CN1223351C - 低分子量肝素在制备预防和治疗脑水肿药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

低分子量肝素在预防和治疗脑水肿方面的用途。

Description

低分子量肝素在制备预防和治疗脑水肿药物中的应用
本发明涉及低分子量肝素预防和治疗脑水肿的应用。
本发明还涉及低分子量肝素在制备用于预防和治疗脑水肿的药物方面的应用。
标准肝素是平均分子量为12000～15000道尔顿分离自牛、羊和猪的肠粘膜的磺化多糖。在临床上肝素用来预防和治疗血栓栓塞性疾病，但有时会引起出血。
十余年来，肝素逐渐被低分子量肝素所替代，它不再呈现或者在很低程度上呈现出血的缺点，而且每天只须注射一次，不象标准肝素那样一天注射2～3次。这种低分子量肝素具体是由肝素分级、控制解聚或化学合成制备的。其抗Xa活性/抗IIa活性之比大于2。
现已发现，低分子量肝素能够减缓脑水肿。
脑水肿表示一种血栓栓塞性脑血管意外、脑出血和中枢神经系统创伤(脑创伤和髓创伤)以及心跳和/或呼吸停止的严重恶化的结果，或者所有在机能上相当的状况(心室纤维性颤动、恶性哮喘发作)。脑水肿还可以在伴随有各种大脑实质血流灌注过少的昏迷病理或偶发状况中出现。脑水肿也可以伴随着脑肿瘤、辐射和脑实质的细菌、病毒感染以及寄生虫感染。
按照本发明，优选使用平均分子量为1000～10000道尔顿，特别是1500～6000道尔顿，更特别是4000～5000道尔顿的低分子量肝素。
它们可以由肝素经过不同的方法来制备：
借助于溶剂分级(FR2440376、US4692435)，
在阴离子树脂上分级(FR2453875)，
凝胶过滤(Barroweliffe，Thromb.Res.12，27-36(1977))，
亲和力色谱(US4401758)，
借助于化学试剂控制解聚：亚硝酸(EP-14184、EP-37319、EP-76279、EP-623629、FR-2503714、US-4804652、WO-813276)、由肝素酯进行β-消除反应(EP-40144、US-5389618)、高碘酸盐(EP-287477)、硼氢化钠(EP-347588、EP-380943)、抗坏血酸(US-4533549)、过氧化氢(US-4629699、US-4791195)、由肝素季铵盐得到的氢氧化季铵(US-4981955)、碱金属氢氧化物(EP-380943、EP-347588)或者借助酶(EP64452、US-4396762、EP-244235、EP-244236、US-4826827、US-3766167)、借助于辐射(EP-269981)。
某些也可以通过化学合成制备(US-4801583、US-4818816、EP-165134、EP-84999、FR-2535306)。
在这些低分子量肝素当中，更具体可以举出由Rhone-Poulenc Rorer公司商品化的作用依诺肝素(DCI)、Sanofi公司商品化的那屈肝素(DCI)、Opocrin-Alfa公司商品化的帕肝素(DCI)、Knoll公司商品化的瑞维肝素(DCI)、Kabi Pharmacia公司商品化的达肝素(DCI)、Novo Nordisk公司商品化的亭扎肝素(DCI)、Organon公司商品化的达那帕洛第(Danaparine)(DCI)、Wyeth Ayerst公司商品化的阿地肝素(DCI)、Sandoz公司商品化的舍托肝素(DCI)和正在研究中的产品，如Sanofi-Choay公司的CY-222[见Tromb.Haemostasis，58(1)，553(1987)]、Sanofi-Organon公司的SR90107/ORG31540[见Thrombosis andHaemostasis，74，1468-1473(1995)]。
低分子量肝素优选由在其一端具有2-O-磺基-4-烯吡喃糖醛酸(enopyranosuronic acid)的低聚糖构成。
低分子量肝素特别优借助碱如碳酸钠解聚肝素的酯而得到。
A.低分子量肝素对水肿的预防作用通过下述方法在光致血栓大脑损伤后的大鼠体内进行测定：用水合氯醛(400mg/kg，皮下)麻醉体重150-200g的Sprague-Dawley雄鼠，其中处理组26只，对照组22只，将其放在趋触性固定器上。切开皮肤，暴露颅骨，用冷光(Bioblock，150W)接触人字点前的颅骨右侧。将低分子量肝素溶解于盐水溶液(NaCl 0.9％)中，然后按照下面的方式操作：在损伤前3小时，皮下注射2mg/kg/5mL低分子量肝素，
在即将损伤之前，静脉注射0.5mg/kg/5mL低分子量肝素，此后立即经皮下注射10mg/kg/5mL的孟加拉玫瑰染色剂的盐水(NaCl 0.9％)溶液。
然后通过照射颅骨5分钟造成损伤，然后缝合皮肤，将动物放回笼子中，
损伤后3小时和21小时，经皮下注射2mg/kg/5mL低分子量肝素，
损伤后24小时，杀死动物，回收大脑。
用直径6mm的软木钻在损伤点和损伤点对侧取样。由组织的湿重量/组织的干重量之比测定试样的含水体积，将每只大鼠的损伤试样与对侧半球试样进行比较得到的过量水的百分数就表示水肿。对照组的动物在同样的条件下接受生理血清。
在此测试中，低分子量肝素减轻水肿大约30％。
依诺肝素减轻水肿33％。
这些结果表明，低分子量肝素具有预防水肿的效果。
B.低分子量肝素对水肿的治疗作用通过下述方法在光致血栓大脑损伤后的大鼠体内进行测定：用水合氯醛(400mg/kg，皮下)麻醉体重200-240g的Sprague-Dawley雄鼠，其中对照组20只，处理组分别有12只和8只，将其放在趋触性固定器上。切开皮肤，暴露颅骨，用冷光(Bioblock，150W)接触人字点前的颅骨右侧。经静脉注射10mg/kg/5mL的孟加拉玫瑰染色剂在生理血清中的溶液。然后照射颅骨5分钟。然后缝合皮肤。将低分子量肝素溶解于盐水溶液(NaCl 0.9％)中，然后或者在损伤后2小时，静脉注射0.5mg/kg/5mL低分子量肝素，再过15分钟以后，皮下注射2mg/kg/5mL低分子量肝素，或者是在损伤后6小时，皮下注射2mg/kg/5mL低分子量肝素。将动物放回它们的笼子。损伤24小时以后，杀死动物，回收大脑。用直径6mm的软木钻在损伤点和损伤点对侧取样。由组织的湿重量/组织的干重量之比测定试样的含水体积，将每只大鼠的损伤试样与对侧半球试样进行比较得到的过量水的百分数就表示水肿。对照组的动物在同样的条件下接受生理血清。
在此实验中，当在损伤后2小时或6小时注射低分子量肝素时，低分子量肝素减轻水肿大约30％。
在两种情况下依诺肝素减轻水肿33％。
进行同样的测试，不同的是在损伤后18小时静脉注射低分子量肝素0.5mg/kg/5mL，然后再过15分钟皮下注射2mg/kg/5mL，这样仍然能够明显地减轻水肿大约10-30％(依诺肝素是23％，那屈肝素是14％)。
这些结果表明，低分子量肝素具有治疗水肿的效果。
C.低分子量肝素对脑水肿的作用也能够按照如下技术在形成创伤诱发水肿的大鼠体内得到印证：用N2O/O2(70/30)混合物中的氟烷(1.5％)麻醉体重280-300g的Sprague-Dawley雄鼠(Charles River France)，对照组12只，处理组12只，将他们放在趋触性固定器上。切开头盖骨，借助带齿钻在右顶部皮层处打一个洞(坐标：在耳间线之上6mm前3.5mm处)。将一根内径3mm的聚乙烯管放在用牙科胶固定在头盖骨洞上的硬模上，并连接在一个螺形阀(Danfoss Evsi 24V，15W)上。该硬模保持不受损坏。该阀门连接着高性能液相色谱泵(Walters 590)。该系统充满灭菌水，当泵的压力达到3.8-4bar时，阀门短时间打开(20ms)引入中等程度(1.6-1.8bar)的流体冲击。然后取出管子，缝合切口，在加热到26-28℃的房间内，将动物送回其笼子中。
按照下面的方式给药低分子量肝素的盐水(NaCl 0.9％)溶液：受伤后2小时：O.5mg/kg/5mLIV丸，受伤后2小时15分钟：2mg/kg/5mLSC，受伤后6小时：2mg/kg/5mL SC，受伤后24小时：2mg/kg/5mL SC以及受伤后30小时：2mg/kg/5mL SC。
对照组在同样的条件下服用5mL/kg的盐水溶液(NaCl 0.9％)。
在创伤后48小时杀死动物，根据湿重量/干重量(100℃下24小时)的技术评估大脑水肿。在海马和损伤点附近的皮质处测定以大脑水含量评估的水肿程度。
在此测试中，在海马和在临近损伤点的皮质处，低分子量肝素减轻水肿至少40％。
在海马处依诺肝素(Lovenox)减轻水肿69％，而在临近损伤点的皮质处依诺肝素减轻水肿50％。
采用呈组合物形式的低分子量肝素的盐(优选钠盐或钙盐)组成药物，在该组合物中该盐与可以呈惰性或生理活性的所有其它可药用成分结合。本发明的药物可以经静脉、皮下、口服、直肠、局部或肺(吸入)等途径给药。
经静脉或皮下给药的灭菌组合物一般是水溶液。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以用许多方式进行灭菌，比如灭菌过滤、在组合物中加入灭菌剂、辐照等。该药物还可以制备成固体的灭菌组合物形式，在使用时可以溶解于灭菌水或各种其它注射用灭菌介质中。
作为口服用的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、袋剂)或粒剂。在这些组合物中，活性组分在氩气流下与一种或几种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅混合。这些组合物还可以含有除稀释剂以外的其它物质，比如一种或几种润滑剂，如硬脂酸镁或滑石、口吸收的香味剂、着色剂、糖衣或凡士林。
作为口服的液体组合物，可以使用含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油的可药用溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。这些组合物可以含有除稀释剂以外的其它物质，比如润湿剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
用于直肠给药的组合物是锭剂或直肠胶囊，它们除了活性物质以外还含有赋形剂，如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
局部给药组合物可以是比如乳脂、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气溶胶。
其剂量根据目的效果、治疗时间或给药途径而定；一般皮下给药每天每kg体重0.2-4mg，对于成年人，每天给药14-280mg。
一般说来，医生将根据年龄、体重和被治疗主体的各种其它因素来确定适当的剂量。
本发明还涉及预防或治疗人类脑水肿的方法，其中包括给药有效量的低分子量肝素。

Claims (7)

1.低分子量肝素在制备用于预防和治疗脑水肿药物方面的用途，其中低分子量肝素是依诺肝素或那屈肝素。
2.按照权利要求1的用途，其中低分子量肝素的平均分子量为1000-10000道尔顿。
3.按照权利要求1的用途，其中低分子量肝素的平均分子量为1500-6000道尔顿。
4.按照权利要求1的用途，其中低分子量肝素的平均分子量为4000-5000道尔顿。
5.按照权利要求1-4中任一项的用途，其中低分子量肝素由在其端部之一具有2-O-磺基-4-烯吡喃糖醛酸的低聚糖构成。
6.按照权利要求1-4中任一项的用途，其中通过使用碱使肝素酯解聚而得到低分子量肝素。
7.按照权利要求1-4中任一项的用途，其中低分子量肝素由在其端部之一具有2-O-磺基-4-烯吡喃糖醛酸的低聚糖构成，且通过使用碱使肝素酯解聚而得到。
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