CN1278734C - 一种用于戒毒的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种用于戒毒的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于戒毒的纯中药药物制剂的配方、制备方法、用途及其质量标准。该中药由麝香、人参等十六味中药组成，利用方中各味中药的综合作用治疗阿片类成瘾患者脱毒效果明显，毒副作用小，又对心血管、神经系统、肝肾等脏器系统不会造成损伤，在排毒过程中还能提高机体免疫力，使受损的身体快速恢复健康。其戒毒效果具有速效、复吸率低等特点。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种戒毒的药物制剂，具体的说是涉及一种速效戒毒的复方中药。
二、背景技术
近几年来，吸食阿片类毒品的人群逐年增多，已成为严重的社会问题，直接危害人类身心的健康，禁毒和戒毒已成为当今社会上一大难题。世界各国多采用美沙酮疗法对已成瘾的吸毒者脱毒，这种疗法也具有成瘾性，多数戒毒者停药后出现复吸现象。戒断症状也极易反跳，在美国已公开报道用可乐定、丁丙诺菲、盐酸二氢埃托菲等西药戒毒。这些药物的戒毒周期长、也存着易反跳复吸现象，且毒副作用较大，一般吸毒者也很难接受。
三、发明内容
本发明的目的是解决现有戒毒药物和技术中存在的不足，提供一种有效的止瘾戒毒的中药复方制剂，其中包括药物的组成、制备方法、用途及质量标准。
本发明的戒毒复方中药制剂经临床使用结果表明有如下优点：
(1)本发明的戒毒颗粒剂全部选用纯中药并均具有法定标准，所用的中药材均不含阿片类成瘾中药材。该处方是以人参四逆汤、生脉饮和芍药甘草汤互补原理，以回阳救逆、生脉补心为主，再佐以红景天、首乌、钩藤、虎杖缓解洋金花可能出现的毒性不良反应，利用各味中药的综合作用治疗阿片类成瘾患者脱毒效果明显，毒副作用小，又对心血管、神经系统、肝肾等脏器系统不会造成损伤，在排毒过程中还能提高机体免疫力，使受损的身体快速恢复健康。
(2)本发明的戒毒中药颗粒可完全取代美沙酮等西药的替代疗法，并能安全、快速(3-5天)，吸毒者对本发明的药物不会产生依赖性，可从生理和心理上彻底戒断毒瘾，复吸率低，且成本低，大多数吸毒者均可承受。
(3)使用本发明的中药制剂戒毒者，治疗第6-7天时可注射纳洛酮0.5-0.8mg，不出现戒断症状。
本发明的目的是通过以下措施来实现的：
1、一种用于戒毒的中药复方制剂，按以下重量比的中药原料所组成的药物制剂：
人参100-180g 制附子4-60g 干姜4-80g 红景天4-60g
钩藤5-100g 洋金花4-50g 半夏4-60g 五味子10-80g
虎杖4-80g 何首乌(首乌)4-80g 白芍4-80g 延胡索(元胡)100-200g
甘草4-60g 麝香1-20g 白术5-50g 灵芝5-80g
2、中药复方制剂的最佳比例是：
人参120g 制附子35g 干姜40g 红景天35g
钩藤60g 洋金花11g 半夏30g 五味子40g
虎杖40g 何首乌(首乌)45g 白芍35g 何首乌(元胡)100g
甘草40g 麝香0.8g 白术25g 灵芝30g
3、制备方法：
以上十六味，除人工麝香外，其余十五味分别用去离子水清洗一次，烘干，用60％乙醇回流提取二次，乙醇用量为药材重量的7倍量，时间第一次为3小时，第二次为2小时；合并二次提取液，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇至稠膏状，加入糊精50g，减压干燥，干燥物粉碎，加入麝香，混合均匀，过100目筛，加入糖粉适量，混合均匀，以50％乙醇制颗粒，干燥，制成1000g，即得。
4、戒毒复方中药颗粒剂的质量标准：
【性状】本品为棕色或深棕色颗粒。
【鉴别】取本品20g，除去囊壳取内容物，用150ml甲醇超声提取30min，过滤，滤液加药用活性炭2g，在80℃水浴上加热10min，过滤，滤液在水浴上蒸发至100ml作为供试品溶液。 另取人参皂苷Rg1对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(65∶35∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
【检查】应符合颗粒剂项下有关的各项规定(《中国药典》2000年版一部附录IC)。
【功能与主治】本品适用于滥用药物造成的流鼻涕、打喷嚏、心情烦躁、易怒、胸闷气短、乏力等症状，能增强机体免疫力，增进饮食，安神镇静，提高睡眠质量，用于阿片类药物成瘾者的脱毒治疗。
【用法与用量】口服，第1-2天，2次/日，3袋/次，第3-4天，2次/日，2袋/次，第5-6天，1次/日，2袋/次，温开水冲服。
5、药效学试验
摘要目的：通过实验验证颗粒剂的戒毒作用及其作用特点。
方法：采用逐步增量法，建立小鼠和大鼠对吗啡产生依赖的实验动物模型，观察了戒毒新药《颗粒剂》对吗啡受体拮抗剂—纳洛酮催瘾后吗啡依赖动物出现典型戒断症状的治疗作用。此外，还观察了该药物对麻醉猫血压，呼吸，心率及心电图的影响。结果：该药物对吗啡依赖小鼠、大鼠用纳洛酮催瘾后所出现的戒断症状具有非常明显的治疗及改善作用；具有镇静，安定作用；有暂短的(1小时左右)降压；减慢心率及减慢呼吸频率的作用。结论：该药物对阿片类毒品成瘾具有确切的戒毒效果，并具有起效快，作用强等特点。而且，该药本身不属于吗啡类成瘾性药物。
一、《颗粒剂》对吗啡成瘾小鼠戒断症状的治疗作用
本试验采用吗啡给药剂量逐渐递增法，在2天时间内给试验小鼠腹腔注射(ip)盐酸吗啡注射液7次，形成对吗啡依赖性(成瘾)的动物模型。随后给予吗啡受体拮抗剂-纳洛酮催瘾，可使吗啡依赖小鼠出现跳跃反应，体重迅速明显减轻等成瘾性药物的典型戒断症状。通过该药物对吗啡依赖小鼠用纳洛酮催瘾后而产生的戒断症状的影响，观察该药物的抗阿片类毒品成瘾性作用。
材料与方法
动物 昆明小鼠，雄性，体重20～22g。购自吉林大学实验动物部，动物合格证号：10-5110
药品 颗粒剂(未加辅料的提取物)，为棕色粉末，由吉林天药科技股份有限公司天然药物研究所植化室提供；给药前用0.1％羧甲基纤维素钠配成混悬液，供小鼠灌胃(ig)给药；盐酸吗啡注射液，规格：10mg/ml，批号：941105，沈阳第一制药厂产品；盐酸纳洛酮注射液，规格：0.4mg/ml，批号：20000801，益侨(湖南)制药有限公司产品。
仪器 YLS-1A型多功能小鼠自主活动记录仪(山东省社会科学院设备站产品)。
方法 将实验小鼠随机分为对空白照组；吗啡组；颗粒剂300mg/kg和150mg/kg给药剂量组。共4组，每组12只。除空白对照组外，其余各组动物在2天时间内共ip盐酸吗啡注射液7次。第1天5次(分别于9:00、10:00、11:00、13:00、15:00各1次)，第2天2次(分别于8:00、10:00各1次)；剂量顺次递增为：8mg/kg、16mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、50mg/kg、50mg/kg、50mg/kg。ip盐酸吗啡总量约为249mg/kg，每次小鼠ip体积为10ml/kg；对照组小鼠ip等体积生理盐水。颗粒剂组小鼠最后1次ip盐酸吗啡后1hig给药(即在ip纳洛酮催瘾前1h给药)，同时，对照组和吗啡组ig等体积蒸馏水。最后1次注射吗啡后2h，各鼠ip纳洛酮4mg/kg(10ml/kg)催瘾。随即将小鼠放入3000ml烧杯内，观察、记录小鼠20min时间内出现的跳跃反应次数(腾空跳跃，以四爪离地为1次)。并在纳洛酮催瘾后30min，将小鼠放到自主活动记录仪内，记录5min的自主活动次数。实验期间每天称量动物体重1次，并分别记录小鼠ip纳洛酮催瘾前1h和催瘾后1、2、4、6、8、10、12和24h动物体重变化。所例数据以均数加减标准差(
x±s)表示，统计学处理方法采用组间t-检验。
结果与讨论 各组动物注射纳洛酮催瘾后20分钟时间内出现的跳跃次数；注射纳洛酮催瘾后30分钟的自主活动次数(次/5min)及注射
纳洛酮催瘾前1h和催瘾后1、2、4、6、8、10、12和24h动物体重变化情况，分别见表1、表2和表3。
表1.颗粒剂对纳洛酮催瘾小鼠跳跃次数的影响(
x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 动物数(只) | 催瘾后20min时间内跳跃次数 |
| 空白对照吗啡颗粒剂颗粒剂 | --300150 | 12121212 | 0.0±0.0**63.3±15.836.1±25.6**43.1±24.5* |
注：与吗啡组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表2.颗粒剂对吗啡成瘾小鼠自主活动的影响(
x±s)
| 分 组 | 给药量(mg/kg) | 动物数(只) | 催瘾后30min自主活动次数(次/5min) |
| 空白对照盐酸吗啡颗粒剂颗粒剂 | --300150 | 12121212 | 166.8±39.3***273.8±76.5104.3±47.1***▲▲121.4±37.4***▲▲ |
注：与吗啡组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
与空白对照组比较，▲▲P＜0.01。
表3.颗粒剂对吗啡成瘾小鼠催瘾前、后不同时间体重变化的影响(Unit:g，n＝12，x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 纳洛酮催瘾前体重(g) | 纳洛酮催瘾1h体重(g) | 纳洛酮催瘾2h体重(g) | 纳洛酮催瘾4h体重(g) |
| 对照吗啡颗粒剂颗粒剂 | --300150 | 21.4±1.3821.5±1.2521.9±1.4621.6±1.52 | 21.2±2.23#21.1±1.11#21.5±1.65#21.4±1.73# | 21.1±2.16#20.4±1.52#20.9±1.64*20.5±1.88# | 20.7±2.20#19.5±1.89**20.4±2.08#20.3±1.92# |
| 分组 | 纳洛酮催瘾6h体重(g) | 纳洛酮催瘾8h体重(g) | 纳洛酮催瘾10h体重(g) | 纳洛酮催瘾12h体重(g) | 纳洛酮催瘾24h体重(g) |
| 对照吗啡颗粒剂颗粒剂 | 20.1±1.78#18.8±1.96***20.1±2.37#19.9±2.47# | 21.2±2.54#19.1±1.75***20.6±1.94#20.2±1.87# | 21.5±1.74#19.6±1.88**20.9±1.62#20.7±1.94# | 21.8±2.87#20.1±1.82*21.9±1.61#21.5±1.85# | 21.6±2.33#20.8±1.77#22.1±2.08#21.9±1.94# |
注：给药后不同时间分别与各自给药前比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；#P＞0.05。
从表1的试验数据可以看出，颗粒剂两个给药剂量组小鼠在纳洛酮催瘾后20分钟时间内出现的跳跃次数较吗啡组明显减少(分别为P＜0.01和P＜0.05)。而且对吗啡成瘾小鼠跳跃反应的抑制作用具有较好的量—效关系。另外，从表2可以看出，纳洛酮催瘾后30分钟，颗粒剂颗粒2个给药剂量组小鼠5min自主活动次数也明显少于吗啡组和空白对照组。表明该药物具有镇静、安定作用。这对毒瘾发作时所表现出的焦虑不安，情绪烦燥，周身酸痛，静止困难等症状具有理想的抑制作用。从表3的试验数据可以看出，各组动物在ip纳洛酮后体重均有不同程度的下降。特别是吗啡组动物，在纳络酮催瘾后4h、6h、8h、10h和12h动物体重与催瘾前比较均有明显下降，尤其在纳络酮催瘾后6h体重下降最为明显(P＜0.001)；其余各组动物体重与ip纳洛酮催瘾前比较，虽也有下降趋势，但在统计学上并无明显差别。上述实验结果表明，颗粒剂对吗啡成瘾小鼠的戒断症状具有明显的治疗及改善作用；并可促进其机体的快速康复。
二、《颗粒剂》对吗啡依赖大鼠戒断症状的治疗作用
本试验采用吗啡给药剂量逐渐递增法，在5天时间内给试验大鼠皮下注射(sc)盐酸吗啡注射液的剂量由初始的每天20mg/kg增至每天100mg/kg.形成对吗啡依赖性(成瘾)的动物模型。随后给予吗啡受体拮抗剂—纳洛酮催瘾，可使吗啡依赖大鼠出现行为异常及植物神经系统症状功能亢进等典型戒断症状。通过观察药物对上述戒断症状的影响，以证实颗粒剂颗粒的戒毒作用。
材料与方法
动物 Wistar大鼠，雄性，体重150～180g。购自长春高新医学实验动物中心，动物合格证号：10-5218。
药品 颗粒剂(未加辅料的提取物)，为棕色粉末，由吉林天药科技股份有限公司天然药物研究所植化室提供；给药前用0.1％羧甲基纤维素钠配成混悬液，供大鼠灌胃(ig)给药；盐酸吗啡注射液，规格：10mg/ml，批号：941105，沈阳第一制药厂产品；盐酸纳洛酮注射液，规格：0.4mg/ml，批号：20000801，益侨(湖南)制药有限公司产品。
方法 将实验大鼠随机分为对空白照组；盐酸吗啡组；颗粒剂150mg/kg和75mg/kg给药剂量组。共4组，每组10只。除空白对照组外，其余各组动物每天分2次皮下注射(sc)盐酸吗啡注射液(早8:00及下午16:00)。剂量从每天20mg/kg开始，每天增加20mg/kg，给药5天，最终吗啡的给药剂量达到每天100mg/kg时，以该剂量再维持2天。每次大鼠sc体积为10ml/kg；对照组大鼠sc等体积生理盐水。颗粒剂组大鼠最后1次sc盐酸吗啡后1hig给药(即在ip纳洛酮催瘾前1h给药)，同时，对照组和吗啡组ig等体积蒸馏水。最后1次注射吗啡后2h，各鼠ip纳洛酮4mg/kg(10ml/kg)催瘾。观察1h，参照文献[3]标准，记录各组动物各项戒断症状综合评分，(1)异常姿势2分，高度激惹，触碰激惹1分，靠近激惹2分。(2)咬牙：间断性0.5分，连续性1分。异常行为1h记分一次。(3)流泪4分。(4)腹泻：软便4分，不成形8分。(5)流涎：轻度1分，明显2分。植物神经系统症状每15min记分1次。所例数据以均数加减标准差(
x±s)表示，统计学处理方法采用组间t-检验。
上述催瘾试验观察结束后，对上述4组动物连续5天给予不同处理。空白对照组：每天(分2次)sc生理盐水10mL/kg，同时ig蒸馏水10mL/kg；吗啡成瘾组：每天继续(分2次)sc吗啡100mg/kg，以维持毒瘾；同时ig蒸馏水10mL/kg；颗粒剂150mg/kg给药组：每天(分2次)sc生理盐水10mL/kg，同时ig颗粒剂1次；颗粒剂75mg/kg给药组：每天(分2次)sc生理盐水10mL/kg，同时ig颗粒剂1次。第5天各组动物给药顺序为：sc后1小时ig，ig后1小时再次ip纳洛酮4mg/kg进行第2次催瘾，同样按上述标准观察记录各组动物戒断症状综合评分。
结果与讨论
各组实验动物第一次、第二次纳洛酮催瘾后出现的戒断症状综合评分见表4和表5。
表4.颗粒剂对纳洛酮(第一次)催瘾大鼠戒断症状的影响(
x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 动物数(只) | 催瘾后戒断症状综合记分(分) |
| 空白对照吗啡颗粒剂颗粒剂 | --15075 | 12121212 | 2.8±1.1***33.3±8.819.9±9.7**25.5±7.2* |
注：与吗啡组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表5 颗粒剂对纳洛酮(第二次)催瘾大鼠戒断症状的影响(
x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 动物数(只) | 催瘾后戒断症状综合记分(分) |
| 空白对照盐酸吗啡颗粒剂颗粒剂 | --15075 | 12121212 | 2.5±1.3***35.8±9.56.3±3.1***▲▲▲7.4±3.4***▲▲▲ |
注：与吗啡组比较，***P＜0.001。与自身第一次催瘾时比较，▲▲▲P＜0.001。
由表4可看出，吗啡依赖大鼠在用纳洛酮催瘾后，其戒断症状的表现最为严重。综合记分明显高于空白对照组(P＜0.001)；而颗粒剂2个给药剂量组的戒断症状的综合记分均明显低于吗啡组(分别为P＜0.01和P＜0.05)。说明该药物对吗啡成瘾大鼠的戒断症状具有非常显著的缓解抑制作用，且呈现一定的量—效关系。此后，经连续5天采取不同方式处理后，再用纳洛酮进行第二次催瘾。结果吗啡组动物由于继续给予高剂量的吗啡维持毒瘾，故仍然表现出非常明显的戒断症状，综合症状记分与第一次纳洛酮催瘾后情况相似，仍明显高于空白对照组(P＜0.001)。颗粒剂150mg/kg和75mg/kg两个实验组动物，在第一次纳洛酮催瘾后即停止给予吗啡，而在以后的5天里则是分别连续给予不同剂量的颗粒剂颗粒。如果颗粒剂本身也具有吗啡样作用；或者说，颗粒剂对吗啡成瘾大鼠戒断症状的治疗作用是通过替代疗法而实现的。那么，在连续应用该药5天后再用纳洛酮第二次催瘾，动物同样会出现明显的戒断症状。但实际上，颗粒剂150mg/kg和75mg/kg两个实验组动物的戒断症状综合记分均非常明显的低于吗啡组(均为P＜0.001)；而且，同其自身第一次催瘾时出现的戒断症状相比，综合记分也明显降低(均为P＜0.001，见表5)。所表现出的轻微戒断症状，可能与动物体内原来给予的吗啡尚未完全排除，体内仍有一定蓄积；或许与纳洛酮对动物机体内源性阿片类生物活性物质产生的影响有关。正象在空白对照组动物所表现出的结果一样。此结果可以证明，颗粒剂本身并没有吗啡样的成瘾作用。
三、《颗粒剂》对麻醉猫血压，呼吸，心率及心电图的影响材料与方法
动物 猫15只，体重2.5～3.5kg，雌、雄兼用。
药品 颗粒剂(未加辅料的提取物)，为棕色粉末，由吉林天药科技股份有限公司天然药物研究所植化室提供；给药前用0.1％羧甲基纤维素钠配成混悬液，供实验动物十二指肠给药；麻醉用戊巴比妥钠，规格：分析纯(25g/瓶)，批号：84-06-12，Serva进口分装，上海化学试剂分装厂。
仪器 Powerlab/8s型八导数据分析记录仪及相关附件(澳大利亚埃德公司产品)；HL-2型恒流泵(上海沪西分析仪器厂产品)。
试验方法 实验动物随机分为对照组、颗粒剂150mg/kg和75mg/kg三组，每组5只。ip戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，仰位固定，手术分离气管接MLT10L流量头，再经前置呼吸放大器记录呼吸流量(mL/min)和呼吸频率；分离左侧颈总动脉，经动脉插管接MLT050压力换能器，再经桥式放大器记录血压；分离右侧颈外静脉插入导管经HL-2型恒流泵维持静脉缓慢输入生理盐水；分别于双上肢及左下肢皮下插入24″SNPA/LL W/B/G针状电极，经生物电放大器处理后记录标准II导联心电图，另设一通道显示心率；上腹部手术，做十二指肠插管以备给药。上述操作完毕，调整好各放大器的灵敏度及适合的扫描速度，稳定30min后，同步记录血压、心电图(II)、心率；呼吸流量、呼吸幅度、呼吸节律及频率，作为给药前正常基础数值。随后经十二指肠插管给药。分别在给药后30min、45min、60min、90min、120min、150min和180min记录上述各项指标1次。比较给药前、后各项指标有无明显改变。
结果与讨论
试验猫经十二指肠给药后30min、45min、60min、90min、120min、150min和180min所记录的结果显示，在给予颗粒剂100mg/kg和50mg/kg后，动物的收缩压、舒张压、平均动脉压均有所下降；心率减慢，但节律规整；心电图的P波、QRS波群、S-T段和T波未见异常改变；呼吸频率变慢、幅度增大；出现深而慢的节律平稳样呼吸。以上改变在给药后30min即可看出作用趋势，给药后60min时作用最为明显，90min时基本恢复。两个给药剂量组之间未见明显的剂量关系。结果详见表6～表8。
表6.颗粒剂对麻醉猫平均动脉压的影响(n＝5
x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 给药前血压(mmHg) | 给药后不同时间平均动脉血压(mmHg) | ||
| 30min | 45min | 60min | |||
| 对照颗粒剂颗粒剂 | -15075 | 150.0±23.4148.0±21.6141.3±15.5 | 150.8±26.7#129.1±20.5#127.3±9.7# | 151.4±25.9*116.5±21.1*121.5±8.8* | 146.5±20.1#101.8±18.5**105.6±13.7** |
续表6.颗粒剂对麻醉猫平均动脉压的影响(n＝5
x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 给药后不同时间平均动脉血压(mmHg) | |||
| 90min | 120min | 150min | 180min | ||
| 对照颗粒剂颗粒剂 | -15075 | 146.7±19.4118.3±17.2*113.2±15.1* | 145.6±18.2#132.2±20.6#128.7±16.8# | 144.8±17.6#145.0±21.4#139.5±21.6# | 143.1±17.6#144.5±19.6#145.6±18.7# |
注：给药后不同时间与自身给药前比较，*P＜0.05；**P＜0.01；#P＞0.05。
表7.颗粒剂对麻醉猫心率的影响(n＝5
x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 给药前心率(次/分) | 给药后不同时间受试动物心率(次/分) | ||
| 30min | 45min | 60min | |||
| 对照颗粒剂颗粒剂 | -15075 | 169.2±19.6161.8±19.1164.5±17.3 | 167.6±16.5#144.1±17.7#145.2±15.2# | 168.6±19.9##127.5±16.8*136.2±18.1* | 169.1±22.3#101.5±15.7***118.1±19.1** |
续表7.颗粒剂对麻醉猫心率的影响(n＝5
x±s)
注：给药后不同时间与自身给药前比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.01；#P＞0.05。
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 给药后不同时间受试动物心率(次/分) | |||
| 90min | 120min | 150min | 180min | ||
| 对照颗粒剂颗粒剂 | -15075 | 168.0±20.7#117.7±15.3**128.5±18.6* | 170.7±27.5#138.1±14.7#141.8±16.8# | 163.5±13.9#148.1±15.4#149.2±17.4# | 166.3±18.0#158.8±15.4#151.6±18.9# |
表8.颗粒剂对麻醉猫呼吸频率的影响(n＝5
x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 给药前(次/分) | 给药后不同时间受试动物呼吸频率(次/分) | ||
| 30min | 45min | 60min | |||
| 对照颗粒剂颗粒剂 | -15075 | 20.5±5.321.6±4.619.5±3.3 | 20.9±4.1#18.8±3.5#17.4±4.2# | 19.9±4.3#15.3±3.6*15.2±3.1# | 20.9±4.0#13.8±2.4**13.7±3.6* |
续表8.颗粒剂对麻醉猫呼吸频率的影响(n＝5
x±s)
| 分组 | 给药量(mg/kg) | 给药后不同时间受试动物呼吸频率(次/分) | |||
| 90min | 120min | 150min | 180min | ||
| 对照颗粒剂颗粒剂 | -15075 | 20.5±4.7#16.1±2.5*15.5±3.4# | 19.5±3.8#18.4±2.2#18.7±3.6# | 19.1±3.4#19.5±2.7#19.1±4.3# | 20.0±4.3#20.6±2.6#19.3±3.2# |
注：给药后不同时间与自身给药前比较，*P＜0.05；**P＜0.01；#P＞0.05。
本试验观察了受试猫分别经十二指肠给予颗粒剂150mg/kg和75mg/kg后180min时间内对受试动物血压，呼吸，心率及心电图的影响。结论如下：
1.降压作用 颗粒剂对收缩压、舒张压及平均动脉压均有一定的降低作用；
2.减慢心率作用 给药后使心率变慢，但不影响其节律性；对心电图的P波、QRS波群、S-T段和T波无不良影响；
3.呼吸频率变慢、幅度增大 出现深而慢但节律平稳样呼吸。每分通气量基本保持不变。
4.可恢复性 以上改变在给药后30min即可看出作用趋势，给药后60min时作用最为明显，90min以后逐渐恢复。
实验结论
本实验资料观察了戒毒新药《颗粒剂》对吗啡成瘾小鼠和大鼠戒断症状的治疗作用，以及对受试动物血压，心率，心电图及呼吸等机体重要生理指标的影响。通过对各项实验数据及实验结果的综合分析判定，得出实验结论如下：
1.该药物对吗啡依赖小鼠在用纳洛酮催瘾前1小时灌胃给药1次(300mg/kg和150mg/kg)，对其典型的戒断症状(跳跃反应)具有非常明显的治疗及改善作用；并可促进机体的快速康复；该药物具有明显的镇静、安定作用；这对毒瘾发作时所表现出的焦虑不安，情绪烦燥，周身酸痛，静止困难等症状具有针对性的治疗作用。
2.该药物对吗啡依赖大鼠在用纳洛酮催瘾前1小时灌胃给药1次(150mg/kg和75mg/kg)，对其典型戒断症状(咬牙；易激惹；流泪；腹泻等症状)具有非常明显的治疗及改善作用。
3.有暂短的(1小时左右)血压下降；心率减慢及呼吸频率变缓的作用；这可能与药物镇静安定作用有关。
4.该戒毒药物不属于阿片类具有成瘾性的药物。
参考文献
1.李仪奎，王钦茂，周金黄，等.中药药理实验方法学[M].上海：上海科学技术出版社，1991：356-357.
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3.卢慧勤，兰树敏，王耕，等.清君饮戒毒效应的实验研究[J]，中国药物滥用防治杂志，1998；6：12-14.
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5.盛国庆，张晋蓉，邢淑，等。氯胺酮对大鼠吗啡戒断症状的影响及其作用机理[J]。中国药理学与毒理学杂志，2002 Apr；16(2)：88-92.
6、毒性试验
(1)急性毒性试验：本试验采取与临床相一致的给药途径，以昆明种小鼠为实验动物，对本发明的药物进行了小鼠灌胃给药的急性毒性试验。结果表明：小鼠灌胃给药后，各剂量组受试动物均出现不同程度的中毒症状。高剂量组给药后大约3-5min出现竖毛、肌颤，最后抽搐而死亡；低剂量组给药后大约10min左右出现竖毛、呆卧少动、偶尔肌颤等中毒症状，各组受试动物死亡时间大约都在1小时之内，大多数都是因为呼吸衰竭而死亡；但各剂量组幸存受试动物体重增长均正常，组间体重差异比较在统计学上无显著意义；给药后死亡的受试动物解剖后，肉眼观察组织脏器均未见异常改变。用Bliss法以NDST程序计算小鼠灌胃给药的LD50为：1.73g/kg(95％可信限为1.64～1.82g/kg)相当于临床人拟用每日口服给药34.3mg/kg[颗粒剂0.4g/粒×1次/日×6粒/次＝2400mg/日/70kg(人)≈34.3mg/kg]的50.4倍。属于低毒。
(2)长期毒性试验
本试验应用Wistar大鼠对颗粒剂内含物进行了四天口服(ig)给药的长期毒性试验，试验设计了三个剂量组和一个对照组。于四天内给大鼠每日按400、200和100mg/kg[分别约为小鼠灌胃LD50(1.73g/kg)的1/4、1/9、1/17]灌胃给药一次。上述剂量分别为小鼠药效学有效剂量100mg/kg的4、2和1倍；分别为大鼠药效学有效剂量50mg/kg的8、4和2倍；分别约为人临床拟日用体表面积等效量34.3mg/kg的12、6和3倍；每组40只动物，雌雄各半。其设计依据是根据小鼠灌胃LD50的结果和小鼠药效学有效剂量及临床拟定人用剂量。试验期间对大鼠的外观行为、血常规及血液生化等各项指标进行了检测，均未发现异常改变；大体解剖肉眼观察、脏器重量、脏器系数及各组织脏器的病理学检查也均未见异常改变。恢复性观察期结束，各项指标与对照组比较亦均无差异。综上所述，该颗粒的大鼠长期毒性试验表明，其毒性较低，临床将会很安全。
7、结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明不受实施例的任何限制。
实施例
处方中十六味，除麝香1.5g外，其余药味称取下述重量：人参160g、五味子50g、制附子47g、干姜46g、红景天40g、虎杖40g、何首乌(首乌)50g、钩藤70g、白芍40g、洋金花12g、甘草45g、半夏40g、白术50g、灵芝40g、延胡索(元胡)200g、用60％乙醇回流提取两次，乙醇用量为药材重量的7倍量，时间第一次为3小时，第二次为2小时；合并二次提取液，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇至稠膏状，加入糊精50g，减压干燥，干燥物粉碎，加入麝香，混合均匀，过100目筛，加入糖粉适量，混合均匀，以50％乙醇制颗粒，干燥，制成1000g，即得。
Claims (5)
1、一种用于戒毒的中药组合物，其特征在于由下列重量的原料药制成：
人参100-180g、制附子4-60g、干姜4-80g、红景天4-60g、钩藤5-100g、洋金花4-50g、半夏4-60g、五味子10-80g、虎杖4-80g、何首乌4-80g、白芍4-80g、延胡索100-200g、甘草4-60g、麝香1-20g、白术5-50g、灵芝5-80g。
2、如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于由下列重量的原料药制成：
人参100g、制附子30g、干姜20g、红景天20g、钩藤50g、洋金花8g、半夏30g、五味子25g、虎杖25g、何首乌25g、白芍20g、延胡索140g、甘草40g、麝香1.0g、白术40g、灵芝35g。
3、如权利要求1或2所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：
除人工麝香外，其余十五味分别用去离子水清洗一次，烘干，用30％-80％乙醇回流提取二次，乙醇用量为药材重量的3-8倍量，时间第一次为3小时，第二次为2小时；合并二次提取液，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇至稠膏状，加入糊精30-80g，减压干燥，干燥物粉碎，加入麝香，混合均匀，过100目筛，加入糖粉适量，混合均匀，以50％乙醇制颗粒，干燥，制成1000g，即得。
4、如权利要求3所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：
除人工麝香外，其余十五味分别用去离子水清洗一次，烘干，用60％乙醇回流提取二次，乙醇用量为药材重量的7倍量，时间第一次为3小时，第二次为2小时；合并二次提取液，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇至稠膏状，加入糊精50g，减压干燥，干燥物粉碎，加入麝香，混合均匀，过100目筛，加入糖粉适量，混合均匀，以50％乙醇制颗粒，干燥，制成1000g，即得。
5、如权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗吸毒疾病中的应用。
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