成严重威胁。研究表明：血栓形成的因素有三：(1)血管内皮损伤；(2)血小板粘附、聚集和释放反应(3)凝血活性增高，血液粘度增加，血流缓慢。防止血液凝固或抑制血小板功能可以预防血栓形成。具有溶栓、抗凝、降低血粘度、保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集、等作用的物质可以防治心肌梗塞和脑梗塞等心脑血管疾病。我们的研究表明：山萘酚-3-O-芸香糖苷具有溶栓、明显改善脑缺血大鼠的成活率、改善神经损伤症状、对大鼠脑缺血具有较强的保护作用，同时，山萘酚-3-O-芸香糖苷具有明显的抗凝、降低血粘度、保护血管内皮细胞的作用。因此，山萘酚-3-O-芸香糖苷可以制成防治心肌梗塞和脑梗塞等心脑血管疾病的药物和食品。
为了通过药理试验结果进一步说明本发明在医药领域中的新用途。
一、对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用：
试验动物为Wistar大鼠40只，雄性，体重250-280g。用栓线法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注模型。将大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该分枝。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入4-0尼龙线，其深度为17～20mm，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断氢大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤。缺血时尾静脉注射药物。缺血2小时后再灌注，勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切口处，血流再通。假手术组除不插线外，其余步骤同上。再灌注24h后存活鼠，观察大鼠行为学变化，进行神经病学评分。行为评分方法：参考Zea Longa的5分制评分标准：0分，无神经损伤症状：1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。然后快速断头取鼠大脑。在前连合平面切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2％TTC溶液中，37℃孵育30分钟。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。用求积仪(C63图象分析系统)测出各区面积，并计算梗塞区占整个冠面的百分比(％)。
实验结果表明：药物组明显改善了脑缺血大鼠的存活率，由模型组的20％提高到60％；从神经学评分上优于模型组；同时，药物组非常显著地降低了脑梗塞面积，由模型组的36.68％±0.98％下降为11.52％±1.32％。上述结果表明，山萘酚-3-O-芸香糖苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有较强的保护作用(见表1)。
表1：药物对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用
| 动物数(只) | 给药剂量 | 存活率(％) | 神经学评分(只) | 梗塞面积(％) | |
| 假手术组 | 10 | 100 | 0(10只) | 0 | |
| 模型组 | 20 | 20 | 1(1)2(2只)；3(1只) | 36.68±0.98 | |
| 药物组 | 10 | 10mg/Kg | 60 | 0(2只)；1(3只)；2(1只) | 11.52±1.32 |
| 阳性对照 | 10 | 1mg/Kg | 50 | 0(1只)；1(2只)；2(2只) | 23.47±1.17 |
二、对凝血系统的影响：
试验动物为家兔5只，购自第二军医大学动物房，实验前饲养1个月，体重(2.5±0.3)kg。
仪器与试剂：ST4 Bio型半自动血液凝固测定仪(法国Diagnostica STAGO产品)，抗肝素钙凝血活酶，部分凝血活酶(上海贝特生物技术有限公司)，氯化钙、柠檬酸钠、戊巴比妥钠皆为分析纯国产试剂。
试验结果表明，山萘酚-3-O-芸香糖苷能明显延长凝血酶原时间和部分凝血活酶时间，有利于防治血栓形成(见表2)。
表2 山萘酚-3-O-芸香糖苷对家兔凝血系统的影响
| 处理 | 凝血酶原时间(秒) | 部分凝血活酶时间(秒) | |
| 高剂量组 | 给药前 | 7.8±0.3 | 23.8±1.3 |
| 给药后 | 16.8±0.6** | 33.3±2.4** | |
| 低剂量组 | 给药前 | 8.2±0.4 | 24.3±0.9 |
| 给药后 | 9.1±0.7 | 25.3±1.3 | |
| 阴性对照 | 给药前 | 8.0±0.6 | 24.6±1.7 |
| 给药后 | 7.9±0.3 | 25.1±1.5 | |
| 阳性对照 | 给药前 | 7.7±0.1 | 24.1±2.1 |
| 给药后 | 17.5±0.3** | 33.9±2.9** | |
三、对血液流变学的影响
试验动物为家兔20只，每只2kg，雌雄各半，分成4组，每组5只。
试验仪器为德国全自动LBY-N6A自清洗旋转式粘度计及其自带的流变学软件平台。
实验方法：家兔分别耳静脉取血4ml，置于肝素于管中，于LBY-N6A自清洗旋转式粘度计测量家兔全血粘度、血浆粘度、全血还原粘度、红细胞压积，并通过粘度计自带的流变学软件平台分析血沉、红细胞聚集指数、刚性指数、变形指数、电泳指数等。给药途径：耳静脉注射。给药0.5小时后，再次取血测量家兔上述各种指标，观察给药前后上述各指标的变化。山萘酚-3-O-芸香糖苷分两个剂量组：高剂量组(10mg/Kg)，低剂量组(5mg/Kg)，阴性对照为溶剂组(2.5ml/Kg)，阳性对照为红花注射液(2.5ml/Kg)。给药次数：均单次给药。
试验结果表明，高剂量组显著降低家兔全血粘度和全血还原粘度(P＜0.05)，并能显著降低红细胞聚集指数(P＜0.05)，而对家兔血浆粘度及其它指标无显著影响(P＞0.05)。血粘度是血液流变学的重要指标，因此，山萘酚-3-O-芸香糖苷通过显著降低全血粘度、全血还原粘度和红细胞聚集指数，而有利于防治血栓形成(见表3)。
表3：山萘酚-3-O-芸香糖苷对家兔血液流变学的影响
| 处理 | 全血粘度(mPa.s) | 全血还原粘度(mPa.s) | 血浆粘度(mPa.s) | 红细胞聚集指数 | |
| 高剂量组 | 给药前 | 5.753±0.312 | 11.980±0.536 | 1.140±0.094 | 1.933±0.062 |
| 给药后 | 4.733±0.572* | 9.868±0.968* | 1.118±0.045 | 1.673±0.081* | |
| 低剂量组 | 给药前 | 5.290±0.337 | 11.040±0.854 | 1.120±0.042 | 1.728±0.237 |
| 给药后 | 5.495±0.594 | 11.760±1.316 | 1.078±0.029 | 1.783±0.080 | |
| 阴性对照 | 给药前 | 4.68±0.254 | 10.020±0.334 | 1.105±0.026 | 1.763±0.076 |
| 给药后 | 4.948±0.854 | 10.840±2.026 | 1.148±0.049 | 1.855±0.285 | |
| 阳性对照 | 给药前 | 4.888±0.674 | 10.550±1.076 | 1.145±0.08 | 1.685±0.093 |
| 给药后 | 4.308±0.436* | 9.81±0.405 | 1.093±0.03 | 1.570±0.036 | |
四、对培养内皮细胞的保护作用
牛主动脉内皮细胞(BAEC)4～5代，铺96孔板长成致密单层，肿瘤坏死因子(TNF)及药物共孵，四唑盐(MTT)比色法测定细胞存活。492nm处测吸收度。
结果表明：对照组为0.083±0.003，TNF(200U/ml)为：0.0463±0.005，TNF+药物组(10-4mg/ml)为：0.071±0.006，可见：山萘酚-3-O-芸香糖苷对TNF所致的BAEC的损伤有较好的保护作用。
五、急性毒性试验
昆明种小鼠30只，雌雄各半，体重18～20g，由第二军医大学实验动物中心提供。在室温20±2℃实验室适应3天后开始实验。随机分成3组，分别灌胃给予山萘酚-3-O-芸香糖苷1.0、2.0、4.0g/kg体重，立即观察各剂量组小鼠的反应情况及在7天内的死亡的数目，并对存活和死亡的小鼠进行解剖病理检查，结果表明，各剂量组小鼠无死亡，病检未见明显异常变化，表明山萘酚-3-O-芸香糖苷口服具有较高的安全性。
据资料报道，山萘酚-3-O-芸香糖苷还有镇痛作用、促进皮肤色素沉着、抗过敏作用、抑制RBL-1细胞的花生四烯酸盐5-脂质氧化酶、抗氧化等活性。
以上试验结果说明，山萘酚-3-O-芸香糖苷对脑缺血有较强的保护作用，能够明显改善脑缺血大鼠的存活率及神经神经损伤症状，显著地降低脑梗塞面积，明显降低血粘度，延长凝血时间，保护血管内皮细胞，从而有效防治心脑血管疾病。而且，无毒性，使用安全。因此，山萘酚-3-O-芸香糖苷可用于制备预防和治疗心脑血管疾病的药物。故本发明称山萘酚-3-O-芸香糖苷为复脑素。
六、山萘酚-3-O-芸香糖苷的制备方法
红花花冠、银杏叶、凤仙花花瓣、异株五加的的叶等，按常规用60～80％乙醇渗漉提取，浸出液减压浓缩得浸膏，以3倍量水混悬，按常规依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、水饱和正丁醇萃取。乙酸乙酯浸膏经反复硅胶柱层析，氯仿∶甲醇(20∶1-1∶1)洗脱，得山萘酚-3-O-芸香糖苷黄色结晶，按常规制备成注射剂、胶囊或片剂等，作为药物用于防治心脑血管疾病，也可作为食品添加剂用于制备防治心脑血管疾病的功能性食品。
本发明的优点在于：对已知化合物山萘酚-3-O-芸香糖发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。山萘酚-3-O-芸香糖苷药理作用较强，其原料来源丰富、价廉，制备工艺简单，可用于制备预防和治疗心脑血管疾病的药物以及保健食品。
具体实施方式
山萘酚-3-O-芸香糖苷可用常规方法制备预防和治疗心脑血管疾病的药物。可将复脑素与载体混合或用载体包埋，制成组合物，此载体可以是胶囊、或其它装载形式，载体可为固体、半固体或液体物质，作为复脑素的稀释剂、赋形剂或介质。制成的组合物可以是片剂、注射剂、悬浮液，溶液等多种形式。
多种介质、赋形剂或稀释剂可用于本组合物，如：乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、聚乙二醇、明胶等。制剂中，还可加入润滑剂、湿润剂、矫味剂、悬浮剂、防腐剂等。本发明的化合物制成的药品，可使用本领域通常采用的任何制备方法，以达到对患者使用后，活性成分发挥最大药效的目的。
Claims (4)
1、山萘酚-3-O-芸香糖苷在制备防治心肌梗塞和脑梗塞疾病药物中的应用。
2、根据权利要求1所述的山萘酚-3-O-芸香糖苷的应用，其特征在于将其与载体混合或包埋，制成组合物，其形式可为片剂、注射剂、悬浮液或溶液。
3、根据权利要求2所述的山萘酚-3-O-芸香糖苷的应用，其特征在于所说的载体为乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、聚乙二醇、明胶。
4、根据权利要求3所述的山萘酚-3-O-芸香糖苷的应用，其特征在于还可加入润滑剂、湿润剂、矫味剂、悬浮剂、防腐剂之一种。
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