CN1225461C - 一种1,4,7,10,13－五氮杂环十五烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷的制备方法，属于五氮杂环化合物合成技术领域。通过N，N′，N″，N″′-四对甲苯磺酰三乙烯四胺与N-双(2-对甲苯磺酰羟乙基)-对甲苯磺酰胺进行1+1成环缩合，再经过还原得到1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷。经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱对其结构进行了表征。本发明对原有文献报道的合成方法作了改进，对操作条件和纯化处理进行改进后产率有了显著提高，且简化了装置，易于操作，缩短了反应时间。
Description
技术领域
一种1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷的制备方法，属于五氮杂环化合物合成技术领域。
背景技术
五氮杂环十五烷是一种Schiff碱大环化合物，化学名为1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷。含多功能的Schiff碱配体不仅能制得稳定的过渡金属、非过渡金属、镧系金属及锕系金属配合物，而且可作为双功能连接剂。
近年来，五氮杂环十五烷的五乙酸衍生物已作为核磁共振显像造影剂和放射性药物的潜在配体进行研究(Inorg.Chem.，1996，35：5213)，据报道五氮杂环十五烷与锰的络合物是超氧化物歧化酶一种优良模板化合物(Inorg.Chem.，1991，3：1270)，五氮杂环十五烷的季铵盐(NTP 15-5)是一种潜在的软骨关节显像剂(J.Nucl.Med.，2001，42(1)：141)。
五氮杂环十五烷的合成方法，文献EUR.J.MED.-CHIM.THER.，1984，19(5)：425，Inorg.Chem.，1991，30：2092已有报道，但我们发现，若对其操作条件如反应温度和时间，纯化处理等进行改进，则其产率可以进一步提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷的制备方法，对文献报道的方法作了改进，具有显著效果。
以二乙醇胺和三乙烯四胺为原料，合成了1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷，合成路线如下：
A)三乙烯四胺和对甲苯磺酰氯反应合成N，N′，N″，N-四对甲苯磺酰三乙烯四胺(I)，
B)二乙醇胺和对甲苯磺酰氯反应合成N-双(2-对甲苯磺酰羟乙基)-对甲苯磺酰胺(II)，
C)(I)和(II)进行1+1成环缩合反应合成1，4，7，10，13-五对甲苯磺酰五氮杂环十五烷(III)，
D)(III)还原反应，脱对甲苯磺酰基得1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷(IV)本发明的改进在于：
制备(I)时，对(I)粗品用甲醇和二氯甲烷混合溶剂，甲醇∶二氯甲烷＝5∶1，v/v，进行回流处理，
制备(II)时，反应温度为20～30℃，反应时间3～5小时，
制备(III)时，过滤后的反应物用无水Na2SO4干燥过夜，
制备(IV)时，脱对甲苯磺酰基反应，反应温度提高到160℃，反应40分钟即可。
本发明的有益效果：在N，N′，N″，N-四对甲苯磺酰三乙烯四胺(I)的合成中我们发现，文献在产物后处理时，用大量乙醇和乙醚洗粗产物对此步反应产率影响非常大，我们换用大量甲醇和少量二氯甲烷为混合溶剂进行回流，纯化了产物，使产率由45％提高到70％。
据N-双(2-对甲苯磺酰羟乙基)-对甲苯磺酰胺(II)合成的文献报道，对甲苯磺酰氯在N2气的保护下于0℃滴加二乙醇胺，反应物在0℃下搅拌2h，产物经萃取、真空干燥、重结晶等制各处理产率70％，我们提高了反应温度，使反应在20～30℃下进行，延长反应时间3～5小时，使反应产率达到90％，且在实验操作和纯化手续上也有所简化。
在合成1，4，7，10，13-五对甲苯磺酰五氮杂环十五烷(III)时，文献要求在N2气的保护下过滤反应液，此操作需要较特殊的实验装置，我们经过分析，认为N2气的保护实质是防止反应液与水接触，只要过滤时控制好干燥环境即可，而不必N2气的保护，只需过滤后的反应物用无水Na2SO4干燥过夜，简化了实验装置，使反应易于操作。
据1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷(IV)合成的文献报道，反应在110℃下搅拌反应48h，我们参考文献(Synth Commun.，1995，25(20)：3181)进行脱对甲苯磺酰基反应，提高反应温度到160℃，搅拌下反应40min即可完成脱对甲苯磺酰基反应，大大缩减了反应时间，且不影响产率。
合成的化合物(IV)经红外光谱、质谱、核磁共振、元素分析等鉴定确证了其结构。
具体实施方式
实施例1N，N′，N″，N-四对甲苯磺酰三乙烯四胺(I)的合成。
在500mL的圆底烧瓶中加入14.6g的三乙烯四胺和0.4mol 106mL的氢氧化钠，在0℃下，剧烈搅拌下滴加溶于375mL乙醚的76.25g对甲苯磺酰氯反应液，约3～4h滴加完毕，后继续搅拌反应1h，过滤反应液，滤饼溶于500mL甲醇和100mL CH2Cl2的混合溶剂，甲醇∶二氯甲烷＝5∶1，v/v，回流30min，得白色固体，产率70％。熔点215～216℃(文献值215～219℃)。MS，m/z：801(M+K，78％)，785(M+Na，100％)。
实施例2N-双(2-对甲苯磺酰羟乙基)-对甲苯磺酰胺(II)的合成。
在250mL的圆底烧瓶中搅拌下加入7.62g对甲苯磺酰氯和20mL吡啶，滴加1.05g二乙醇胺反应液，在20～30℃下搅拌3.5h，加入100mL水，过滤反应液，得淡黄色固体粉末，50mL热乙醇重结晶，得无色针状晶体，产率90％。熔点95～96℃(文献值95～96℃)。IR(KBr)，cm-1：3424(OH)，2953(CH2)，1174(S＝O)，821(对二取代苯)。MS，m/z：590(M+Na，82％)，396(M+-OTs，74％)，155(Ts，50％)，91(C7H7，80％)，70(C4H8N，100％)。
实施例31，4，7，10，13-五对甲苯磺酰五氮杂环十五烷(III)的合成。
在250mL的三颈圆底烧瓶中3.81g化合物(I)在N2保护下溶于25mL无水N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)，剧烈搅拌下加入1.6g的氢化钠，约2～3h加完，继续搅拌4h，过滤反应液，滤液移入有N2保护250mL的三颈圆底烧瓶，油浴加热至110℃，搅拌下滴加2.7g化合物(II)的DMF反应液，约2～3h加完，在110℃继续搅拌反应4h，冷却橙黄色反应液，旋转蒸发至10mL，搅拌下滴加75mL水，过滤，得灰白色粉末状固体，溶于60mL热的CHCl3，用无水Na2SO4干燥过夜，次日旋转蒸发至20～30mL，滴加20mL热乙醇，冷却得白色固体，用二氯甲烷40mL重结晶，白色长针状晶体，产率50～70％。熔点290～291℃(文献值278～280℃)。IR(KBr)，cm-1：2925(CH3)，1597，1494(苯环骨架)，1157(S＝O)，821(对二取代苯)。MS，m/z：1009(M+Na，100％)。
实施例41，4，7，10，13-五氮杂环十五烷(IV)的合成。
在配有冷凝回流管的50mL圆底烧瓶中加入2.0g化合物(III)和10mL98％浓硫酸，在160℃加热搅拌，还原反应40min，得棕灰色液体，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加40mL乙醇和20mL乙醚，过滤得灰白色粉末固体，溶于6mol/L 50mL NaOH溶液，4×15mL CHCl3萃取，用无水Na2SO4干燥，旋转蒸发掉CHCl3，得淡黄色固体，用15mL无水乙醚重结晶，得无色长针状晶体，产率70％。熔点90～91℃(文献值100～102℃)。元素分析(C10H25N5)，实测值(计算值)，％：C55.03(55.81)；H12.21(11.63)；N31.75(32.56)。1HNMR，δ：2.774(s，20H，CH2)；1.829(s，5H，NH)。IR(KBr)，cm-1：2880(CH2)，1130(CH2NH)。MS，m/z：239(M+Na，25％)，216(M+1，100％)。
Claims (1)
1.一种1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷的制备方法：
A)三乙烯四胺和对甲苯磺酰氯反应合成N，N′，N″，N-四对甲苯磺酰三乙烯四胺，
B)二乙醇胺和对甲苯磺酰氯反应合成N-双(2-对甲苯磺酰羟乙基)-对甲苯磺酰胺，
C)N，N′，N″，N-四对甲苯磺酰三乙烯四胺和N-双(2-对甲苯磺酰羟乙基)-对甲苯磺酰胺进行缩合反应合成1，4，7，10，13-五对甲苯磺酰五氮杂环十五烷，
D)1，4，7，10，13-五对甲苯磺酰五氮杂环十五烷进行还原反应，脱对甲苯磺酰基得1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷，
其特征是，制备N，N′，N″，N-四对甲苯磺酰三乙烯四胺时，对其粗品用甲醇和二氯甲烷混合溶剂，甲醇∶二氯甲烷＝5∶1，v/v，进行回流处理，
制备N-双(2-对甲苯磺酰羟乙基)-对甲苯磺酰胺时，反应温度为20～30℃，反应时间3～5小时，
制备1，4，7，10，13-五对甲苯磺酰五氮杂环十五烷时，过滤后的1，4，7，10，13-五对甲苯磺酰五氮杂环十五烷用无水Na2SO4干燥过夜，
制备1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷时，脱对甲苯磺酰基反应，反应温度提高到160℃，反应40分钟即可。
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