CN121337726A - 一种畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂及其制备方法。本发明通过将2.5～10.0％(m/v)截短侧耳素类衍生物原料药加入2.5～10.0％(v/v)助溶剂中，搅拌至完全溶解得到溶液1；向溶液1中加入部分稀释剂，搅拌混匀后加入0.5～3.0％(m/v)分散剂、0.01～0.1％(m/v)抗氧化剂，搅拌至完全溶解得到溶液2；往溶液2中加入余量稀释剂进行定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。本发明截短侧耳素类衍生物口服溶液剂用于高效防治畜禽革兰氏阳性菌及支原体等敏感病原感染，具有良好的溶解度和稳定性，适用于规模化群体饮水给药，为兽医临床用药提供更多便利。

Description

一种畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂开发技术领域，特别是一种畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂及其制备方法。

背景技术

近年来，我国畜牧业集约化和规模化养殖程度有了很大的提高，在畜牧业大力发展的情况下，伴随着抗菌药物用量不断增加及抗生素滥用，进而导致动物源细菌耐药性越来越严重。因此，开发新型具有独特作用机制和高活性的抗耐药菌类药物迫在眉睫。截短侧耳素以其独特的作用机制对革兰氏阳性菌、支原体以及部分革兰氏阴性菌有较强的抑菌活性，且不易与其他抗生素产生交叉耐药性，使截短侧耳素类药物具有极大的发展潜力。截短侧耳素类衍生物是中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所合成的一种新型截短侧耳素类化合物，为国家一类新兽药候选药物。前期研究证明了截短侧耳素类衍生物对革兰氏阳性菌标准菌株、临床菌株和耐药菌的体外抑菌活性极佳，且具有良好的有效性和成药性。

截短侧耳素类衍生物原料药几乎不溶于水，这一特性限制了其临床应用。传统的粉剂、预混剂、片剂、颗粒剂等固体制剂无法通过饮水给药，而强制口服或注射给药对于大规模养殖来说可行性低、应激大。因此，开发一种能够提高截短侧耳素类衍生物溶解度、稳定性、且适用于规模化群体饮水给药的兽用专用口服溶液剂尤为重要，为兽医临床用药提供更多便利。

发明内容

为克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的是提供一种畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂及其制备方法。

本发明提供的技术方案为：

一种畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂，所述溶液剂包含活性成分截短侧耳素类衍生物2.5～10.0％(m/v)、助溶剂2.5～10.0％(v/v)、分散剂0.5～3.0％(m/v)、抗氧化剂0.01～0.1％(m/v)以及余量稀释剂。

本发明截短侧耳素类衍生物化学名为(3aS，4R，5S，6S，8R,9R，9aR，10R)-6-乙烯基-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧十二碳氢-3a，9-丙醇-3aH-环戊[8]环烯-8-基2-((1-(环丁烷甲酰胺基)-2-甲基丙-2-基)硫代)乙酸酯，分子量：547.80，分子式：C₃₁H₄₉NO₅S，其分子结构式如式(I)所示：

该截短侧耳素类衍生物的制备方法在CN202311376279.9、名称为“含有环烷基的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用”的中国专利中有详细记载。

优选地，所述截短侧耳素类衍生物用量为2.5％、5.0％或10.0％。

优选地，所述助溶剂用量为2.5％、5.0％、7.5％或10.0％。

优选地，所述分散剂为0.5％、1.0％、2.0％或3.0％。

优选地，所述抗氧化剂用量为0.01％、0.02％、0.05％或0.1％。

优选地，所述助溶剂为苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

优选地，所述稀释剂为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200和聚乙二醇300中的至少一种。

优选地，所述分散剂为十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆188和司盘80中的至少一种。

优选地，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯和维生素C中的至少一种。

本发明进一步公开了上述畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)常温下，将截短侧耳素类衍生物原料药加入助溶剂中，搅拌至完全溶解得到溶液1；

(2)向溶液1中加入部分稀释剂，搅拌混匀后加入分散剂、抗氧化剂，搅拌至完全溶解得到溶液2；

(3)往溶液2中加入稀释剂进行定容，搅拌至完全混匀，得到畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

本发明克服现有技术的不足，提供一种畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂及其制备方法，采用助溶剂苯甲醇或N,N-二甲基乙酰胺使截短侧耳素类衍生物充分溶解，使其以分子形式存在；其次加入部分稀释剂丙二醇或丙三醇，使药物分子稳定、均匀的分布；再加入分散剂十二烷基硫酸钠或吐温80，使溶剂中的截短侧耳素类衍生物在水中以均匀分散的胶束形式存在，增加其在水中的溶解度；最后加入抗氧化剂维持截短侧耳素类衍生物的稳定性，使截短侧耳素类衍生物口服溶液剂具有良好的有效期。本发明的主要优势是：与其他增溶技术(如β-环糊精包合、纳米化、微囊化、自乳化等)相比，本发明采用简单的制备工艺解决了难溶性药物在水中不溶的问题，联合助溶剂、稀释剂和分散剂共同作用，使溶剂中的截短侧耳素类衍生物在水中以胶束的形式均匀分散，显著的提高了截短侧耳素类衍生物在水中的溶解度，实现了截短侧耳素类衍生物口服溶液剂在临床应用中以饮水方式均匀给药，适用于畜禽规模化群体给药。

本发明在采用上述技术方案后，其具有的有益效果为：本发明畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂相较于传统制剂(如粉剂、预混剂、片剂等)，解决了截短侧耳素类衍生物在水中几乎不溶的问题，大幅度提高了药物的溶解度和分散度，使药物以分子或微小颗粒形式存在，更易穿透胃肠道黏膜进入血液循环，显著地提高了药物生物利用度、增强了给药便利性、改善原料药稳定性、精准控制剂量及降低耐药性等优势，可通过饮水方式均匀给药，更适合规模化养殖的需求，避免了传统拌料中因采食量差异导致的剂量不均问题。

附图说明

图1是本发明实施例9中畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂的性状图；

图2是本发明实施例9中畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂的颜色图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，对本发明的技术方案作进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

以下实施例中所用截短侧耳素类衍生物化学名为(3aS，4R，5S，6S，8R,9R，9aR，10R)-6-乙烯基-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧十二碳氢-3a，9-丙醇-3aH-环戊[8]环烯-8-基2-((1-(环丁烷甲酰胺基)-2-甲基丙-2-基)硫代)乙酸酯，分子量：547.80，分子式：C₃₁H₄₉NO₅S，其分子结构式如式(I)所示：

该截短侧耳素类衍生物的制备方法在CN202311376279.9、名称为“含有环烷基的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用”的中国专利说明书的实施例1、实施例7、实施例9中有详细记载(即实施例9中制备的“衍生物2(添加环丁基甲酰氯)”)。

实施例1溶解度试验

溶解度是原料药考察的基本物理性质之一。根据2020版《中华人民共和国兽药典》一部凡例中第十六项，测定截短侧耳素类衍生物在不同溶剂中的溶解度。

表1所示，截短侧耳素类衍生物在水中几乎不溶，极易溶于甲醇、无水乙醇、乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷，易溶于乙酸乙酯、正辛醇、异丙醇，略溶于乙醚。为解决截短侧耳素类衍生物在水中难溶解的问题，本发明旨在开发一种口服溶液剂，克服其在水中难溶性问题，实现畜禽饮水给药规模化。

表1截短侧耳素类衍生物在不同溶剂中的溶解度

实施例2助溶剂筛选

选择苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜作为助溶剂，以截短侧耳素类衍生物的溶解时间、溶液剂澄清度、原辅料相容性作为考察指标，选择最佳助溶剂。优选苯甲醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种作为最佳助溶剂(见表2)。

表2助溶剂筛选结果

实施例3稀释剂筛选

选择丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200和聚乙二醇300作为稀释剂，以截短侧耳素类衍生物的溶解时间、溶液剂澄清度、原辅料相容性作为考察指标，选择最佳稀释剂。优选丙二醇或丙三醇作为最佳稀释剂(见表3)。

表3稀释剂筛选结果

实施例4分散剂筛选

选择十二烷基硫酸钠、吐温80、司盘80和泊洛沙姆188作为分散剂，以溶液剂性状、澄清度、稀释后状态作为考察指标，选择最佳分散剂。如表4所示，优选十二烷基硫酸钠或吐温80作为最佳分散剂。

表4分散剂筛选结果

实施例5处方组成优化

结合实施例2、3、4筛选结果，进一步优化处方组成中原辅料用量情况。以口服溶液剂澄清度、含量和原辅料溶解时间为考察指标，优化处方组成配比。如表5所示，处方2、3、4、8制备的溶液剂澄清度良好，含量达标、原辅料溶解时间较短，均为淡黄色澄清溶液。

处方1：常温下，将5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入2.5％(v/v)助溶剂苯甲醇中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂丙二醇，搅拌混匀后加入0.5％分散剂SDS(w/v)、0.01％抗氧化剂BHT(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

处方2：常温下，将5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入5.0％(v/v)助溶剂苯甲醇中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂丙二醇，搅拌混匀后加入1.0％分散剂SDS(w/v)、0.01％抗氧化剂BHT(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

处方3：常温下，将5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入7.5％(v/v)助溶剂苯甲醇中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂丙二醇，搅拌混匀后加入0.5％分散剂吐温80(v/v)、0.01％抗氧化剂BHT(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

处方4：常温下，将5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入10.0％(v/v)助溶剂苯甲醇中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂丙二醇，搅拌混匀后加入1.0％分散剂吐温80(v/v)、0.01％抗氧化剂BHT(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

处方5：常温下，将2.5％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入2.5％(v/v)助溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂丙二醇，搅拌混匀后加入0.5％分散剂吐温80(v/v)、0.01％抗氧化剂BHT(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

处方6：常温下，将2.5％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入5.0％(v/v)助溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂丙二醇，搅拌混匀后加入1.0％分散剂吐温80(v/v)、0.01％抗氧化剂BHT(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

处方7：常温下，将2.5％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入7.5％(v/v)助溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂丙二醇，搅拌混匀后加入0.5％分散剂SDS(w/v)、0.01％抗氧化剂BHT(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

处方8：常温下，将2.5％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入10.0％(v/v)助溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂丙二醇，搅拌混匀后加入1.0％分散剂SDS(w/v)、0.01％抗氧化剂BHT(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

表5处方组成考察结果

实施例6工艺优化

在处方组成优化基础上，采用单因素考察，对截短侧耳素类衍生物口服溶液剂的制备工艺进行优化，建立一个稳定、可靠、可行的生产工艺，从而制备出安全、有效、质量可控的截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

(1)原辅料加入顺序考察

针对原辅料加入顺序，本发明设计了5条工艺路线，以溶液剂性状、澄清度、含量为考察指标，再结合制备过程中产生的现象，筛选合适的原辅料加入顺序。由表6可见，工艺1为截短侧耳素类衍生物口服溶液剂最为合适的制备工艺。

工艺1：常温下，将5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入5.0％(v/v)助溶剂中，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入一定量稀释剂，搅拌混匀后加入1.0％分散剂(w/v)、0.01％抗氧化剂(w/v)，搅拌溶解得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

工艺2：常温下，将5.0％(v/v)助溶剂和一定量稀释剂搅拌混匀后，加入5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物搅拌溶解后得到溶液1；在溶液1中加入1.0％分散剂(w/v)、0.01％抗氧化剂(w/v)，搅拌溶解后得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

工艺3：常温下，将5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物、1.0％分散剂(w/v)和0.01％抗氧化剂(w/v)混合后加入5.0％(v/v)助溶剂中，搅拌溶解后得到溶液1；将稀释剂加入溶液1中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

工艺4：常温下，将5.0％(v/v)助溶剂和一定量稀释剂搅拌混匀后得到溶液1；向溶液1中加入5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物、1.0％分散剂(w/v)和0.01％抗氧化剂(w/v)，搅拌溶解后得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

工艺5：常温下，将5.0％(v/v)助溶剂和一定量稀释剂搅拌混匀后，加入1.0％分散剂(w/v)和0.01％抗氧化剂(w/v)，搅拌溶解得到溶液1；向溶液1中加入5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物，搅拌溶解后得到溶液2；将余量稀释剂加入溶液2中定容，搅拌至完全混匀，得到截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

表6原辅料加入顺序筛选结果

(2)搅拌速度考察

搅拌速度是溶液剂制备的核心工艺参数之一，直接影响生产工艺进程，将其控制在适中范围内至关重要。以截短侧耳素类衍生物溶解时间、分散剂和抗氧化剂溶解时间、含量、性状、澄清度为考察指标，筛选最佳搅拌速度。

见表7所示，300r/min搅拌溶解较慢，700r/min搅拌溶解会产生大量气泡，500r/min搅拌溶解较快且无气泡产生，澄清度最低，故选择500r/min为最佳搅拌速度。

表7搅拌速度筛选结果

(3)搅拌温度考察

搅拌温度与搅拌速度相辅相成，共同影响固体物料的溶解速度及溶液剂稳定性。以截短侧耳素类衍生物的溶解时间、分散剂和抗氧化剂溶解时间、含量、性状、澄清度为考察指标，筛选最佳搅拌温度。

如表8所示，在25℃、35℃、45℃下溶解时间相差不大，含量、性状、澄清度均符合要求。但考虑到大批量生产中，设备运行成本等因素，宜选择25℃生产。

表8搅拌温度筛选结果

实施例7处方工艺确定

(1)综合实施例2、3、4、5优化结果，确定了畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂的最终处方组成(见表9)。

表9截短侧耳素类衍生物口服溶液剂处方组成

(2)根据实施例6结果，确定了截短侧耳素类衍生物口服溶液剂最佳制备工艺，具体为：

A、常温下，将2.5％或5.0％(w/v)截短侧耳素类衍生物加入5.0％或10.0％(v/v)助溶剂中，500r/min搅拌溶解得到溶液1。

B、向溶液1中加入一定量稀释剂，500r/min搅拌混匀后加入1.0％(w/v)分散剂、0.01％(w/v)抗氧化剂，500r/min搅拌溶解得到溶液2。

C、将余量稀释剂加入溶液2中定容，500r/min搅拌至完全混匀，得到畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。

实施例8畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂稳定性考察

稳定性决定药品的质量、有效性和安全性，常被用来确定药品的有效期，并为药品的生产、包装、贮存、运输条件确定提供科学依据。按照2020版《中华人民共和国兽药典》一部通则9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，对截短侧耳素类衍生物口服溶液剂进行了影响因素试验(强光照射、高温、高湿)、加速试验研究，以期为截短侧耳素类衍生物口服溶液剂的进一步开发提供实验依据。

(1)影响因素试验

按照实施例7制备3批(批号为20240601、20240602、20240603)小试截短侧耳素类衍生物口服溶液剂，分别放置在高温(60℃)、高湿(90％±5％)和强光照射(4500±500lx)环境下，在第0天、5天、10天取样，以含量作为考察指标，评价溶液剂稳定性，如表10所示，

表10影响因素试验结果

(2)加速试验

将3批截短侧耳素类衍生物口服溶液剂分别在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)％的药品稳定性试验箱中放置3个月，在试验期间第0月、1月、2月、3月分别取样，以含量作为考察指标，评价溶液剂稳定性，如表11所示。

表11加速试验结果

实施例9畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂质量评价

根据实施例7制备3批小试截短侧耳素类衍生物口服溶液剂，根据2020版《中华人民共和国兽药典》对溶液剂的性状、颜色、澄清度、pH、含量、有关物质和微生物限度进行考察。

1、性状

取3份截短侧耳素类衍生物口服溶液剂样品，采用目视检查法，观察溶液剂性状。截短侧耳素类衍生物口服溶液剂为淡黄色澄清溶液(见图1)。

2、颜色

按照2020版《中华人民共和国兽药典》一部(附录0901)溶液颜色检查法(第一法)，将截短侧耳素类衍生物口服溶液剂与黄色标准比色液进行比较，确定溶液剂颜色。如图2所示，截短侧耳素类衍生物口服溶液剂颜色与黄色3号标准比色液比较，不得更深。

3、澄清度

按照2020版《中华人民共和国兽药典》一部(附录0902)澄清度检查法(第二法)，使用浊度仪测定截短侧耳素类衍生物口服溶液剂澄清度。澄清溶液以不超过0.5号浊度标准的浊度为判定标准。截短侧耳素类衍生物口服溶液剂的浊度值在2～5NTU之间。

4、pH

按照2020版《中华人民共和国兽药典》一部(附录0631)pH值测定法，使用pH计测定截短侧耳素类衍生物口服溶液剂pH。截短侧耳素类衍生物口服溶液剂pH在5.0～8.0之间。

5、含量

按照2020版《中华人民共和国兽药典》一部(附录0512)高效液相色谱法，测定截短侧耳素类衍生物口服溶液剂中截短侧耳素类衍生物含量。口服溶液剂中截短侧耳素类衍生物含量应为标示量的90.0％～110.0％。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(Inertsil ODS-3，4.6×250mm，5μm)，以0.1％磷酸水溶液-乙腈(30:70)为流动相；流速为每分钟1.0mL；检测波长为200nm；柱温30℃；进样体积10μL。理论板数按截短侧耳素类衍生物峰计算不低于5000，拖尾因子不大于2.0。

6、有关物质

按照2020版《中华人民共和国兽药典》一部(附录0512)高效液相色谱法，测定截短侧耳素类衍生物口服溶液剂中的有关物质。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(Poroshell 120EC-C18，4.6×150mm，4.0μm)；以0.1％磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0mL，按表12进行梯度洗脱。检测波长为200nm；柱温30℃；进样体积10μL。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按主成分自身对照法计算，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰的峰面积(0.5％)，各杂质的峰面积之和不得大于对照溶液主峰峰面积的2倍(2.0％)。

表12梯度洗脱实验

7、微生物限度

取截短侧耳素类衍生物口服溶液剂10mL，置无菌锥形瓶中，加pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液稀释至100mL，混匀，作为1:10的供试品溶液。

需氧菌总数：取1:10供试品溶液0.1mL加入至100mL保温在45℃含有0.5％聚山梨酯80的pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液中，薄膜过滤，用上述缓冲液冲洗滤膜8次，每次100mL，作为需氧菌检查。

霉菌和酵母菌总数：取1:10供试品溶液1mL加入至100mL保温在45℃含有0.5％聚山梨酯80的pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液中，薄膜过滤，用上述缓冲液冲洗滤膜8次，每次100mL，作为霉菌及酵母菌检查。分别取以上滤膜，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法，依法检查(按照2020版《中华人民共和国兽药典》一部(附录1105))。

大肠埃希菌：取1:10供试品溶液10mL加入至200mL胰酪大豆胨液体培养基中，照非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法，依法检查(按照2020版《中华人民共和国兽药典》一部(附录1106))。

检查结果表明，每1mL供试品中需氧菌总数不超过10²cfu，霉菌及酵母菌总数不超过10¹cfu，不得检出大肠埃希菌，结果表明本发明截短侧耳素类衍生物口服溶液剂均符合要求。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂，其特征在于，所述溶液剂包含活性成分截短侧耳素类衍生物2.5～10.0％(m/v)、助溶剂2.5～10.0％(v/v)、分散剂0.5～3.0％(m/v)、抗氧化剂0.01～0.1％(m/v)以及余量稀释剂。

2.如权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，所述截短侧耳素类衍生物用量为2.5％、5.0％或10.0％。

3.如权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，所述助溶剂用量为2.5％、5.0％、7.5％或10.0％。

4.如权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，所述分散剂为0.5％、1.0％、2.0％或3.0％。

5.如权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，所述抗氧化剂用量为0.01％、0.02％、0.05％或0.1％。

6.如权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，所述助溶剂为苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

7.如权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，所述稀释剂为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200和聚乙二醇300中的至少一种。

8.如权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，所述分散剂为十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆188和司盘80中的至少一种。

9.如权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯和维生素C中的至少一种。

10.权利要求1～9任一项所述的畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将截短侧耳素类衍生物原料药加入助溶剂中，搅拌至完全溶解得到溶液1；

(2)向溶液1中加入部分稀释剂，搅拌混匀后加入分散剂、抗氧化剂，搅拌至完全溶解得到溶液2；

(3)往溶液2中加入稀释剂进行定容，搅拌至完全混匀，得到畜禽用截短侧耳素类衍生物口服溶液剂。