CN1207258C - 2，15－十六烷二酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成麝香酮所需的关键中间体——2，15-十六烷二酮的合成方法。该方法以甲基卤化镁与2，2’-十二甲撑双苯并咪唑盐、2，2’-十二甲撑双苯并噁唑盐、2，2’-十二甲撑双苯并噻唑盐、2，2’-十二甲撑双咪唑啉盐、2，2’-十二甲撑双噁唑啉盐或2，2’-十二甲撑双噻唑啉盐进行反应，然后酸性水解，萃取即可得到2，15-十六烷二酮。该合成方法原料易得，反应步骤少，成本低，产率高，操作简便，易于实现工业化。
Description
本发明涉及合成麝香酮的关键中间体----2，15-十六烷二酮的合成方法。
麝香酮(3-甲基环十五烷酮)是一种极珍贵的香料，可以从名贵中药材麝香中得到。由于野生动物麝数量的减少导致天然来源减少。近半个世纪以来，为了寻求廉价的人工合成路线，许多人从事这方面的研究，发展了许多不同的合成方法，国外有许多专利公开，但至今尚未工业化生产。目前认为比较好的合成路线中，有一种是Jiro Tsuji等人(Chem.Lett.1976年第773-774页和Bull.Chem.Soc.Japan 1978年1915页)报道的以丁二烯为原料，在钯催化下与醋酸作用，得到8-乙酰氧基-1，6-辛二烯，经8步反应得到2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)中间体，再经环化、还原得到麝香酮，其反应产率不高，并且由于使用昂贵的钯催化剂，使其不具有工业化前景。合成麝香酮的主要难题之一是关键中间体2，15-十六烷二酮的合成，现有技术合成步骤过长，产率低。尽管BASF公司(中国专利申请号：011169745，优先权DE100238866)报道了一种相对简单的基于十四烷二酸酯、十五烷酸酯等类物质的合成方法，但得到的产物是个混合物，其分离使用硅胶柱色谱，涉及大量有机溶剂的使用。
本发明的目的是提供一种克服了现有技术的缺点的，简单和经济的制备2，15-十六烷二酮的方法。
本发明制备2，15-十六烷二酮的方法如下：
在溶剂中，以甲基卤化镁与2，2’-十二甲撑双苯并咪唑盐(Ia)、2，2’-十二甲撑双苯并噁唑盐(Ib)、2，2’-十二甲撑双苯并噻唑盐(Ic)、2，2’-十二甲撑双咪唑啉盐(Id)、2，2’-十二甲撑双噁唑啉盐(Ie)或2，2’-十二甲撑双噻唑啉盐(If)进行反应，然后酸性水解。
R＝C1～C7的烷基或C6H5CH2 X＝I、Br、Cl、CH3SO4或CH3CH2SO4
反应所用的甲基卤化镁选自甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁，最优选自甲基碘化镁。
Ia～If六种化合物中氮原子上的取代基R优选自甲基、乙基或苄基。
制备2，15-十六烷二酮所用的溶剂选自无水乙醚、四氢呋喃或无水乙醚与四氢呋喃的混合溶剂。
六种化合物Ia～If任意之一与甲基卤化镁反应的摩尔比为1∶2～1∶10。酸性水解使用无机或有机酸的水溶液，例如稀盐酸、草酸等水溶液，百分比浓度在1-15％。使用氯仿、苯或乙醚萃取出2，15-十六烷二酮。
本发明所用的2，2’-十二甲撑双苯并咪唑盐、2，2’-十二甲撑双苯并噁唑盐、2，2’-十二甲撑双苯并噻唑盐、2，2’-十二甲撑双咪唑啉盐、2，2’-十二甲撑双噁唑啉盐、2，2’-十二甲撑双噻唑啉盐或其类似物已有文献报道了具体合成方法，其合成途径是简单的，可参考以下文献：
1.宋林青，谭干祖，徐贤伦，合成化学，2001，9(2)：175；
2.Ried，W.；Patschorke，J.，Ann.1956，599：44-50。
3.章思规，实用精细化学手册，北京：化学工业出版社，1996，P1361；
4.Tremsin，S.N.，Farmakol Alkaloidv Ikh Proizvod，1972，162-167。
5.Oxley，P.，JCS，1947，497-505。
6.史真，李娜，西北大学学报((自然科学版)，1994，24(3)：219-221；
7.Graig，J.C.；Erwuibe，N.N.，Synthesis，1981，4，303。
本发明利用一系列结构类似的化合物双苯并咪唑盐、双苯并噁唑盐、双苯并噻唑盐、双咪唑啉盐、双噁唑啉盐或双噻唑啉盐与格利雅试剂的加成反应制备二酮未见文献报道。分别以2，2’-十二甲撑双苯并咪唑盐、2，2’-十二甲撑双苯并噁唑盐、2，2’-十二甲撑双苯并噻唑盐、2，2’-十二甲撑双咪唑啉盐、2，2’-十二甲撑双噁唑啉盐或2，2’-十二甲撑双噻唑啉盐与甲基卤化镁加成、水解，制备得到了2，15-十六烷二酮。与文献报道的方法比较，这种合成方法原料易得，反应步骤少，成本低，产率高，操作简便，易于实现工业化。
具体实施方式：
实施例1：0.01mol 2，2’-十二甲撑双苯并咪唑甲基碘盐分批加入到200mL0.03mol甲基碘化镁的四氢呋喃溶液中，加完后室温搅拌反应28h，加入5％盐酸水溶液，使反应混合物保持pH值为3～5并且温度为50~60℃的条件下，搅拌反应1.5h，蒸除四氢呋喃，用氯仿(5×30mL)萃取，萃取物用50％乙醇重结晶，得2，15-十六烷二酮。产品为白色晶体，基于2，2’-十二甲撑双苯并咪唑甲基碘盐的产率为70％，m.p.82～84℃，1H NMR(δ)：1.20-1.40(m，16H)，1.40-1.65(m，4H)，2.13(s，6H)，2.39-2.42(t，4H，J＝3Hz)；NMR、红外、元素分析及质谱数据与文献报道一致。
实施例2：0.01mol 2，2’-十二甲撑双苯并咪唑苄基溴盐分批加入到200mL0.03mol甲基碘化镁的四氢呋喃溶液中，加完后室温搅拌反应30h，加入10％盐酸水溶液，使反应混合物保持pH值为3～5并且温度为50~60℃的条件下，搅拌反应1.5h，蒸除四氢呋喃，用乙醚(5×40mL)萃取，萃取物用50％乙醇重结晶，得2，15-十六烷二酮。产品为白色晶体，产率70％，m.p.82～84℃，核磁、红外、元素分析及质谱数据与文献报道一致。
实施例3：0.01mol 2，2’-十二甲撑双苯并噁唑甲基碘盐分批加入到200mL0.05mol甲基碘化镁的四氢呋喃溶液中，加完后室温搅拌反应24h，加入1％稀硫酸溶液，使反应混合物保持pH值为3～5并且温度为50~60℃的条件下，搅拌反应1.5h，蒸除四氢呋喃，用氯仿(5×30mL)萃取，萃取物用50％乙醇重结晶，得2，15-十六烷二酮。产品为白色晶体，产率73％，m.p.82～84℃，核磁、红外、元素分析及质谱数据与文献报道一致。
实施例4：0.01mol 2，2’-十二甲撑双噁唑乙基碘盐分批加入到200mL 0.05mol甲基碘化镁的四氢呋喃溶液中，加完后室温搅拌反应24h，加入6％盐酸水溶液，使反应混合物保持pH值为3～5并且温度为50~60℃的条件下，搅拌反应1.5h，蒸除四氢呋喃，用氯仿(5×30mL)萃取，萃取物用50％乙醇重结晶，得2，15-十六烷二酮。产品为白色晶体，产率68％，m.p.82～84℃，核磁、红外、元素分析及质谱数据与文献报道一致。
实施例5：0.01mol 2，2’-十二甲撑双咪唑啉甲基碘盐分批加入到200mL0.08mol甲基碘化镁的四氢呋喃溶液中，加完后室温搅拌反应25h，加入8％草酸水溶液，使反应混合物保持pH值为3～5并且温度为50~60℃的条件下，搅拌反应1.5h，蒸除四氢呋喃，用氯仿(5×30mL)萃取，萃取物用50％乙醇重结晶，得2，15-十六烷二酮。产品为白色晶体，产率71％，m.p.82～84℃，核磁、红外、元素分析及质谱数据与文献报道一致。
Claims (7)
1.一种合成2，15-十六烷二酮的方法，其特征在于：在溶剂中，以甲基卤化镁与2，2’-十二甲撑双苯并咪唑盐(Ia)、2，2’-十二甲撑双苯并噁唑盐(Ib)、2，2’-十二甲撑双苯并噻唑盐(Ic)、2，2’-十二甲撑双咪唑啉盐(Id)、2，2’-十二甲撑双噁唑啉盐(Ie)或2，2’-十二甲撑双噻唑啉盐(If)任意之一进行反应，然后酸性水解；
R＝C1～C7的烷基或C6H5CH2 X＝I、Br、Cl、CH3SO4或CH3CH2SO4。
2.根据权利要求1所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于甲基卤化镁选自甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。
3.根据权利要求2所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，甲基卤化镁选自甲基碘化镁。
4.根据权利要求1所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，Ia～If六种化合物中氮原子上的取代基R选自甲基、乙基或苄基。
5.根据权利要求1所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其中所述的溶剂选自无水乙醚、四氢呋喃或无水乙醚与四氢呋喃的混合溶剂。
6.根据权利要求1～5任意之一所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于六种化合物Ia～If任意之一与甲基卤化镁反应的摩尔比为1∶2～1∶10。
7.根据权利要求1～5任意之一所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于酸性水解使用有机或无机酸的水溶液。
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