CN1218718C - 一种治疗支气管哮喘及急、慢性支气管炎的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗支气管哮喘及急、慢性支气管炎临床疗效更佳，而又无毒副作用的中药及其制备方法。本发明药物的原料药为：穿山龙1000～2000重量份，芸香草1000～2000重量份，厚朴500～1500重量份，对以上单味中药分别进行有效成分提取，合并提取提取液，经优化工艺，制成临床可接受的中药剂型，包括丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液或注射液等。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗支气管哮喘及急、慢性支气管炎中药配伍与制备方法。
背景技术
目前，对于哮喘病的治疗西医主要是控制急性发作，包括肾上腺素类，茶碱，抗胆碱类，糖皮质激素等多种药物单独或联合使用以达到迅速缓解支气管痉挛的目的，慢性支气管炎急性发作及慢性迁延期的治疗主要以抗感染、去痰、镇咳为主，伴有喘息时，使用支气管哮喘相同的药物才能获得较好的临床疗效，但长期使用上述药物可以产生一些严重并发症；目前全世界有哮喘患者1.5亿，每年有10万人死于哮喘，我国哮喘患者已超过千万。由于哮喘病因复杂，且个体差异较大，中药对哮喘的治疗积累了许多临床有效方剂如“定喘汤”、“麻黄汤”、“麻杏石甘汤”，虽然对哮喘有一定的治疗作用，但临床疗效欠佳。
本发明目的在于提供一种治疗支气管哮喘及急、慢性支气管炎临床疗效更佳，而又无毒副作用的中药配伍与制备方法。
发明内容
本发明目的可通过如下技术方案实现：
本发明药物的原料药为：穿山龙1000～2000重量份，芸香草1000～2000重量份，厚朴500～1500重量份。
本发明原料药优选比例为：穿山龙1300重量份，芸香草510重量份，厚朴750重量份。
本发明药物的原料药也可以为：穿山龙1000～2000重量份，芸香草1000～2000重量份，厚朴500～1500重量份，麻黄200～600重量份。
本发明原料药优选比例为：穿山龙1300重量份，芸香草510重量份，厚朴750重量份，麻黄380重量份。
本发明药物制备工艺为对以上单味中药分别进行有效成分提取，合并提取提取液，经优化工艺，制成临床可接受的中药剂型，包括丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液或注射液等。
本发明药物服用量为每日相当生药量35.28克。
实验例1：龙香平喘胶囊主要药效学试验
1实验用药
1.1受试药物名称：龙香平喘胶囊(LXP)980428陕西星华药物研究所
1.2受试药物配制：取LXP内容物适量分别加入5％CMC-Na混匀，配成同等积、不同浓度的药物备用。离体试验用其浸出液。
1.3药效研究溶剂：0.5％CMC-Na
2给药途径
采用与临床给药途径一致的灌胃方法。容量以小鼠0.2ml/10g、大鼠1.0ml/100g、豚鼠0.5ml/100g；剂量分别见各试验名下。
3实验方法与结果
3.1组胺-乙酰胆碱喷雾引喘试验：取150～200g的豚鼠，放入雾室内，恒速、恒量喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺混合液15秒，观察引起动物呼吸急促、抽搐及跌倒翻滚的时间，并以跌倒翻滚时间小于120秒的动物为哮喘合格动物。将哮喘合格的动物随机分为8组，10只/组，实验组灌服LXP 0.2，0.4，0.8g/kg，每天一次，连续5天，末次给药后一小时，以上述方法，引喘喷雾记录豚鼠跌倒翻滚的时间，结果见表1。
表1、龙香平喘胶囊内容物对组胺-乙酰胆碱引喘作用的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 相当生药量(g/kg) | n | 跌倒翻滚时间( X±SDs) | 延长％ | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| 空白LXP | 5ml/kg0.20.40.8 | 1.843.687.35 | 10101010 | 89.7±14.687.9±10.189.1±13.588.7±14.1 | 91.6±14.4146.4±31.2**165.0±51.8**154.9±18.6** | 2.166.685.274.6 |
与空白对照组比较，**P＜0.01
3.2肺溢流试验：豚鼠的分组给药剂剂量可参见表2。腹腔注射25％乌拉坦(5ml/kg)麻醉，常规方法固定豚鼠并分离气管。将气管插管按肺溢流实验方法连接动物人工呼吸机，压力换能器，记录仪。调节呼吸频率65次/分、呼吸时比为1.5∶1、潮气量为11ml。在豚鼠胸壁上开一小洞，造成气胸，以抑制自发呼吸。分离十二指肠，供给药用；分离颈静脉，供注射组胺。描记肺溢流曲线，待曲线稳定后静脉注入磷酸组胺5μg/只，导致气管痉挛，记录水面高度、肺溢流曲线及组胺作用维持时间。待曲线恢复正常5min后，于十二指肠起始段给药，分别于给药后0、30、60、90min静注同剂量磷酸组胺，观察药物对组胺致痉的拮抗作用，结果见表2。LXP对组胺致豚鼠气管痉挛有明显的拮抗作用，肺溢流量减少，曲线上升高度下降，组胺作用维持时间缩短。
表2、龙香平喘胶囊内容物对豚鼠溢流的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 相当生药量(g/kg) | n | 液面下降高度(mm)/曲线升高高度(mm)/组胺作用时间(s)X±SD | |||
| 0(min) | 30(min) | 60(min) | 90(min) | ||||
| 对照组LXP | -0.20.40.8 | 1.843.687.35 | 6886 | 8.5±2.07.7±2.4166±509.4±0.98.7±2.3170±209.3±0.77.6±1.6168±649.3±1.68.5±1.6174±45 | 8.8±1.28.7±1.8156±304.6±0.9**5.7±2.7*83±15**3.8±0.7**3.9±1.2**59±27**3.8±1.0**3.3±1.5**56±30** | 10.0±0.99.7±2.2155±645.0±0.8**5.5±1.3**88±23**4.5±1.6**3.8±2.4**85±49**4.3±1.0**3.3±0.6**64±17** | 9.0±2.29.3±2.1130±377.4±2.47.4±1.5115±157.0±1.75.4±1.5**48±47**5.8±1.9*4.9±2.5**99±17 |
与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.3豚鼠离体气管片试验：取350～500g的豚鼠，常规方法制备豚鼠离体气管片，以3～4片连成一条，上端与张力换能器相连，下端挂于通气钩上，置于盛有40ml 37±0.5℃克-亨氏液的麦氏浴管内，其中通以95％O2和5％CO2，负荷为2g，每半小时更换一次营养液。平衡2hr后，加入Ach至终浓度10μg/ml，气管收缩达峰值后立即加入受试药物(药物及终浓度见表3)观察5分钟内曲线高度，并依下式计算气管收缩抑制率，求IC50，然后冲洗3～5次，基线恢复正常后，分别进行下一个剂量或药物试验。
表3、龙香平喘胶囊内容物对离体气管平滑肌的解痉作用
| 组别 | 终浓度(g/ml) | n | 抑制率(％) | IC50(g/ml) |
| LXP | 3.75×10-37.50×10-31.50×10-2 | 666 | 23.9±8.546.7±12.981.1±8.3 | 8.64×10-3相当生药量7.94×10-2) |
3.4止咳实验：(1)小白鼠SO2引咳实验：小白鼠30只，雌雄各半，按体重随机分成3组，10只/组。分别为：空白组、平喘胶囊内容物高、中、低三个剂量组、，连续灌胃给药5天(给药剂量见表4)，末次给药1小时后放入密闭的250ml广口瓶内，注入4ml SO2引咳，依文献标准观察并记录2min内的咳嗽次数。结果见表4。LXP明显降低SO2引咳次数。
表4、龙香平喘胶囊内容物对SO2引咳影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 相当生药量(g/kg) | 动物数(只) | 2min咳嗽次数( X±SD) |
| 空白LXP | 20ml/kg0.30.61.2 | 2.7505.51011.03 | 10101010 | 36.8±9.821.7±9.1**21.5±4.4**19.4±4.2** |
与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
(2)小白鼠氨水引咳实验：小白鼠连续灌胃给药5天，末次给药1小时后，将小鼠放入雾室内，氨水0.4ml滴入雾室带孔木板上的500ml的烧杯内，受热2分钟，观察氨水引咳次数，结果见表5。
表5、龙香平喘胶囊内容物对氨水引咳影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 相当生药量(g/kg) | 动物数(只) | 2min咳嗽次数( X±SD) |
| 空白LXP | 20ml/kg0.30.61.2 | 2.755.5111.03 | 10101010 | 56.3±13.035.4±17.1**33.6±17.5**41.7±11.1* |
与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.5小鼠碳粒廓清速率实验：小白鼠连续灌胃给药5天，末次给药1hr后依文献静脉注射印度墨水(稀释4倍)0.1ml/10g，分别于静注后第2min、第10min眼眶取血25μl，各加入0.1％Na2CO32ml，摇匀，在波长600nm处测吸光度(OD)，于末次取血后将小鼠处死，称肝脾重量。按下式计算廓清指数K、吞噬指数α，结果见表6。LXP增强小白鼠碳末的廓清指数和吞嗜指数。
表6、龙香平喘胶囊内容物对小鼠碳粒廓清速率的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 相当生药量(g/kg) | n | K( X±SD) | α( X±SD) |
| 空白LXP | 20ml/kg0.30.61.2 | 2.755.5111.03 | 10101010 | 0.0201±0.01250.0348±0.0118*0.0412±0.0176**0.0352±0.0159* | 4.47±1.375.23±1.346.19±1.10**5.99±0.78** |
与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.6耐缺氧实验：小白鼠连续灌胃给药5天，末次给药1hr后，依文献放入装有15g钠石灰的250ml密闭广口瓶内，观察并记录死亡时间，结果见表7。
表7、龙香平喘胶囊内容物对常压耐缺氧的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 相当生药量g/kg | n | 死亡时间( X±SDmin) |
| 空白LXP | 20ml/kg0.30.61.2 | 2.755.5111.03 | 10101010 | 28.1±5.040.9±6.5**37.7±8.7**37.8±6.3** |
与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
4结论
龙香平喘胶囊内容物0.2、0.4、0.8g/kg(分别相当生药量1.84、3.68、7.35g/kg)，灌胃给药能明显延长乙酰胆碱-组胺引喘豚鼠的跌倒时间；明显降低麻醉豚鼠的肺溢流量增加，肺溢流曲线上升高度减少，缩短组胺致痉挛作用的维持时间；LXP对乙酰胆碱致豚鼠离体气管平滑肌痉挛具有明显松弛作用；明显降低二氧化硫和浓氨水引咳次数；小鼠灌胃LXP 0.3、0.6、1.2g/kg(分别相当生药量2.75、5.51、11.03g/kg)，使小鼠碳末廓清率增加，同样剂量尚有抗缺氧及一定的抗疲劳作用；综上所述LXP具有明显的平喘及镇咳作用。
实验例2：龙香平喘胶囊治疗支气管哮喘34例临床观察
1诊断标准
1.1西医诊断标准：参照中华医学会呼吸系病学会诊断标准与《中药新药治疗支气管哮喘临床指导原则》拟定支气管哮喘诊断标准。
1.2中医证候标准：参照《中药新药治疗支气管哮喘的临床研究指导原则》与高等中医药院校统编教材《中医内科学》“哮病”、“喘证”章节中有关内容，拟定“痰瘀互阻、肺失宣降”证候标准。
1.3临床症状计分标准：参照《中药新药治疗支气管哮喘的临床研究指导原则》中有关标准，制定临床症状轻重程度计分标准。
2一般临床资料
西医明确诊断为支气管哮喘，中医诊断为“哮证或喘证”，辨证为“痰瘀互阻、肺失宣降”证候34例患者，其中，男性21例，女性13例；年龄20～65岁，平均年龄47.6岁；病程2个月～10年不均，平均病程68.5个月。
3治疗方法
2.1治疗药物：本发明药物龙香平喘胶囊，每次3～4粒，一日三次。疗程为4周，疗程结束后进行临床疗效统计。本组病例在疗效观察过程中，除患者原服用肾上腺皮质激素需缓慢减量以及哮喘持续状态，需要紧急救治外，一般不用与本治疗相关其他药物。
2.2观察指标：(1)治疗前后临床症状变化；(2)治疗前后外周血象变化；(3)治疗前后血液生化指标变化；(4)治疗前后心率变化；(5)治疗后不良反应。
4治疗结果
4.1治疗前后临床症状积分变化：结果见表1。
表1 治疗前后临床症状积分变化(
X±SD)
| 临床症状 | 治疗前 | 治疗后 | |||
| 第一周 | 第二周 | 第三周 | 第四周 | ||
| 喘息痰鸣咳嗽咯痰胸胁满闷脘腹胀满唇甲紫暗 | 3.54±0.663.43±0.673.54±0.573.40±0.742.39±0.831.98±0.132.23±0.69 | 2.80±0.79*2.57±0.82*2.69±0.87*2.77±0.77*2.23±0.721.76±0.542.00±0.82 | 1.17±0.92**1.17±0.89**1.14±0.87**1.20±0.76**2.15±0.701.56±0.551.92±0.87 | 0.91±0.82***1.83±0.79***0.89±0.79***1.00±0.79***1.97±0.67*1.17±0.12*1.67±0.80* | 0.78±0.56***0.83±0.82***0.81±0.55***0.72±0.55***1.85±0.70*0.95±0.20*1.08±0.83* |
与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，
4.2临床主要症状起效时间：结果见表2。
表2、临床主要症状起效时间(
X±SD)
| 主要症状 | 起效时间(h) |
| 喘息痰鸣咳嗽咯痰 | 6.38±2.348.20±3.4512.32±3.3615.15±3.17 |
4.3治疗前后外周血象变化：经治疗前后外周血象检查发现，原由于感染白细胞升高的病例，经治疗后白细胞有一定程度下降，与对照组比较，经统计学处理，2周后既有统计学意义，P＜0.05，差异有显著性。支气管哮喘往往合并有细菌感染，常引起白细胞升高。本临床观察说明本药有抗感染作用。外周血象结果见表3。
表3、治疗前后外周血象变化(
X±SD)
| 项目 | 治疗前 | 治疗后 | |||
| 第一周 | 第二周 | 第三周 | 第四周 | ||
| 血红蛋白(g/L)白细胞(×109)血小板(×109) | 13.5±2.3010.6±2.34146±34.34 | 13.56±3.119.34±2.15*136.2±35.4 | 14.34±2.898.56±2.36*147.2±24.5 | 13.56±2.787.23±2.33**147.4±35.6 | 13.67±2.197.67±2.18**145.3±33.1 |
与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01
4.4治疗前后血液生化指标变化：结果见表4。
表4 治疗前后血液生化指标变化(
X±SD)
| 项目 | 治疗前 | 治疗后 | |||
| 第一周 | 第二周 | 第三周 | 第四周 | ||
| UREA(mmol/L)ALT(IU/L)AST(IU/L)GLU(mmol/L) | 4.51±1.3225.6±12.330.3±11.34.05±1.21 | 4.64±1.5223.3±11.529.5±8.53.93±2.1 | 3.34±2.1230.5±9.1228.5±9.223.44±2.12 | 3.56±1.7231.4±7.333.4±6.73.15±1.35 | 3.67±1.1929.7±6.429.9±8.63.07±2.16 |
4.5治疗前后心率变化：结果见表5。
表5、治疗前后患者心率变化(
X±SD)
| 治疗前治疗后第一周第二周第三周第四周 | 78.2±7.378.3±8.285.7±5.289.5±7.384.7±5.6 |
5临床疗效统计
5.1疗效判定标准：参照卫生部药政局公布的《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗支气管哮喘临床研究指导原则”，拟定以下标准：
(1)临床控制：喘息、痰鸣、咳嗽、咯痰及肺部哮鸣音消失或不足轻度者；或症状积分值降低90％；
(2)显效：喘息、痰鸣、咳嗽、咯痰及肺部哮鸣音明显好转，或症状积分值降低60％～89％；
(3)有效：喘息、痰鸣、咳嗽、咯痰及肺部哮鸣音有所好转，或症状积分值降低30～59％；
(4)无效：喘息、痰鸣、咳嗽、咯痰及肺部哮鸣音未见好转，或症状积分值降低＜30％。
5.2疗效结果：经按临床疗效判断标准统计，临床控制16例，占47.1％，显效7例，占20.6％，有效8例，占23.5％，无效3例，占8.8％。临床总显效率67.7％，总有效率91.2％。
6结论
龙香平喘胶囊能够明显改善支气管哮喘患者临床症状，对喘、咳、痰症状的改善更为明显；临床总显效率67.7％，总有效率91.2％；对支气管哮喘合并感染患者，龙香平喘胶囊能够降低升高的白细胞，其有抗菌消炎作用；通过治疗前后对患者血液生化指标检测结果显示，长期服用对患者心、肝、肾功能无明显影响，表明龙香平喘胶囊临床用药安全、无毒。
具体实施方式
实施例1：穿山龙1300克，芸香草510克，厚朴750克，炙麻黄380克。上述单味中药分别提取，合并提取成分，制备微丸后，装胶囊1000粒。本发明药物中穿山龙以薯蓣皂甙元计，每粒不低于1.5mg；厚朴以厚朴酚及和厚朴酚计，每粒含厚朴酚(C18H18O2)及和厚朴酚(C18H18O2)总量应不低于6.0mg。
实施例2：穿山龙1300重量份，芸香草510重量份，厚朴750重量份。上述单味中药分别提取，合并提取成分，制备微丸后，装胶囊1000粒。
Claims (6)
1、一种治疗支气管哮喘及急、慢性支气管炎的药物，其特征在于该药物是由如下重量份数比的原料药制成：穿山龙1000～2000，芸香草1000～2000，厚朴500～1500。
2、如权利要求1所述的药物，其特征在于该药物是由如下重量份数比的原料药制成：穿山龙1300，芸香草510，厚朴750。
3、一种治疗支气管哮喘及急、慢性支气管炎的药物，其特征在于该药物是由如下重量份数比的原料药制成：穿山龙1000～2000，芸香草1000～2000，厚朴500～1500，麻黄200～600。
4、如权利要求3所述的药物，其特征在于该药物是由如下重量份数比的原料药制成：穿山龙1300，芸香草510，厚朴750，麻黄380。
5、如权利要求1或2所述的药物的制备方法，其特征在于：将单味中药分别提取，合并提取液，制成临床接受的剂型：丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液或注射液。
6、如权利要求1、2、3或4所述的药物在制备治疗支气管哮喘及急、慢性支气管炎药物中的应用。
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Owner name: SHANDONG HUAXIN PHARMACEUTICAL GROUP CORPORATION Free format text: FORMER OWNER: XI N XINGHUA PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Effective date: 20140618 |
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 710075 XI'AN, SHAANXI PROVINCE TO: 274000 HEZE, SHANDONG PROVINCE |
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Effective date of registration: 20140618 Address after: 274000 No. 48 Zhonghua West Road, Heze, Shandong Patentee after: SHANDONG HUAXIN PHARMACEUTICAL Group Corp. Address before: 710075 hi tech Road, No. 2, Xi'an hi tech Development Zone, Shaanxi, China. 22F Patentee before: XIAN XINGHUA MEDICINE INST |
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