CN1206346A - 护理皮肤的制剂和方法 - Google Patents

Abstract

一种护理皮肤的组合物和方法。组合物包含一种药理可接受的载体,其中包含具有一个或多个极性端基和与所述极性端基分隔开的一个或多个非极性端基的双分子层(1,2)成分,它可渗入皮肤外表面在角质层中构成排列成行的双分子层。该双分子层成分有助于被认为是健康皮肤中存在的双分子层层状结构的翻版的双分子层(1,2)层状结构的形成。按所需频率将组合物局部施用于皮肤之上。

Description

护理皮肤的制剂和方法

导言

本发明涉及皮肤疾病的治疗。更具体地，通过转运某些极性脂质，本发明促进和保持了在角质细胞间的表皮脂质层状结构。

现有技术描述

皮肤的一个主要功能是对身体的屏障保护作用。例如，它对身体的外层器官机械保护，作为一个屏障阻碍外部环境中化学物质和微生物的透入并防止体内水份蒸发。关于水分蒸发方面，成人平均的皮肤面积约为2m²，但通过这么大面积的水分蒸发每天仅为约300克。控制水分蒸发可能是皮肤最重要的功能。没有该水分蒸发屏障，机体将不能存活。

皮肤的外层--表皮，主要由四层细胞层构成。基底层是表皮的生发层，此处柱状的干细胞产生移行至皮肤表层的子细胞的后代。棘层包含待分化的多角形细胞，由于存在大量由介导相邻细胞融合的粘性蛋白、桥粒斑蛋白、桥粒芯蛋白和桥粒胶蛋白组成的大分子复合体桥粒的存在，细胞为棘状。颗粒层包含多种扁平多角形的分化细胞，和一些特殊产物包括脂质膜包被的颗粒和富含天然保湿前体蛋白-protilaggrin的透明角质组织蛋白颗粒。最后，角质层是由致密的扁平无核细胞或角质细胞组成的不透水的表皮外部细胞层，被归类为极性脂质的复杂细胞间脂类层分隔。

角质层为表皮的最外层细胞层，也是作为机体与环境间屏障保护的层。角质层由细胞外被多重脂质双分子层组成的层状结构相互分隔的角质细胞组成。通常，表面角质层脂质的组成为皮脂腺和表皮产生的脂质的混合体。角质层脂质包含占绝对量的神经酰胺、脂肪酸、胆固醇、胆固醇硫酸酯、以及微量的磷脂和糖基神经酰胺。

在分子间隙中分隔角质细胞的脂质双分子层具有层状结构，人们认为每个双分子层包含排列成行的具有被分子中分隔片段分隔的亲水端基和疏水端基的分子簇。人们进一步认为有一水层沿排列成行的亲水极性端基交叉组合，而亲油的脂质层可能是沿疏水端基交叉组合。不论其结构如何，双分子层的层状结构组合主要为角质细胞间提供润滑并保持整个角质层柔软滑嫩。在Larsson，Lipids-Molecular Organization，Physical Functions and Technical Applications，The Oily Press，Limited，Scotland 1994，Chapter11；Hamilton，Waxes；Chemistry，Molecular Biology and Functions，The Oily Press．Limited，Scotland，1995，Chapter 6；和Fitzpatrick等人，Dermatology inGeneral Medicine，McGraw-Hill，Inc．，New York，1993，第1卷，第14章中可以查到有关表皮的组成以及脂质的作用的讨论，本文采用这些文章作为参考。

有很多实例表明，当角质层受损害时会导致该层水份蒸发和损失。这可能是由于持续低湿度；过度日晒；由刺或磨擦导致表皮表层扰动和破裂；清洗剂和如涂料清除剂的有机溶剂的溶剂对皮肤的作用；老化；节食，特别是缺乏必须脂肪酸时；过度清洗；和如牛皮癣、鳞癣和特异反应性湿疹等起鳞屑皮肤病的结果。当表皮发生水份蒸发时，由于角质细胞间的分离丧失导致角质细胞间的润滑丧失、皮肤碎片或细胞从病变部位剥落。这种状况是令人不舒服的，被认为是不美观的并且为感染开辟了通道。

为治疗干燥和剥落的皮肤可采用很多种适于局部给药的皮肤护理组合物。一类皮肤护理组合物为角质层提供了一层保护层，但不渗入到角质层中并且没有化学地影响皮肤。由于给皮肤提供了一层保护层，使用这些组合物可降低水分的蒸发。保护性组合物的实例包括色素组合物，包含防晒剂的组合物和护肤膏。这些组合物的另外一些实例在美国专利第4，309，488；4，534，981和4，661，343号中被公开，本文采用它们作为参考。由于这些组合物没有被设计为可渗入皮肤，它们不能扩大失水的层状结构因而也不能为角质细胞提供润滑。而另外一类皮肤护理组合物则涉及水和活性成份对皮肤的渗透，主要被设计成对角质层润滑和加湿。通过加入甘油、糖、乳酸和氨基酸或脲等材料，这些组合物利用渗透压将水从空气-皮肤界面上转移到角质层中。这些组合物的另外一些实例在美国专利第4，971，800；5，045，317和5，051，317号中被公开，本文采用它们作参考。这二类组合物被分别称为“外敷型”和“渗透型”组合物。

外敷型和渗透型皮肤护理组合物各有缺点。外敷型组合物不能将活性成份转运到角质层中，因而既不能补充也不能影响分隔角质细胞的层状结构。渗透型组合物可将活性成份转运到角层层中，但被转运进层中的成份并不能修复层状结构缺乏。而且，活性成份渗入并穿过角质层进到表皮的更深层，但在角质层中没有延长的停留时间。因此，外敷型和渗透型组合物均不能为角质细胞提供额外的润滑，不能修复细胞间层状结构，不能治疗皮肤干燥症。

发明简述

本发明涉及一种用于治疗皮肤疾病的局部给药组合物。该组合物包含一种局部施用的、位于药用载体中的化合物，所述化合物从表皮表面渗入到角质层中提供额外的润滑和湿润。本发明的基础是发现对皮肤提供额外的润滑和润湿，最好是人工复制和补充健康皮肤中自然产生的双分子层层状结构。

根据在此被描述的发明，提供一种包含含无毒化合物的药用载体的局部给药组合物，所述无毒化合物具有一个或多个极性端基和一个或多个非极性端基，其中所述极性和非极性端基用一分隔片断分隔。为方便起见，经常将该化合物称为“双分子层成份”。理想的组合物中也包含一种中性脂质。

双分子层成份是一种在表皮中，特别在角质层中能构成层状结构(多重双分子层)的化合物，各层状结构间以水层分隔。特别适用于构成层状结构的双分子层成份是分散于水相中的磷脂和甘油三酯，因为这些材料能构成理想的双分子层并且通常可在健康皮肤中找到。因此这些材料应用于人体时是无毒和安全的。

不考虑理论的限制，认为皮肤护理组合物中的双分子层成份促进可在健康皮肤中自然产生的多重双分子层结构在角质层中的形成。进而认为各双分子层包含由双分子层成份构成的排列成行的分子簇，其中双分子层各层中的非极性端基相互排列在一起，而双分子层的极性端基伸向双分子层膜的外部。一个双分子层的极性基因与另一双分子层的极性基因通过中间含水层连接构成双分子层的层状结构。从顶部到底部，如此形成的层状结构按一层脂质双分子层置于一层位于一层脂质双分子层上的水层之上，等等的形式组成，直至在角质细胞间的整个空间被填满为止。也认为层状结构的顶部和底部层通过氢键与角质化表皮细胞相键联，因而稳定了整个结构并持久地滋润皮肤。最后，认为当治疗组合物中含中性脂质时，中性脂质可在双分子层非极性基之间构成排列成行的层，从而使角质细胞间具有更好的润滑性。

认为上述假设的结构重复了在健康皮肤中发现的层状结构。因此，本发明的皮肤护理组合物适于护理皮肤，不论人类或动物，均可对皮肤干燥、刺激或其它皮肤疾病进行持久的修复性治疗。该皮肤护理组合物特别适用于受刺激的眼部周围皮肤的治疗。

附图简述

在图中：

图1图示根据本发明中所构成的双分子层；和

图2图示利用本发明的皮肤护理组合物处理的皮肤，其中在角质层中形成了双分子层层状结构。

优选实施方案的描述

如上所述，本发明治疗组合物中的主成份是双分子层成份-一种具有至少一个疏水端基和至少一个亲水端基的无毒化合物，其中各端基间以一个分隔片段分隔。双分子层成份在表皮，特别是角质层中构成有序的、排列成行的双分子层结构，其中相邻双分子层间以水层分隔。双分子层结构图示于图1中，其中有两个双分子层，各为1和2，两者之间以一水层3分隔。各双分子层包含由治疗组合物中双极组分形成的、排列成行的分子4的簇。每个分子含有一个亲水端基5，一个疏水端基6，和在其间的分隔片段7。疏水端基可能为分隔片段的一部分，如在长链烷烃中的最后一个或更多个甲基。

皮肤护理组合物中优选的双分子成份为那些可形成与健康皮肤中发现的双分子层相近的双分子层的材料，并且带有净负电荷。采用皮肤中天然生成的材料可以避免与皮肤不相容的问题。向皮肤施用含此组分的皮肤护理组合物的结果是人工复制在健康皮肤中天然发生的物质。采用带有净负电荷的物质可使双分子层成份迅速渗入皮肤，构成所需层状结构。

磷脂中包含一类适用于本发明皮肤护理组合物的双分子成份材料。示例性磷脂以下列分子式表达：

其中m和n为8至24之间的整数，R代表酯化磷酸基的片段，该片段可确定所采用磷脂分子的类别。因此，R可为多元醇、胺、氢、羟基化羧酸、糖、季铵、氨基酸取代的丙三醇、磷酸化的糖、磷酸化的多元醇、硫酸化的糖、硫酸化的多元醇、酰化的糖、和酰化的多元醇。

磷脂已被本领域技术人员所熟悉知，有关磷脂的讨论可在Lehninger，Biochemistry，第2版，Worth Publishers，New York，第279-306页；Kirk-Othmer，Concise Encyclopedia of ChemicalTechnology，John Wiley and Sons，New York，第458-459页，1985中找到。如本领域所熟知的那样，磷脂在大小、形状以及其极性端基上的电荷可不同。它们可为负电性的、正电性的或中性的。在磷脂中优选为负电性的磷脂。

磷酸甘油酯为负电性磷脂，其中包含最为优选的双分子层成份。磷酸甘油酯为一类化合物，其中丙三醇的一个一级羟基被磷酸酯化，而另外两个羟基被脂肪酸酯化。因此这类化合物的母体化合物为丙三醇的磷酸酯。该化合物有一个不对称碳原子，因此术语磷酸甘油酯包含立体异构体。pH为7时所有的磷酸甘油酯的磷酸酯基上带有负电荷，磷酸酯基的pK_a在1至2之间。磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油包括二磷脂酰甘油(俗名为心磷脂)和磷脂酰糖，他们的端基均不带电荷。由于其高的羟基含量，所有分子均为极性的。由于磷脂基负电荷的存在以及端基中无电荷存在，这些材料的净电荷为负。类似地，磷脂酰丝氨酸的端基包含一个α-氨基(pK_a为10)和一个羧基(pK_a为3)。因此，在pH为7时该分子含2个负电荷和一个正电荷，使其带有一个净负电荷。

带有一个净正电荷的复合磷脂也在本发明的范围内，但由于这些材料价格和稀少等方面的原因它们并不优选。本发明范围内的正电复合磷脂的例子为那些含碱性酰基氨基酸基团的。这些化合物为o-氨基酰基磷酯酰甘油家族中的子集。

磷脂的端基如磷酸酰乙醇胺中的乙醇胺基在pH7时为正电性，因此这些磷酸甘油酯为无净电荷的两极两性离子。根据本发明也可采用这些化合物。

如本领域技术人员所熟知的那样，磷脂可从多种来源如蛋黄、大豆等中获得。有一种形式的商品磷脂以商品名卵磷脂出售。典型地，这些来源的磷脂为一混合体，其中包含中性磷脂，如甘油酯、胆固醇和胆固醇酯；净电荷为零的磷脂如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺；多种不饱和和饱和脂肪酸；和带电荷的磷脂如磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和磷脂酸。典型地，包含在这些天然产品中的带电磷脂有不同的浓度，典型地，依赖于来源和所采用的萃取技术，在总浓度的1至100％之间。

另一类适于构成双分子层的材料为中性、但具有极性的甘油酯，特别是甘油三酯。甘油酯为甘油和脂肪酸构成的酯。在皮肤护理组合物制备中优选作为双分子层成份的甘油酯为甘油三酯，按以下结构式表达：

其中R、R’和R”均为脂肪酸残基。脂肪酸可含14至28个碳原子，可与甘油酯化构成甘油单、二或三酯的示例性脂肪酸包括肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻酸、鳕肝油酸、花生酸、二十二碳烷酸、鲸蜡烯酸和芥酸。

由于构成甘油酯的脂肪酸的来源为油和脂肪如椰子油、棕榈油、动物脂肪、橄榄油、花生油、葵花油、棉子油、亚麻子油、蓖麻油、鱼油、菜子油等等。这些材料在本领域中已为人所熟知。

在皮肤护理组合物中磷脂和甘油酯均可单独或混合使用。因为这些材料为正常皮肤中天然产生的，可将其施用于皮肤上而不必担心有负反应。此外，由于这些材料具有极性端基，它们搜寻水因此造成使磷脂和甘油酯渗入表皮并在角质层中构成双分子层结构的驱动力。带有负电荷的磷脂对皮肤的渗入速度要大大高于甘油三酯。

除双分子层成份外，本发明的皮肤护理组合物最好包含一种中性脂质。不考虑理论的限制，认为中性脂质构成了沿双分子层非极性端基排列的层6(图1)。认为该层可进一步增强角质细胞间润滑并且有助于防止水分从皮肤中蒸发。典型的适用于本发明的中性脂质包括聚异戊二烯、甾族化合物如胆固醇、蜡质和其它单脂、胆固醇酯和其它甾醇酯和由人工聚合方法制成的合成烷烃、以及含硅的油如二甲基硅油(simethacone)。优选的中性脂质为油，最优选为非极性油。

如本领域所熟知的那样，油可来源于动物、植物、坚果、石油等。那些来源于动物、植物种子和坚果中的与脂肪类似，因此含有大量极性酸和／或酯基，因而对于本发明较不优选。而源于石油的油通常为脂肪或芳香烃，其上基本没有极性取代基，因此只要该油被精制成与人体组织相容后即为本发明所优选。最优选地，油为含10至50个碳原子的烃油，特别是含14至26个碳原子的饱和直链烷烃或异烷烃油。也可采用不饱和烯烃，但是由于双键易于氧化，其化学性质较不稳定。

依据本发明将治疗组合物局部涂于皮肤上后，认为如图2中图示的那样在角质细胞间形成了层状结构。在图2中，角质细胞10被包含多个由含水层12分隔的双分子层11的层状结构分隔。包含双分子层和含水层的层状结构在上述图1中显示得更为清楚。可以看成是层状结构充填角质细胞间的空间因而产生润滑。通过将角质细胞连接因而防止皮肤片断从皮肤表面剥落下的神经酰胺13赋予该结构以刚性。认为中性脂质层(图中未显示)也存在于双分子层中，如上所述沿双分子层疏水端排列。

皮肤护理组合物中的双分子层成份和中性脂质可以混合体形式直接涂于皮肤并有好的效果。但典型地这类材料稠度在粘性流体至稠厚的、高粘度半固体之间。当以此形式时，成份不美观而且在皮肤表面上形成的油层仅能缓慢扩散到皮肤中。因此最好是将该材料复合进局部给药的皮肤洗剂基或载体中。己知局部给药载体指适用于给皮肤局部施用药物或化妆品的载体材料，包含在化妆品和医药界已知的材料如任何流体或非流体载体、凝胶、膏、软膏、洗剂、乳化剂、溶剂、流体稀释剂等等，它们对活动物组织无害并不损害组合物中其它组分。

可用作载体的具体材料包括水、液体醇、液体二醇、液体聚亚烷基二醇、液体酯、液体酰胺、液体蛋白水解物、液体烷基化蛋白水解物、液体羊毛脂和羊毛脂衍生物、和其它类似材料。示例性载体包括水，含单羟基和多羟基的醇，如乙醇、异丙醇、甘油、山梨醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇、乙二醇、己二醇、甘露醇、鲸蜡醇和丙二醇；醚如乙醚或丙醚；聚乙二醇和甲氧基聚氧乙烯；分子量在200至200，000之间的聚乙二醇；聚氧乙烯甘油；聚氧乙烯；山梨醇；和硬脂基二乙酸甘油酯。局部给药载体优选包含醇和水，使得与亲脂性和亲水性成份相适应。

除上述材料以外，典型地，局部载体包含其它皮肤病学和化妆品软膏和洗剂中常用的剂和组分。例如pH调节剂和缓冲剂如氢氧化钠、柠檬酸钠或EDTA四钠盐；赋形剂；香精如薄荷醇；遮光剂如氧化锌、硅酸铝镁和二氧化钛；防腐剂如二氯苄醇、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲醇；抗氧剂；胶凝剂如矿脂和矿蜡；增稠剂如羧甲基纤维素；稳定剂；表面活性剂；润滑剂；染色剂等也可存在于载体中。

可将双分子层成份和中性脂质加到其它用途的皮肤护理产品中。这些材料可包括遮阳剂、太阳筛、常规加湿剂等等。此外，成份可以气溶胶或其它对本领域技术人员来说显而易见的方式施用于皮肤之上。

在本发明的优选实施方案中，将双分子层成份和中性脂质加到局部给药载体中并施用于皮肤之上，载体采用水包油的含水乳剂形式，或采用膏或洗剂形式。

本发明的组合物也可包含本领域已知的药理活性剂或药物，他们是指任何可诱导出所需的局部或系统效应的适于局部或局部给药的化学材料或化合物。这些物质包含很多种油溶或水溶性通常可被转运过体表和膜，包括皮肤的化合物。通常这包括所有主要治疗领域中的治疗剂，其中包括但并不限于抗感染药如抗生素和抗病毒药；镇痛药和镇痛药合剂；减食欲剂；治风湿药；镇喘药；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗组胺药；防腐剂；抗炎药；偏头痛治疗剂；运动障碍治疗剂；抗晕车药；抗呕吐药；抗肿瘤药；抗帕金森氏病药；止痒剂；抗精神病药；解热剂；解痉药，包括针对消化道和尿道的；抗胆碱能剂；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管组合物，包括钙通道拮抗剂、β-拮抗剂；抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管舒张药，包括总冠状、外周和脑血管；中枢神经刺激剂；咳嗽和感冒治疗剂；减充血剂；诊断试剂；激素；安眠药；免疫抑组合物；肌肉松驰剂；抗副交感神经药；精神刺激剂；镇静剂；安定剂；麻醉剂；维生素以及上述药物的混合体。药理活性剂的用量是有效量的，即无毒且在药物治疗中为足以提供所需局部或系统作用同时又有合理的受益／风险比的量。

此外，局部载体可包含助渗剂，即可增加皮肤对一种或多种活性剂的通透性使得经皮传递药理活性剂的材料。本领域中已知有很多种增加皮肤通透性的化合物。例如美国专利第4，006，218、3，551，554和3，472，931号各自描述了使用二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)促进局部涂布材料通过角质层的吸收。其它用于增加皮肤通透性的化合物包括癸基甲基亚砜(C₁₀MSO)、聚单月桂酸乙二醇酯(PEGML；参见如美国专利第4，568，343号)、和1-取代的氮杂环庚烷-2-酮、特别是1-正十二烷基环氮杂杂环庚烷-2-酮(可按商品名“Azone”从Nelson Reserch & Development Co．，Irvine，California处获得；参见美国专利第3，989，816、4，316，893和4，405，616号)。其它添加剂包括高渗性和低渗性试剂。

如上所述，本发明皮肤护理组合物优选包含在局部给药载体中的双分子层成份和中性脂质的复合体。双分子层成份的浓度可在宽的范围内变动，只要用量足以复制健康皮肤中所见的层状结构即可。通常用量占组合物总重的0．05至35％，更优选为占组合物的1．0至25％。中性脂质成份在组合物中可采取宽范围的浓度，优选为占组合物总重的0．1至35％，更优选为占组合物的1．0至10％。

本发明的皮肤护理组合物按与常规皮肤润湿剂基本类似的方式用于皮肤的治疗。将组合物涂在皮肤上，每天至少一次，更优选为早晚各一次每天二次。皮肤病变越严重则需更频繁的施用。依赖于所采用的局部给药载体，组合物典型的用量应足以覆盖病变区域并在皮肤上形成一层薄的涂层。过多的用量是不需要的。依赖于所采用的局部给药载体组合物逐渐渗入皮肤，典型时长在1至10分钟之间。

以下列实施例作参考可更好地领会本发明。在每个实施例中，采用下列两种组合物中的一种。在乳液组合物中，磷脂浓度要比理想值低，增加磷脂浓度有望得到更好的效果。

         乳液组合物成份                        浓度(wt％)二肉豆蔻基磷脂酰甘油        0．05矿油(Drakeol 35)            10．00聚氧乙烯40硬脂酸酯(Myrj 52) 0．15乙二胺四乙酸                0．10氯化钠                      0．67水                          余量pH                          6．94

          膏状组合物成份                       浓度(重量gm)膏基棕榈酸异丙酯                  8．0鲸蜡醇                        0．8硬脂醇                        1．0蜂蜡                          0．4硬脂酸                        2．0单硬脂酸甘油酯                2．0氢氧化钠                      0．4肉豆蔻酸肉豆蔻酯              2．4丙二醇                        8．0苄醇                          0．6对羟基苯甲酸甲酯-乙酯混合物   0．4Carbopol 934                  0．6油酸                          2．6Arlacel-60                    1．6Tween 60                      2．4水                            至100氢化甘油三酯                 30．00实施例1

诊断结果：眼睑角炎

病史：过去五年间两眼睑外角长期红肿。

病变区外观：两眼外眼眦(两眼睑颞颥一侧的结合处)红肿，发炎并有常见的鳞屑状物。外眼眦皮肤和双眼眼眦延伸的沟中还存在裂纹和裂口。

既往治疗：各种药膏均无效。采用Synalar(一种甾体药物)有效但经常复发。

治疗方案：将少量膏状组合物涂于病变部位，每天三次。

结果：两周症状50％缓解，三周75％缓解，四周时95％缓解。

注释：研究对象拒绝对一侧眼眦涂先前的药物作为对照，因为只有甾体药物有效但连续使用甾体药物认为会导致皮肤变薄。实施例2

诊断结果：眼睑角炎

病史：眼状况--严重的圆锥形角膜，由于脸板腺功能失调而产生泡沫使病情复杂化。泡沫明显是由于脂肪酸生成的结果，它改变了外眼眦外部的皮肤，导致眼睑角炎产生并最终导致微生物感染。眼睑角炎症状持续二年时间。

病变区外观：两眼外眼眦皮肤(眼睑结合处的外角)红肿，发炎并有鳞屑状物存在。在外眼眦皮肤和两眼眼眦延展的沟中有微小的裂纹和裂口。

既往治疗：除甾体药物外所有治疗方案均无效。

治疗方案：用乳液组合物搽涂患处，每天需2至3次。

结果：2至3周后红肿、发炎的症状几乎全部被缓解，鳞屑状物消失。实施例3

诊断结果：妨碍病变区治愈的初癌状基底细胞损伤。

病史：长时间的日晒导致基底细胞遭到损害。

病变区外观：大小为5-8mm的持久性皮肤红斑状泡。位于颧骨上的皮肤中。整个病灶区有时常而少量的出血。

既往治疗：使用多种常用药膏一年。症状没有被缓解后，皮科医生开处方Desowen甾体药膏(0．05％)。尽管每天涂3次治疗3个月，病变区仍不能完全被治愈。

治疗方案：病变区每天搽两次膏状组合物

结果：使用6天后无明显变化。第7天时红肿有25％的改善。8至14天期间症状持续被改善。在第20天时症状90％被缓解。实施例4

诊断结果：湿疹

病史：在右大姆指至对面姆指上有周期性湿疹带。症状断断续续持续3年。

病变区外观：色素沉着过度，红斑样，隆起和鳞屑状样外观。没有渗出或浸出。主观症状包括灼烧感和瘙痒。通中央暖气时症状加剧。

既往治疗：采用Cortaid(OTC局部涂敷的甾体药物)和其它治疗皮肤干燥的润湿剂。甾体药膏有效而其它药膏无效。

治疗方案：每日四次对病变处涂膏状组合物

结果：24小时内治愈灼烧感和瘙痒。仅涂2次后就使红斑和色素沉着过度大大减少。4天后症状基本上全部被缓解。继续每天涂2次防止复发。实施例5

诊断结果：长期肘部干燥

病史：由于干燥和暴露导致表皮损害，时间约2年。

病变区外观：肘部相应于长期暴露的区域表皮红肿、粗糙(几乎成胝状)和裂口(开裂)。主观症状是用肘部支撑时疼痛难忍。

既往治疗：晚上涂主要是Eucerin的多种皮肤干燥治疗药膏。

治疗方案：对病变区每天涂4次膏状组合物共一周。

结果：头2天无变化。接着外周皮肤开始变软。第七天时，所有红肿被缓解，皮肤不再开裂并软至令人心跳的程度。一周后停止治疗，症状复发但程度略低。实施例6

诊断结果：皮肤干燥

病史：脚跟后部长期干燥并且皮肤开裂。此外，日晒后皮肤严重剥落，刮毛后大腿内侧有剃刀疹。时间有十年多，症状每年在五月至八月间出现。

病变区外观：脚后跟--脚跟后部长期粗糙、胝状和开裂。刮毛后大腿出现泡疹和剃刀疹。日晒导致全身性严重脱皮。

既往治疗：主要采用较昂贵品牌的皮肤药膏如Elizabeth Grady、Lancome和Clinique。

治疗方案：每天涂膏状组合物两次共一周。

结果：脚后跟-24小时内红肿消失。涂药3天后皮肤软化并愈合。淋浴后涂上药膏，大腿不对剃刀起反应。日晒后涂有药膏的区域皮肤不剥落。实施例7

诊断结果：眼睑边缘发炎。

病史：童年起就有的长期病症，非常痒并且不舒服。症状持续约20年。

病变区外观：睫毛和眼睑边缘上有带有鳞屑和痂皮的发炎红斑状眼睑边缘。

既往治疗：眼睑擦洗，并施用眼科医生开的OTC药膏和甾体药物软膏。

治疗方案：每天涂3至4次乳液组合物。

结果：3至4天后可观察到症状明显被改善。10天后，检查结果表明90％眼睑边缘被缓解，其缓解率要大大高于OTC药膏治疗方案并与甾体药物治疗效果相当。瘙痒和不舒服的感觉被完全缓解。实施例8

诊断结果：眼睑边缘发炎(脂溢性)

病史：眼睑长期起红斑，眼睛不舒服，红肿持续约10年。

病变区外观：在睫毛根部沿着睫毛眼睑边缘明显发炎，有很多鳞屑和痂皮。眼睑边缘还有扩张的血管和鳞屑。

既往治疗：所有现代治疗方案均被采用，包括使用特殊的眼睑擦洗组合物。为控制脂溢性眼睑边缘发炎，需用眼科医生开的甾体药物。

治疗方案：每天涂膏状组合物3至4次。

结果：一周后无明显改善出现。两周后症状严重区域大大被改善，眼睑红肿被治愈并且观察不到炎症(如所期望的那样眼睑边缘处扩张的血管依旧存在)。主观症状被完全缓解。实施例9

诊断结果：有苔藓样硬化和皮肤色素沉着加剧的严重顽固性湿疹。

病史：全身苔藓样硬化，鳞屑，红斑样皮肤开裂并伴随严重瘙痒，症状持续33年。症状非常严重以至于每年需住院治疗一次以上。

病变区外观：实验区域--腿前表面(胫部)。病症包括持续且严重的瘙痒症状，严重鳞屑的迹象(脱皮)，皮肤红斑，苔藓样硬化，皮肤色素沉着加剧。症状严重，由于经常使用甾体药物皮肤已变薄。

既往治疗：治疗方案包括口服内吸性甾体药物(强的松)和局部涂布冷焦油、闭合敷裹和软膏。

治疗方案：每天涂两次膏状组合物，首先给药两周。

结果：治疗两周后，鳞屑完全消失。皮肤光滑并与同时接受甾体药膏治疗的对侧腿的皮肤相似。皮肤颜色和纹理无变化。皮肤色素沉着加剧未变化。两腿瘙痒症状均消失。实施例10

诊断结果：手臂部、脚部和颈部的局部湿疹

病史：手臂部、脚部和颈部的复发性湿疹，时间十年，冬天干燥时症状加剧。

病变区外观：典型的鳞屑状，皱缩的外观，并有伴生的红斑(红肿)。

既往治疗：非甾体药膏的常用治疗方法基本无效。甾体药物有效但皮科医生建议患者仅在必须时尽可能少量地使用。

治疗方案：每天对左手臂和左腿涂最多6次膏状组合物。右手臂和右腿的治疗--以同样方法采用患者通常的非甾体药膏治疗右手臂和右腿。

结果：左手臂和左腿--二周后，改善25％。四周后改善70％。对照--用非甾体药膏治疗右手臂和右腿。检查结果表明两周的治疗以及随后的四周治疗仅改善不到10％。实施例11

诊断结果：手臂部的局部牛皮癣

病史：十年以上的全身大部分复发性牛皮癣，检查发现在手臂部尤为严重。冬天的症状要比其它季节更为严重。

病变区外观：典型牛皮癣症状，侵蚀斑，充血，皮肤剥蚀造成小范围血管暴露。

既往治疗：有长期接受非甾体药膏、甾体药膏，加上几次住院由皮科医生进行焦油治疗的诊疗史。

治疗方案：左手臂按需要每涂最多六次的膏状组合物。右手臂按与左手臂相同的方法和频率涂作为对照药膏的先前非甾体药膏。

结果：用药膏治疗的左手臂--两周后，改善30％，4周后改善50至70％。用对照药膏治疗的右手臂--2周后，没有明显改善。4周后最多改善25％。实施例12

诊断结果：眼睛以下的局部脸和眼睑湿疹。

病史：两眼以下在上颚眼皮肤表面上的湿疹区据说已存在了十年以上。冬天时和在氯化的泳池中游泳时症状加剧。

病变区外观：两眼以下的面积基本相等，约为40mm宽、25mm高。湿疹区直接位于两眼和睫毛以下的外部皮肤上。该区域由皮肤红斑(红肿)和脱皮和剥蚀带状区占据。有带痂皮的小泡。

既往治疗：眼科医生采用抗生素和甾体药膏治疗。甾体药物对病症有部分疗效。

治疗方案：每天三次将乳液组合物搽涂于左眼以下。作为对照右眼以下区域采用先前抗生素药物治疗。

结果：用乳液治疗两周后，症状缓解75％。四周后症状缓解90％。两周后对边采用先前抗生素药物治疗的区域无明显改善，四周后仅有少量改善。实施例13

诊断结果：眼睛以下皮肤上的湿疹

病史：两眼以下区域湿疹区持续5年以上。

病变区外观：约30mm宽、10mm高的鳞屑状，干燥皮肤，红斑(红肿)和带状丘疹以及带痂皮的泡使症状复杂化。

既往治疗：皮科医生采用抗生素药物进行治疗，仅有部分疗效。

治疗方案：每天2至3次将乳液组合物搽涂于左眼病变区。右眼以下病变区用先前使用的抗生素药物治疗，采用相同搽涂频率即每天2-3次作为对照。

结果：左边使用乳液1周后，症状缓解50％。2周后病状缓解75％。3周后症状缓解85％。作为对照用先前药物治疗的右边在2至3周后仅有少量改善，患者称有1天症状明显改善但随后出现退步。

Claims (50)

1、一种治疗人皮肤的方法，其包括向皮肤局部施用药理可接受性的组合物，所述组合物中包含有效量的双分子层成份，所述双分子层成份(1)具有一个或多个极性端基和与所述极性端基分隔开的一个或多个非极性端基，(2)可渗入皮肤的外表面，和(3)可在表皮中形成排列成行的双分子层。

2、如权利要求1中的方法，其中，所述双分子层成份选自磷脂，甘油三酯及二者的混合物。

3、如权利要求1中的方法，其中，所述双分子层成份选自具有以下分子式的磷脂

其中m和n为8至24之间的整数，R代表酯化磷酸基的片段，具有以下分子式的甘油三酯其中R、R’和R”均为含14至28个碳原子脂肪酸残基，及二者的混合物。

4、如权利要求3中的方法，其中，所述双分子层成份为磷脂。

5、如权利要求4中的方法，其中，所述磷脂带有净负电荷。

6、如权利要求5中的方法，其中，所述磷脂为磷酸甘油酯。

7、如权利要求5中的方法，其中，所述磷脂选自磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。

8、如权利要求5中的方法，其中，所述磷脂为二肉豆蔻基磷脂酰甘油。

9、如权利要求3中的方法，其中，所述双分子层成份为甘油三酯。

10、如权利要求1中的方法，其中，所述组合物包含中性脂质。

11、如权利要求10中的方法，其中，所述中性脂质选自聚异戊二烯、甾族化合物、蜡质、胆固醇酯、烷烃和含硅的油。

12、如权利要求10中的方法，其中，所述中性脂质为油。

13、如权利要求10中的方法，其中，所述油为非极性油。

14、如权利要求10中的方法，其中，所述油为矿物油。

15、如权利要求1中的方法，其中，所述组合物采用水包油乳剂、气溶胶、膏或洗剂的形式。

16、如权利要求15中的方法，其中，所述组合物采取膏的形式。

17、如权利要求1中的方法，其中，所述组合物包含药物。

18、一种治疗人皮肤的方法，其包括向皮肤局部施用药理可接受性的组合物，所述组合物包含中性脂质和有效量的双分子层成份，所述双分子层成份(1)具有一个或多个极性端基和与所述极性端基分隔开的一个或多个非极性端基，(2)可渗入皮肤的外表面，和(3)可在表皮中形成排列成行的双分子层。

19、如权利要求18中的方法，其中，所述双分子层成份选自磷脂、甘油三酯及二者的混合物，所述中性脂质为油。

20、如权利要求19中的方法，其中，所述双分子层成份选自具有以下分子式的磷脂

其中m和n为8至24之间的整数，R代表酯化磷酸基的片段，具有以下分子式的甘油三酯

其中R、R’和R”均为含14至28个碳原子脂肪酸残基，及二者的混合物。

21、如权利要求18中的方法，其中，所述双分子层成份为磷脂。

22、如权利要求21中的方法，其中，所述磷脂带有净负电荷。

23、如权利要求22中的方法，其中，所述磷脂为磷酸甘油酯。

24、如权利要求21中的方法，其中，所述磷脂选自磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。

25、如权利要求21中的方法，其中，所述磷脂为二肉豆蔻基磷脂酰甘油。

26、如权利要求20中的方法，其中，疏水双分子层成份为甘油三酯。

27、如权利要求20中的方法，其中，所述油为非极性油。

28、如权利要求27中的方法，其中，所述油为矿物油。

29、如权利要求18中的方法，其中，所述组合物采用水包油乳剂的形式。

30、如权利要求18中的方法，其中，所述组合物采用水包油乳剂、气溶胶、膏或洗剂的形式。

31、如权利要求18中的方法，其中，所述组合物采用膏的形式。

32、如权利要求18中的方法，其中，所述组合物包含药物。

33、一种局部施用于皮肤之上的组合物，所述组合物包含双分子层成份，该成分(1)具有一个或多个极性端基和与所述极性端基分隔开的一个或多个非极性端基，(2)可渗入皮肤的外表面，和(3)可在表皮中形成排列成行的双分子层。

34、如权利要求33中的组合物，其包含中性脂质。

35、如权利要求34中的组合物，其中，所述中性脂质选自聚异戊二烯、甾族化合物、蜡质、胆固醇酯、烷烃和含硅的油。

36、如权利要求34中的组合物，其中，所述双分子层成份选自磷脂、甘油三酯及二者的混合物。

37、如权利要求33中的组合物，其中，所述双分子层成份选自具有以下分子式的磷脂

其中m和n为8至24之间的整数，R代表酯化磷酸基的片段，具有以下分子式的甘油三酯其中R、R’和R”均为含14至28个碳原子脂肪酸残基，及二者的混合物。

38、如权利要求33中的组合物，其中，所述双分子层成份为磷脂。

39、如权利要求38中的组合物，其中，所述磷脂带有净负电荷。

40、如权利要求39中的组合物，其中，所述磷脂为磷酸甘油酯。

41、如权利要求38中的组合物，其中，所述磷脂选自磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。

42、如权利要求41中的组合物，其中，所述磷脂为二肉豆蔻基磷脂酰甘油。

43、如权利要求33中的组合物，其中，所述油为非极性油。

44、如权利要求43中的组合物，其中，所述油为矿物油。

45、如权利要求33中的组合物，其形式选自水包油乳剂、膏、洗剂和气溶胶。

46、如权利要求44中的组合物，其为膏的形式。

47、如权利要求46中的组合物，其中，所述乳剂是水包油乳剂。

48、如权利要求33中的组合物，其包含药物。

49、如权利要求33中的组合物，其中，所述双分子层成份的浓度占整个组合物总重的0．1至30％。

50、如权利要求33中的组合物，其中，所述中性脂质的浓度为0．1至35wt％。

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