CN1222356A - 当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从传统中药当归分离提取的当归多糖、当归内酯,主要通过激活体内免疫效应细胞和免疫活性分子来杀灭癌细胞的新型抗肿瘤药生物反应调节剂,当归多糖、当归内酯分别经腹腔注射或口服给药或二者合用,对实验小鼠移植性肿瘤,体内、体外试验均有肯定的抗癌作用,对正常动物或免疫功能低下动物如荷瘤动物的免疫功能,包括免疫效应细胞和免疫活性分子有明显的诱导、增强及恢复作用,与细胞毒类抗癌药(如环磷酰胺)合用,有增效和协同作用。
Description
本发明涉及一种从传统中药当归分离提取的、主要通过激活体内免疫效应细胞和免疫活性分子达到杀灭癌细胞的新型抗肿瘤药及生物反应调节剂。
目前，在临床上，肿瘤综合治疗中，化学治疗药物多属于细胞毒类抗癌药，由于其选择性差，容易出现免疫功能和骨髓功能抑制等毒副作用，致使患者难以耐受而中断治疗。因此，提高肿瘤患者的机体免疫功能及对手术、放疗、化疗的耐受性，已成为肿瘤治疗成败的关键之一。80年代兴起的新型抗肿瘤药生物反应调节剂，为肿瘤治疗开辟了一条新途径。生物反应调节剂除本身具有一定抗癌作用外，主要是通过激活、调节和恢复机体的抗癌免疫效应细胞和免疫活性分子来杀灭癌细胞。因此，生物反应调节剂在肿瘤生物疗法中占有不可替代的重要地位，可使肿瘤患者治愈率明显提高、存活率明显延长、生活质量明显改善。
1994年，本发明人曾在“新型免疫佐剂”专利申请(申请号：94115186·7)中阐明，通过化学分离、提取与精制，可从当归中获得当归多糖及当归内酯，用作乙肝基因工程疫苗的新型免疫佐剂。
本发明之目的，是根据祖国医学有关祛邪(体内抗癌作用)和扶正(增强免疫功能)等理论，将传统中药补益药的补血药当归中分离提取得到的当归多糖和当归内酯作为抗肿瘤药生物反应调节剂，用于抗肿瘤治疗新用途，以取得临床肿瘤治疗的更佳效果。
本发明的内容与要点是：一、当归多糖、当归内酯经实验治疗证明，具有明显的体内抗癌作用。
1.实验小鼠移植肉瘤180(S180)瘤株后，第二天，按当归多糖25毫克/公
斤，或当归内酯12.5毫克/公斤，腹腔给药，连续8天，测定实验组与对
照组平均瘤重，结果表明当归多糖、当归内酯实验组瘤重明显降低，经
统计学处理有显著性差异(P＜0.001)(表1)。
2.实验小鼠移植S180瘤株后，第二天，按当归多糖25.0毫克/公斤或当
归内酯12.5毫克/公斤，腹腔给药，连续8天，再分别与细胞毒类抗癌
药环磷酰胺3.13毫克/公斤合用，分别测定平均瘤重。实验结果表明，
当归多糖或当归内酯，均可降低环磷酰胺有效剂量，明显提高抑瘤率
(表1)。说明当归多糖或当归内酯与细胞毒类抗癌药环磷酰胺合用，有
协同作用和增效作用。
表1 当归多糖体内抗癌作用以及与环磷酰胺合用对S180的抑瘤作用
平均瘤重±SX
组 别 剂量(毫克/公斤) (克) 抑瘤率(％)
对照组(N.S) 1.48±0.61
实验组
环磷酰胺 3.13 1.10±0.36 25.67*
当归多糖 12.50 1.19±0.45 19.60
25.00 1.10±0.42 26.02*
当归多糖＋环磷酰胺 12.50＋3.13 0.90±0.42 47.17*▲
当归多糖＋环磷酰胺 25.00＋3.13 0.78±0.18 60.64*▲
注：*与对照组比较P＜0.001
▲与环磷酰胺组比较P＜0.01
3.当归多糖的抑瘤作用与同剂量阳性对照药香菇多糖比较，抗S180作用
优于香菇多糖(表2)
表2 当归多糖与香菇多糖对S180抑瘤作用之比较
平均瘤重±SX
组 别 (克) 抑瘤率％ P值
对照组(N.S) 1.31±0.29
当归多糖 0.66±0.21 49.13 ＜0.01
香菇多糖 0.83±0.52 36.59
注：剂量均为25.0毫克/公斤，均为iP途径给药。
4.实验小鼠移植艾氏实体瘤(ESC)后，第二天，当归多糖按6，25；12.5；25.0毫克/公斤，或当归内酯12.5毫克/公斤，腹腔注射，连续8天给药，结果当归多糖、当归内酯实验组较对照组平均瘤重明显减轻，测得抑瘤率为34.1～40.8％，统计学处理P均＜0.01。(表3)
表3 当归多糖、当归内酯腹腔给药对艾氏实体瘤(ESC)的抑瘤作用剂量(毫克/公斤) 平均瘤重±SX(克) 抑瘤率(％) P值
对照组(N.S) 1.79±0.283
实验组
当归多糖
6.25 1.14±0.428 36.3 ＜0.01
12.50 1.06±0.225 40.8 ＜0.01
25.00 1.18±0.295 34.1 ＜0.01
当归内酯
12.5 0.93±0.244 48.1 ＜0.01
5.实验小鼠移植艾氏实体瘤(ESC)后，第二天，口服当归多糖25.0；50.0毫克/公斤，连续给药8天，结果实验组平均瘤重明显减轻，测得抑瘤率为30.2～48.2％。统计学处理P均＜0.01。(表4)
表4当归多糖口服给药对艾氏实体瘤(ESC)的抑瘤作用
平均瘤重±SD剂量(毫克/公斤) (克) 抑瘤率(％) P值对照组(N.S) 1.99±0.412实验组
当归多糖
25.0 1.03±0.400 48.2 ＜0.01
50.0 1.39±0.348 30.2 ＜0.016.当归多糖与香菇多糖对ESC抗癌作用比较，明显优于阳性对照药香菇多糖(表5)。
表5 当归多糖与香菇多糖腹腔给药对ESC抑瘤作用比较
平均瘤重SX组 别 (克) 抑瘤率(％) P值对照组(N.S) 1.79±0.283当归多糖 1.06±0.225 40.8 ＜0.01香菇多精 1.42±0.234 20.9
注：剂量均为12.5毫克/公斤，均为ip途径给药。7.当归多糖和当归内酯合用，腹腔给药，对ESC及S180小鼠移植性肿瘤，均有明显的体内抗癌作用(表6、表7)。
表6 当归多糖＋当归内酯对艾氏实体瘤(ESC)的抑瘤作用
平均瘤重±SD
组 别 (克) 抑瘤率(％) P值
对照组(N.S) 1.91±0.446当归多糖＋当归内酯 1.18±0.295 38.2 ＜0.01
表7 当归多糖＋当归内酯对肉瘤S180的抑瘤作用
平均瘤重±SX
组 别 (克) 抑瘤率(％) P值
对照组(N.S) 1.37±0.21当归多糖＋当归内酯 0.59±0.22 56.68 ＜0.01二、当归多糖、当归内酯经体内、体外试验证明，能明显增强机体的抗肿瘤免疫
功能，对正常实验动物及免疫功能低下实验动物的免疫功能，均具有广泛
的免疫调节、激活及恢复作用。
1.对单核巨噬细胞(MφS)系统免疫功能的影响
1)BALB/C小鼠18—22克，雌雄各半，当归多糖25毫克/公斤，或当归内
酯12.5毫克/公斤，腹腔给药5天后，取腹腔MφS，用51铬同位素标记
法，分别测得MφS的吞噬作用，实验组明显增强(P＜0.01)；对液体中
性红的吞饮作用，实验组也明显增强(P＜0.01)(表8)。
表8 当归多糖、当归内酯对小鼠腹腔巨噬细胞
吞饮作用的影响
组 别 OD值(OD570nm) P值
对照组(盐水) 0.073
实验组
当归多糖 0.134 ＜0.01
当归内酯 0.140 ＜0.01
2)碳粒廓清试验，分别给昆明小鼠(18～25克，雌雄各半)腹腔注射当归
多糖或当归内酯，尾静脉注入印度墨水0.1ml，测MφS校正廓清指数
(吞噬系数α)，较对照组明显增加(P＜0.05和P＜0.01)，表明廓清速
度明显加快(表9)。
表9 当归多糖或当归内酯对小鼠单核吞噬细胞
系统碳粒廓清的作用
组 别 剂量(毫克/公斤) 吞噬系数(α) P值
对照组(N.S) 5.4101±0.3479
实验
当归多糖 50 6.3084±0.6809 ＜0.05
当归内酯 25 7.0309±0.7983 ＜0.01
2.天然杀伤细胞(NK细胞)功能检测
用免疫功能损伤小鼠模型，分别给药后，分离脾细胞，分别采用两种靶细胞L929及K562，用MTT法(碱性染料)，570nm波长测吸收值，计算NK细胞的杀伤率，实验组均明显增强(表10)。
表10 当归多糖、当归内酯对小鼠
天然杀伤细胞(NK)活性的影响
靶细胞杀伤率％
组 别 L929 K562对照组(盐水) 11.9 33.8实验组当归多糖 24.7 43.9当归内酯 26.6 47.13.淋巴细胞转化试验(T细胞试验)1)体外实验：当归多糖浓度为500微克/毫升时，能明显增强淋巴细胞的转化(P＜0.01)。当归多糖与脂多糖(LPS)合用，对淋巴细胞转化(淋巴细胞增殖)有协同作用。(表11)
表11 当归多糖对淋巴细胞转化的影响
组 别 OD值(OD570nm) P值对照组 0.34±0.06实验组
当归多糖500微克/毫升 0.56±0.11 ＜0.01
脂多糖(对照)(LPS) 0.64±0.07
当归多糖＋脂多糖 1.02±0.09 ＜0.01
当归内酯浓度为25微克/毫升，分别与刀豆蛋白(conA)和脂多糖(LPS)合用，均可促进淋巴细胞的转化作用。(表12)
表12 当归内酯对淋巴细胞转化的影响
组 别 OD值(OD570nm) P值
对照组 0.32±0.08
实验组
当归内酯(25微克/毫升) 0.30±0.06
conA对照 0.95±0.04
当归内酯＋conA 1.35±0.06 ＜0.05
LPS对照 0.54±0.07
当归内酯＋LPS 0.68±0.02 ＜0.05
2)体内试验：经X线照射致免疫功能低下的Balb/c小鼠，用正常Ballb/c
小鼠作对照，当归多糖按25.0毫克/公斤或当归内酯按12.5毫克/公
斤为实验组，分别设加LPS，及加ConA对照组，测定cpm值并计算刺激
指数，结果当归多糖或当归内酯分别与LPS、ConA合用，均可明显刺
激、恢复免疫功能低下小鼠的淋巴细胞转化(P值均＜0.01)(表13)。
表13 当归多糖或当归内酯体内试验
对免疫功能损伤小鼠淋巴细胞转化的影响
组 别 加LPS 加ConA
cpm SI p cpm SI p对照组(生理盐水、正常小鼠) 4068±80.3 10.0 23553±10482 52.9免疫功能损伤小鼠 483±370 1.2 338±208 0.8当归多精 8765±963 14.7 ＜0.01 7435±1021 16.7 ＜0.01当归内酯 10009±658 18.2 ＜0.01 7284±2434 13.3 ＜0.01
4．细胞因子活性测定
1)干扰素(IFN)的活性检测：按照国际通用干扰素细胞致病效应(CPE)抑制微量测定法进行检测，用Poly I：C作为阳性对照药。实验结果证明，当归多糖、当归内酯体内、体外试验，均有诱生干扰素的作用。(表14)
表14 当归多糖、当归内酯对BALB/C小鼠
干扰素(IFN)的诱生作用给药 样品 剂量 给药后(小时)途径 (毫克/公斤) IFN 单位/毫升
2 6 18腹腔 当归多糖 500 725.5±735.2 819.7±211.3 ＞638.7±412.8
12.5 934.1±984.9 1008.7±1245.6＞767.4±509.0
3.1 988.1±1185.3 354.3±292.2 580.8±514.2
阳性对照 5.0 4071.0±5844.9
(Poly I：C)
对照组 559.4±311.4
(盐水)腹腔 当归内酯 100.0 92.3±16.2 323.1±44.6 79.6±51.5
25.0 267.8±256.8 385.0±301.1 68.3±43.2
16.3 161.4±115.2 135.5±101.8 312.9±383.6
阳性对照 5.0 10056.4±2720.0
(poly I：C)
对照组 175.2±139.5
(盐水)
2)白细胞介素2(IL—2)诱生作用的检测
采用国际通用的3H—TdR掺入法及CTLL2 IL—2依赖细胞株，检测IL—2活性。用γIL—2为阳性对照药，结果证明，当归多糖、当归内酯均可一定程度促进CTLL2细胞的增殖，即均有诱生IL—2的作用。(表15)
表15 当归多糖/当归内酯对CTLL—2(IL—2细胞依赖株)
增殖作用的影响
样 品 浓度(微克/毫升) Cpm±SD 增加倍数当归多糖/当归内酯
15.7/31/3 478.0±31.4 2.4
7.9/15.7 2058.0±279.7 10.2
3.9/7.8 825.0±97.3 4.1当归多糖/当归内酯
7.9/15.7 35302.2±1724.8 174.8
＋ConA 2微克
IL—2(对照) 5微克/毫升 7321.0±417.9 36.2
CTLL—2(对照) 202.0±27.1
3)对肿瘤坏死因子(TNF)诱生作用的影响
用Ballb/c小鼠，雌性，18—22克，当归多糖按25毫克/公斤或当归内酯按12.5毫克/公斤，腹腔给药，连续7天，用L929为靶细胞，MTT法，于570nm波长，酶标仪测OD值，计算杀伤率。实验结果表明，当归多糖或当归内酯，对L929靶细胞的杀伤率较对照组明显提高，表明二者均有诱生TNF的作用，为TFN诱生剂(表16)。
表16 当归多糖、当归内酯对肿瘤坏死因子
(TNF)的诱生作用
组 别 对L929细胞杀作率(％)
对照组(盐水) 2.1
当归多糖 23.7
当归内酯 24.7
5．其它细胞免疫测定指标
细胞毒T淋巴细胞(CTL)活性测试，采用CTL能杀伤分泌抗SRBC抗体的靶细胞MX—87，使形成空斑数减少的分法，检测CTL活性。当归多糖25毫克/公斤，小鼠腹腔连续给药7天，或当归内酯12.5毫克/公斤，小鼠腹腔分别连续给7天后，测CTL杀伤率，结果表明，当归多糖、当归内酯均可提高CTL对靶细胞的杀伤率。(表17)
表17 当归多糖、当归内酯对小鼠细胞毒
T淋巴细胞(CTL)活性的影响
组 别 CTL对靶细胞杀伤率(％)
MX—87
对照组(盐水) 40.1
实验组
当归多糖 56.1
当归内酯 65.6
本发明的优点和积极效果在于：当归多糖、当归内酯均系由传统中药补益药当归中分离、提取的药用有效部位，与目前已批准临床使用的同类生物反应调节剂如香菇多糖相比，当归多糖的体内抗癌作用优于香菇多糖，且成本初步核算较香菇多糖低。当归多糖和/或当归内酯能明显增强机体的抗肿瘤功能，包括对杀伤癌细胞的免疫效应细胞如CTL、NK、活化的Mφ等，有明显的激活作用；对抗肿瘤的细胞因子如IFN、IL—2、TNF等有明显的诱生作用。毒性很低(见发明专利，申请号94115186·7)，当归多糖与细胞毒类抗癌药环磷酰胺合用，能明显降低环磷酰胺的有效剂量，表明当归多糖对环酰胺等细胞毒类抗癌药有增效作用和协同作用。当归来源丰富，制备流程合理(见发明专利申请号94115186·7)，无生产过程中的环境污染问题，完全符合卫生部药政管理局1993年7月颁布的《新药临床前研究指导原则汇编》中，抗肿瘤药，生物反应调节剂规定的标准和要求，是抗肿瘤药物中的新型生物反应调节剂。
Claims (16)
1、当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是它对实验动物具有明显的体内抗癌作用，激活CTL、NK、活化的Mφ等免疫效应细胞；能增强或恢复机体的抗肿瘤免疫功能；诱生抗肿瘤细胞因子IFN、IL—2、TNF等，对正常动物及免疫功能低下动物具有广泛的免疫调节、激活及恢复作用。
2、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是实验小鼠移植肉瘤180(S180)瘤株后，当归多糖、当归内酯连续腹腔给药，测得当归多糖、当归内酯实验组比对照组平均瘤重明显减轻，有明显的体内抗癌作用。
3、按照权利要求1所述的，当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是当归多糖与环磷酰胺合用，腹腔给药，测平均瘤重，证明当归多糖能明显降低细胞毒类抗癌药环磷酰胺的有效剂量，明显提高抑瘤率，对环磷酰胺细胞毒类抗癌药有协同作用和增效作用。
4、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是在同样剂量和同样腹腔给药途径进行试验，当归多糖对小鼠移植性肉瘤180(S180)的抑瘤作用优于香菇多糖。
5、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是实验小鼠移植艾氏实体瘤(ESC)后，当归多糖、当归内酯连续腹腔给药，实验组较对照组平均瘤重明显减轻，有明显的体内抗癌作用。
6、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是实验小鼠移植艾氏实体瘤(ESC)后，当归多糖连续口服给药，实验组较对照组平均瘤重明显减轻，有明显的体内抗癌作用。
7、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是在相同剂量和相同腹腔给药途径进行试验，测得当归多精对ESC抗癌作用，明显优于阳性对照药香菇多糖。
8、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是当归多糖和当归内酯合用，腹腔给药，对ESC和S180小鼠移植性肿瘤，均有明显体内抗癌作用。
9、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤的新用途，其特征是它们对单核巨噬细胞(Mφs)系统免疫功能有明显促进作用：用当归多糖、当归内酯腹腔给药，取腹腔Mφs，分别测得Mφs的吞噬作用及对液体的吞饮作用均有明显增强。
碳粒廓清试验分别给小鼠，腹腔注射当归多糖和当归内酯(实验组)，尾静脉注入印度墨水，分别测得Mφs吞噬系数α，表明实验组碳粒廓清速度较对照组明显增快。
10、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是用免疫功能损伤小鼠连续给药后，分离脾细胞，分别采用两种靶细胞L929及K562，用MTT法，计算NK细胞杀伤率，测得当归多糖、当归内酯均能增强和恢复NK细胞活性。
11、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是体外实验当归多糖，能明显增强淋巴细胞的转化，当归多糖与脂多糖(LPS)合用，对淋巴细胞转化有协同作用。
12、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂作用治疗肿瘤新用途，其特征是体内试验，当归多糖、当归内酯分别与LPS或ConA合用，连续腹腔给药。均可明显增强或恢复免疫功能损伤小鼠的淋巴细胞转化(淋巴细胞增殖)。
13、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是采用国际通用的干扰素(IFN)细胞致病效应(CPE)抑制微量测定法，用Ply I：C作为阳性对照药进行体内外试验表明，当归多糖、当归内酯均有诱生干扰素的作用。
14、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是采用国际通用的3H—TdR掺入法及CTLL2 IL—2依赖细胞株，以γIL—2为阳性对照药进行试验，证明当归多糖、当归内酯均有诱生白细胞介素2的作用。
15、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是当归多糖、当归内酯连续腹腔给药，用L929为靶细胞MTT法测定对靶细胞的杀伤率，表明，当归多糖、当归内酯均可诱生TNF，为TNF诱生剂。
16、按照权利要求1所述的当归多糖、当归内酯作为生物反应调节剂用于治疗肿瘤新用途，其特征是用当归多糖、当归内酯测定细胞毒T淋巴细胞(CTL)的活性，表明，当归多糖、当归内酯均能提高对分泌抗SRBC抗体的靶细胞MX—87的杀伤作用，二者均可诱导、增强CTL活性。
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|---|---|---|---|
| CN971041628A CN1064836C (zh) | 1997-04-24 | 1997-04-24 | 当归内酯作为生物反应调节剂在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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