CN1205972C - 一种防治咽喉口腔疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治咽喉口腔疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由西瓜霜、冰片、薄荷素油、薄荷脑原料药制成。本发明具有清利咽喉、消肿止痛之功效，对防治咽喉肿痛、声音嘶哑、喉痛、喉蛾、口糜、口舌生疮、牙痛，急慢性咽喉炎、急性扁桃体炎、口腔溃疡、口腔炎、牙龈肿痛等病，疗效显著，治疗病谱宽。

Description

一种防治咽喉口腔疾病的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，特别是涉及一种防治咽喉口腔疾病的中药制剂及其制备方法。

背景技术

咽喉口腔疾病属于中医“乳蛾、口糜、喉痹、牙痈、舌疮”等范畴，隶属口齿、喉科，现代医学所说的急慢性咽喉炎、急性扁桃体炎、口腔溃疡、口腔炎、牙龈肿痛等病，发病机理中医学认为“咽喉诸病皆属于火”，主要是机体外感热毒而致邪火上炎，或者是因为口腔咽喉不洁而致外邪入侵。再者就是素体亏虚，而致虚火上炎。现代医学研究认为口腔咽喉炎证疾病主要是细菌、病毒等微生物感染而致，或者是机体免疫能力低下，细菌、病毒在口腔咽喉的致病微生物生长失调而致感染。同时也有机械损伤所致。本病常年可发生，并可多次发生。传统中医药对口腔咽喉病的评述论著有不少，也记载了许多方剂，如养阴清肺汤、冰硼散等，这些方剂是根据具体症状而采用，是中医药内容的重要组成部分。现代中医药理论也在充分总结、发掘或利用古代中医药或民间中医药。如中医药高等院校教材《中医耳鼻喉学》就介绍防治口腔咽喉疾病许多验方、典型方剂，对防治口腔咽喉疾病有较好的指导作用。近年来一些药厂和中医药研究机构也推出一些药物，如牙痛一粒丸、山歌含片等，但这些中药效果不一，有的价格过高，有的针对性不强，疗效不尽人意。中国专利也公开了许多防止口腔咽喉疾病的药，如99115242.5专利文献，一种治疗咽喉炎的中药，由中药牛膝和鱼腥草经选料，粉碎、消毒、袋装而成。99117145.4，公开了一种高效的治疗咽喉病的纯本草药散，99120049.7，公开了以海狸胆汁、罗汉果、薄荷脑为主要原料，辅以明胶、淀粉、葡萄糖、甜菊糖、甘油、山梨酸钾经加工制成的厚膜片，供含食之用。01128346一种治疗口腔和咽喉疾病的保健药物及其生产方法，它包括金银花、菊花、板蓝根、白花蛇舌草、桔梗、蝉蜕、岗梅、蒲公英、甘草等中药原料。上述药物的配方有的处方太过复杂、有的没有生产方法、有的疗效不够确切，适应病谱窄，因而推广使用受到一定的限制。

发明内容

本发明目的在于提供一种疗效确切、质量稳定、安全无度的防治咽喉口腔疾病的中药制剂及其制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

西瓜霜  19～90重量份，冰片  0.01～1.5重量份，薄荷素油  0.01～2.5重量份，薄荷脑  0.02～3重量份，其中西瓜霜含水量20～80％，含有上述原料药，可以加入常规辅料制成临床可接受的剂型，如含片，泡腾片，口服液体制剂，滴丸，贴片，胶囊剂，颗粒，喷雾剂。

烘干的西瓜霜  20～30重量份，冰片  0.01～1.5重量份，薄荷素油0.01～2.5重量份，薄荷脑  0.02～3重量份，其中西瓜霜含水量20～80％，含有上述原料药，可以加入常规辅料制成临床可接受的剂型，如含片，泡腾片，口服液体制剂，滴丸，贴片，胶囊剂，颗粒，喷雾剂。

原料药优选含水量为35％的西瓜霜38重量份，冰片1.2重量份，薄荷脑2.4重量份，薄荷素油2.0重量份。或者优选含水量≤1％的西瓜霜26重量份，冰片1.2重量份，薄荷脑2.4重量份，薄荷素油2.0重量份。

本发明西瓜霜含片的制备方法：

取净西瓜霜，烘干，粉碎得细粉，取蔗糖(也可以是乳糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇等)900-1200重量份，粉碎过60～120目筛，得取西瓜霜粉消毒，烘干，取出，粉碎成细粉，工序收得率应≥97％；取西瓜霜细粉20-30重量份，蔗糖粉(或乳糖粉、或麦芽糖粉、或山梨醇粉、或甘露醇粉等)1000-1200重量份，糊精20-40重量份，置搅拌机内搅匀3～20分钟，将0.1-0.3重量份胭脂红和0.6-1重量份枸橼酸，用适量蒸馏水溶解过滤，加入已过滤的胭脂红和枸橼酸重量份的30％-40％乙醇混合溶液搅拌6-10分钟以上，制粒，干燥，使干颗粒水份在0.3％以内。将冰片，薄荷脑，用95％乙醇溶解后，与薄荷素油，香精混匀，过滤后加入颗粒中，过整粒机，将0.2-1％颗粒重的硬脂酸镁，0.2-1％颗粒重的二氧化硅过60～150目筛后与1-4％滑石粉及颗粒一起吸入V型混合机中，搅拌混合5～15分钟，密闭2～5小时以上。将颗粒压制成片剂。

本发明口含片利用现代工艺制成片剂，具有清利咽喉、消肿止痛之功效，主要用于防治咽喉肿痛、声音嘶哑、喉痛、喉蛾、口糜、口舌生疮、牙痛，急慢性咽喉炎、急性扁桃体炎、口腔溃疡、口腔炎、牙龈肿痛等病，疗效显著，治疗病谱宽。

本发明口含片(西瓜霜润喉片1992年经过桂林医学院附属医院等3家医院415例临床验证，其中治疗组喉痹224例，乳蛾83例，口糜12例，牙痛3例，疗效分别为93.3％、96.4％、91.7％、100％，与对照组对比有显著性差异(p＜0.05)。1997年在桂林市人民医院进行了160例临床验证，治疗乳蛾(肺胃蕴热)、口疮(实证)，其中治疗乳蛾80例，治疗组50例，总有效率94.00％，总显效率66.00％；治疗口疮80例，治疗组50例，总有效率94.00％，总显效率78.00％：两者的治疗组均略高于对照组，但无显著性差异。

在临床观察期间未见明显不良反应及毒副作用，临床验证资料表明：该药有清音利咽、消肿止痛之功效。临床用药是安全的，其配方、剂型是合理的，治疗病谱宽，口感良好、含化时间长，服用方便，能持续给药，易于携带。

实验例1：西瓜霜润喉片治疗慢性咽炎

临床资料：按照《中药新药治疗慢性咽炎的临床研究指导原则》(中华人民共和国卫生部制定发布，1993：308)的诊断与疗效标准，选择病程在两个月以上，常有慢性咽炎反复发作，咽部细菌培养有致病菌者共60例作为观察对象。

治疗方法：治疗组以西瓜霜润喉片含化，每次3片，每日3次。7天一个疗程评定疗效。治疗期间不用抗生素及有关治疗本病的药物。

治疗结果：显效—用药后症状和体征消失。有效—用药后部分症状和体征消失。无效—未达有效者。

总疗效：治疗组显效18例(37.50％)，有效25例(52.08％)，无效5例(10.42％)；治疗组总有效率89.58％。

实验例2：西瓜霜润喉片抗菌作用：

平板稀释法证明，该复方对甲型、乙型链球菌，肺炎球菌，白色念珠菌的最低抑菌浓度为25mg/ml；对甲型、乙型链球菌杀菌浓度则需高一倍(50mg/ml)，而对后二种细菌(肺炎球菌和白色念珠菌)杀菌和抑菌浓度相一致；对金葡萄，杀菌浓度均为50mg/ml。

1、抗炎实验所得结果表明，西瓜霜润喉片有较强的抗炎消肿功效。

局部涂布西瓜霜润喉片可对抗巴豆油所致的小鼠耳廓炎症：其抗炎效果在涂布1次(10mg)时与局部涂布氢化泼尼松(0.75)的作用相当；涂布2次的效果则更佳。连续ig西瓜霜润喉片可对抗小鼠皮下棉球肉芽肿的形成，表明此复方ig可抑制炎症的增殖期反应。

2、在豚鼠的实验(皮内注射西瓜霜润喉片混悬液)结果表明，该复方具有一定的局部麻醉性止痛的功效。

3、给小鼠在6小时内，连续ig3次，总量达12g/kg，可致10％动物死亡(限于药液浓度，难于再加大剂量)。这样的最小中毒量与临床用量相比，已是人用剂量的1000倍以上，足以说明该复方毒性甚小，临床应用是安全的。实验例3：西瓜霜润喉片抗病毒作用

1.西瓜霜润喉片对病毒致细胞病变作用(CPE)的影响

将二倍体传代细胞(HDC)按常规方法接种于96孔微量细胞板各孔内(100μl/孔)，置37℃CO2培养箱中培养3天，长成单层后分别接种FM1，HSV-1)，A3，ECHo11等4种病毒(接种量见表)，37℃吸附后，加入不同稀释度药液(各4孔)，同时设于无药物病毒对照、正常细胞对照、阳性细胞对照、阳性抗病毒药物对照及毒效价对照等。置37℃CO2培养箱中培养，每天镜检记录细胞病变情况，连续3天。

结果显示，西瓜霜润喉片1∶20(相当于原生药0.0685g/ml)，对流感病毒FM1、单纯疱疹病毒HSV-1和腺病毒A3所致细胞病变，有明显的抑制作用，但对肠道病ECHO11无抑制作用(见表1)

          表1  西瓜霜润喉片(润喉片)对病毒致细胞病变作用的影响

                   药物及浓度         第一天        第二天         第三天

细胞对照           0                  0000          0000           0000

                   Ribavirin          0000          0000           0000

FM1                润喉片1∶10        0000          0000           0000

(10TCID50)         1∶20              0000          0000           0000

                   1∶40              0000          2101           2212

                   1∶80              0000          2101           3212

FM1病毒对照        0                  0000          2112           3223

                   Ribavirin          0000          0000           0000

HSV-1              润喉片1∶10        0000          0000           0000

(10TCID50)         1∶20              0000          0000           0000

                   1∶40              0000          1000           4133

                   1∶80              0000          2122           4333

HSV-1病毒对照      0                  0000          2323           4444

                   Ribavirin          0000          0000           0000

A3                 润喉片1∶10        0000          0000           0000

(100TCID50)        1∶20              0000          0000           0000

                   1∶40              0000          1000           2010

                   1∶80              0000          2133           4334

A3病毒对照         0                  0000          2323           4444

                   Ribavirin          0000          1000           2112

BCH011             润喉片1∶10        111＜1        2333           4444

(100TCID50)        1∶20              3333          4444           4444

                   1∶40              3344          4444           4444

                   1∶80              4444          4444           4444

BCHO11病毒对照     0                  4444          4444           4444

注：细胞病变(CPE)分级：“＜1”病变细胞不足5％，“1”病变细胞占5％-25％。“2”病变细胞占25％-50％，“3”病变细胞占50％-75％，“4”病变细胞达75％-100％。“0”表示生病变的细胞。

2.西瓜霜润喉片对病毒在细胞内增殖的影响

按常规间接免疫荧光法进行，将长成单层的Hep-1细胞板，分别感染FM1或HSV-1(均为100TCID50)，置37℃CO2培养箱中吸附1h后，用0.01mol/L，PH7.4的PBS缓冲液洗去游离病毒，加入含不同药量的维持液继续培养，分别于吸附后5、8、10、12h各吸去孔含药维持液，用PBS洗2次，加95％乙醇固定10min。染色时，先分别加入相应的兔抗FM1或HSV-1免疫血清，置37℃培养2h，取出用PBS冲洗，再加羊抗兔IgG-FITCC标记抗体，用上述同样方法进行培养，漂洗，最后用落射荧光显微镜观察特异荧光细胞量(根据占整个细胞面的比例分为5级，“0”：0％“1”：不足5％，“2”：5-10％，“3”：10-30％，“4”：＞30％)。见表2

          表2  西瓜霜润喉片(润喉片)对病毒在细胞内增殖的影响

组别                    0h        5h        8h       10h        12h

FM1病毒对照             0000      3333      3434     4444       4444

FMW1+润喉片1∶5         0000      1000      1000     0000       2000

FMW1+润喉片1∶10        0000      0100      2220     0220       2100

FM1+Ribavirin           0000      0000      0000     0000       0000

HSV-1病毒对照           0000      2222      3322     4444       4444

HSV-1+润喉片1∶5        0000      0000      0000     0000       3333

HSV-1+润喉片1∶10       0000      1001      1011     0100       2244

HSV-1+Rinbavirin        0000      0000      0000     0000       0000

正常细胞对照组          0000      0000      0000     0000       0000

注：特异性荧光细胞量：“0”：0％；“1”：＜5％；“2”：5-10％；“3”：10-30；“4”：＞30％。

表2的结果表明，流感病毒FM1株在吸附后的第5小时开始，具有特异性荧光的细胞数量明显增多，说明病毒已开始大量复制，在第8小时病毒的复制达到高蜂。而给1∶5或1∶10的西瓜霜润喉片(相当于生药0.3或0.15)的实验组，在整个观察期间(从病毒吸附后的第5-12小时)内，特异性荧光细胞数甚少(不足5％或10％以下)，病毒的复制明显受阻。单纯疱疹病毒I型(HSV-1)在病毒吸附后第8小时开始大量复制，第10小时达到高峰，而给药组在病毒吸附后的第10小时内，病毒复制基本受到阻止，第12小时病毒复制仍略低于对照组。

3.西瓜霜润喉片对小鼠流感病毒性肺炎的影响

将小鼠随机分组后，于感染前1天开始ig给药，连续5天。感染时以15个LD50的流感病毒FM1滴鼻感染小鼠。感染后第四天解剖小鼠(100×肺重/体重)，进行组间比较。肺指数值越大，表示病毒引起的肺病变越严重。见表3。

                    表3  西瓜霜润喉片(润喉片)对小鼠流感病毒性肺炎的影响

组别            剂量(g/kg.d)        鼠数(只)        肺指数(X±SD)      抑制率(％)        P值

病毒对照        0                   10              1.55±0.23         0

润喉片          5                   10              1.41±0.16         12.22             ＜0.05

                10                  10              1.32±0.17         16.76             ＜0.01

                20                  10              1.27±0.14         19.33             ＜0.01

Ribavirin       0.08                10              1.23±0.07         20.51             ＜0.01

由表3可知，不同剂量的西瓜霜润喉片均能明显抑制流感病毒引起的，肺部病变，肺指教值随给药剂量对数的增加而相应下降，且有显著的量效关系(Y＝1.4923-0.1823X，r＝0.9874，p＜0.05)。

4.西瓜霜润喉片对鼠肺内流感病毒增殖的影响

于感染前一天开始给小鼠ig给药，连续3天，以1000LD50流感病毒感染小鼠，于感染后48小时解剖取肺，常规作石蜡切片，用间接免疫荧光法染色，观察肺切片内呈特异性荧光的细支气管截面百分率(特异性荧光比率)，与未给药的病毒对照组比较。结果发观，西瓜霜润喉片对鼠肺内流感病毒的增殖，有较强的抑制作用，其抑制率高达34.16％-35.74％，且高于阳性对照药Ribavirin。见表4。

                表4  西瓜霜润喉片(润喉片)对鼠肺内流感病毒增殖的影响

组别            剂量(g/kg.d)       特异性荧光比率(％)        抑制率(％)        P值

病毒对照        0                  67.60

润喉片          5                  44.61                      34.16            P＜0.01

润喉片          10                 43.53                      35.74            P＜0.01

润喉片          20                 43.65                      35.42            P＜0.01

Ribavirin       0.08               50.00                      25.95            P＜0.01

此外，本研究还观察了病毒增殖曲线及药物对病毒增殖过程的影响情况。结果表明，病毒感染后48小时肺内病毒量达到高峰，给予每日7g/kg西瓜霜润喉片(ig)，则能明显抑制病毒的增殖，曲线平坦，48小时未见高峰，与阳性对照药Ribavirin(70/mg/kg)的增殖曲线相似。

实施例：

取净西瓜霜38kg，按含水量35％折算，烘干，粉碎过100目，应得细粉26kg以上。取蔗糖(或乳糖、或山梨醇、或甘露醇、或麦芽糖等)1128.5kg，粉碎过80目筛，应得细粉1106kg以上，即出粉率≥98％。取西瓜霜粉用流通蒸汽115℃，30min消毒，烘干使水份≤1％，取出，粉碎成细粉。工序收得率应≥97％；取西瓜霜细粉26kg，蔗糖粉(或乳糖粉、或山梨醇粉、或甘露醇粉、或麦芽糖粉等)1106kg，糊精32.5kg，置搅拌机内搅匀3分钟以上，将0.255kg胭脂红和0.8kg枸橼酸，用适量蒸馏水溶解过滤，加入已过滤的胭脂红和枸橼酸的30％-40％L醇混合溶液搅拌8分钟以上，制得软材用16目锦仑筛网制粒，经沸腾干燥床或电气干燥床烘干，使干颗粒水份在0.3％以内。将冰片1.2kg，薄荷脑2.4kg，用95％乙醇溶解后，与2.0kg薄荷素油，200ml桔子香精混匀，过滤后加入颗粒中，过高速整粒机：将0.5％颗粒重的硬脂酸镁，0.5％颗粒重的二氧化硅过100目筛后与3％滑石粉及颗粒一起吸入V型混合机中，搅扑混合10分钟，出料，过5目筛及吸铁斗，装入洁净桶中，密闭3小时小时。将颗粒加入压片机料斗内，开机压片，小片片重为0.6g，应压制成小片200万片。大片片重1.2g，应压制成100万片。

Claims (11)

1、一种防治咽喉口腔疾病的中药组合物，由西瓜霜、冰片、薄荷素油和薄荷脑组成，其特征在于该药物组合物的配比关系为：

烘干的西瓜霜20～30重量份          冰片0.01～1.5重量份

薄荷素油0.01～2.5重量份           薄荷脑0.02～3重量份。

2、一种防治咽喉口腔疾病的中药组合物，由西瓜霜、冰片、薄荷素油和薄荷脑组成，其特征在于该药物组合物的配比关系为：

含水量为35％的西瓜霜38重量份      冰片1.2重量份

薄荷脑2.4重量份                   薄荷素油2.0重量份。

3、如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该药物组合物的配比关系为：

含水量≤1％的西瓜霜26重量份       冰片1.2重量份

薄荷脑2.4重量份                   薄荷素油2.0重量份。

4、如权利要求1、2或3所述的中药组合物，其特征在于该组合物可加入常规辅料制成临床接受的剂型。

5、如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于该组合物剂型为含片、泡腾片、口服液体制剂、滴丸、颗粒、贴片、胶囊或喷雾剂。

6、如权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：

取净西瓜霜，烘干，粉碎得细粉，取蔗糖或山梨醇、或甘露醇、或乳糖、或麦芽糖900-1200重量份，粉碎过60～120目筛，得取西瓜霜粉消毒，烘干，取出，粉碎成细粉，工序收得率应≥97％；取西瓜霜细粉20-30重量份，蔗糖粉或山梨醇粉、或甘露醇粉、或乳糖粉、或麦芽糖粉1000-1200重量份，糊精20-40重量份，置搅拌机内搅匀3～20分钟，将0.1-0.3重量份胭脂红和0.6-1重量份枸橼酸，用适量蒸馏水溶解过滤，加入已过滤的胭脂红和枸橼酸重量份的30％-40％乙醇混合溶液搅拌6-10分钟以上，制粒，于燥，使干颗粒水份在0.3％以内；将冰片，薄荷脑，用95％乙醇溶解后，与薄荷素油，香精混匀，过滤后加入颗粒中，过整粒机，将0.2-1％颗粒重的硬脂酸镁，0.2-1％颗粒重的二氧化硅过60～150目筛后与1-4％滑石粉及颗粒一起吸入V型混合机中，搅拌混合5～15分钟，密闭2～5小时以上；将颗粒压制成片剂。

7、如权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：

取净西瓜霜38重量份，按含水量35％折算，烘干，粉碎过100目，应得细粉26重量份以上；取蔗糖或山梨醇、或甘露醇、或乳糖、或麦芽糖1128.5重量份，粉碎过80目筛，应得细粉1106重量份以上，即出粉率≥98％；取西瓜霜粉用流通蒸汽115℃，30min消毒，烘干使水份≤1％，取出，粉碎成细粉；工序收得率应≥97％；取西瓜霜细粉26重量份，蔗糖粉或山梨醇粉、或甘露醇粉、或乳糖粉、或麦芽糖粉1106重量份，糊精32.5重量份，置搅拌机内搅匀3分钟以上，将0.255重量份胭脂红和0.8重量份枸橼酸，用适量蒸馏水溶解过滤，加入已过滤的胭脂红和枸橼酸的30％-40％乙醇混合溶液搅拌8分钟以上，制得软材用16目锦仑筛网制粒，经沸腾干燥床或电气干燥床烘干，使干颗粒水份在0.3％以内；将冰片1.2重量份，薄荷脑2.4重量份，用95％乙醇溶解后，与2.0重量份薄荷素油，200ml桔子香精混匀，过滤后加入颗粒中，过高速整粒机；将0.5％颗粒重的硬脂酸镁，0.5％颗粒重的二氧化硅过100目筛后与3％滑石粉及颗粒一起吸入V型混合机中，搅拌混合10分钟，出料，过5目筛及吸铁斗，装入洁净桶中，密闭3-4小时以上；将颗粒加入压片机料斗内，压制成片。

8、如权利要求1、2或3所述的药物组合物在制备抗菌、消炎药物中的应用。

9、如权利要求1、2或3所述的药物组合物在制备治疗慢性咽炎的药物中的应用。

10、如权利要求1、2或3所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。

11、如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的病毒是指流感病毒、腺病毒或单纯疱疹病毒。