CN1203904C - 具有磁共振成像衬比度的亲水、润滑医疗器械 - Google Patents

Abstract

公开了具有在适当的磁场中能够产生磁共振图像的润滑涂层的医疗器械。这种医疗器械由于和组织表面的摩擦减小而易于在体内通道操作，并且能够被即时显影，它极大地促进了对位于人或动物体内医疗器械的追踪。本发明能够轻易地控制医疗器械涂层中磁敏性剂的含量水平以产生所需的性能。还公开了制造这些医疗器械的涂布方法。

Description

具有磁共振成像衬比度的亲水、润滑医疗器械

技术领域

本发明涉及可被磁共振成像检测的医疗器械用的亲水、润滑涂层。

背景技术

已经提出了多种用于医疗器械表面的涂层，例如用于导管、导线、气管导管和植入片。本领域所用的医疗器械上用的润滑涂层的常用材料包括，例如，油、硅氧烷和聚合材料，例如聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、亲水聚氨酯、特氟隆(Teflon)、聚(环氧乙烷)和聚(丙烯酸)。亲水聚合物属于大多数用于提供润滑涂层的常用材料，它们与具有活性官能团的粘合剂聚合物(例如，异氰酸酯、醛和环氧基)与基质以共价键结合。其它的粘合剂聚合物包括，例如，含有乙烯基部分的共聚物。这些涂层的详情被公开在，例如，1992年2月25日发布的美国专利5,091,205和1998年3月24日发布的美国专利5,731,087。

磁共振成像(MRI)中可见的医疗器械涂层使磁共振得以实施治疗步骤。影像引导治疗(否则称为介入性MR)的潜在用途是广泛的。这些应用的例子包括监测超声和激光切除、引导活检穿刺针的放置、血管腔内治疗和显影疾病，例如肿瘤，术中。这种类型的介入性治疗消除了x射线检查引起的电离辐射的危害。同时，它获得三维的即时影像，并且由于MR对于检测组织周围的灵敏度，它还可提供额外的诊断信息。本文所用的术语“即时”指医疗器械的显影和器械在患者体内的移动同步发生。

MRI的基本原理与核磁共振(NMR)的一样。当测试组织内的水质子相对于该组织周围水分子的质子具有更短的弛豫时间时，获得衬比度。存在能够缩短水质子弛豫时间的试剂可进一步增强衬比度。这种试剂以下列方式起作用。当质子在磁场以射频脉冲脉动时，它们的核偶极在应用磁场作用下偏离相位一个角度。纵向弛豫是质子在磁场作用下漂移回它们的原始排列。顺磁衬比剂通过调节质子由于脉冲作用产生的过剩能量促进这种驰豫过程。钆已经成为本领域最常用的顺磁离子，因为它在4f轨道具有最大数目的不成对电子，从而在所有元素中显示出最大的纵向(T₁)弛豫性。在钆存在的条件下，核的一些处于高能状态中的磁能能够把能量转移至钆，钆由于它的磁化率而能够接受这种能。

可选地，采用超顺磁颗粒通常也可获得磁共振中的衬比度。代表性地，采用氧化铁纳米颗粒，因为它们能提高自旋-自旋或T₂(横向)弛豫速率。这以下列方式完成。在x轴向90°射频脉冲之后，在y轴向出现磁化组分。这可以描绘成聚束在一起并绕着横对着应用磁场的双锥表面旋进的磁偶极。这种情况称之为相位相干性。超顺磁颗粒引起应用磁场内的不均匀性，这导致对每一个核产生效果不同的磁场。相对于无超顺磁颗粒的情形下的质子核，这些不均匀性使核以更快的速率丧失相位相干性。

为了检测使用MRI的医疗器械，钆络合物已经被接枝至聚合物基质的表面上。例如，在PCT专利申请公开号WO99/60920中，公开了一种包括顺磁金属含离子聚合络合物的磁共振(MR)信号发射涂层和在磁共振成像中显影医疗器械的方法，这包括用含顺磁离子的聚合物涂布器械的步骤。此专利申请进一步公开了在磁共振成像中显影医疗器械的涂层，其包括化学式(I)的络合物：

P-X-L-Mⁿ⁺        (I)

其中P是聚合物，X是表面官能团，L是螯合物，M是顺磁离子，n是2或更大的整数。由于消除了在器械中加入RF线圈并发射线的需要，由该专利申请中公开的方法可实现超过“主动显影”技术方法的优点，并且它提供了整个器械的显影，而不仅仅是尖端部分。然而，由于必须进行化学接技和等离子体处理，这种方法显得复杂。而且，人们认为很难进行商业范围的应用。

所以，本领域中希望一种简单的涂布方法，它适合目前的亲水、润滑涂布技术，使医疗器械具有这种MRI能力。

发明概述

按照本发明，提供了改进的润滑的医疗器械，例如导管、导线、气管导管、气囊和植入片。本发明的医疗器械包括亲水、润滑涂层和磁易感的试剂。这种试剂物理掺入润滑涂层，或者通过水合作用从聚合基体移入润滑涂层。

通过本发明，现在可以采用容易控制的，简单的制造方法制备既润滑又可显影的器械。

附图简述

图1显示未涂布试样和涂布试样的扫描电子显微镜元素分析光谱的比较。

图2显示由尼龙-聚乙烯共聚物和吸入的钆盐组成的7弗伦奇导线(7 french guide wire)的横截面。

图3显示涂布了钆络合物并外涂了乙酸纤维素的尼龙-聚乙烯共聚物基质的横截面。

发明详述

按照本发明有用的磁敏性剂可以是任何具有磁化率(例如能够在磁共振成像中产生衬比度)的材料、元素或离子，。按照本发明，典型的适用组分包括，例如，顺磁离子、顺磁离子络合物和超顺磁颗粒。优选的磁敏性剂是二亚乙基三胺-五乙酸钆(III)二氢盐。其它优选的磁敏性剂包括有机金属络合物，例如，但不限于，四氮杂环十四烷(tetrazazcyclotetradecane)四乙酸钆络合物和四氮杂环十二烷(tetrazazcyclododecane)四乙酸钆络合物。其它优选的多价顺磁金属包括，例如铁、锰、铬、钴和镍。特别优选的顺磁离子是钆。其它适合的磁敏性剂例如由Jinkins J.R.在America J.of Neuroradiology，1992，13，19-27所公开的。本领域技术人员已知关于适当的磁敏性剂的选择的详细情况本领域技术人员。

按照本发明适用的润滑聚合物包括任何在以含水液体润湿时比干燥时基本上更润滑的聚合物，例如，以摩擦系数减小显示。典型地，润滑聚合物具有至少约1.0wt％的水溶解度，并且优选至少约2.0wt％，或者是可水溶胀的。本文所用的术语“可水溶胀的”指基本上亲水的聚合物，其即使不溶于水也会在水合状态下吸收充分的水以获得润滑性。此外，本文使用的术语“亲水”指水滴在这种亲水材料表面上不容易形成珠，但是水滴往往呈现小于45°的接触角并易于散布在其表面上。有关对本发明有益的亲水涂层的进一步的细节由Fan，Y.L.公开在“Hydrophilic Lubricity in MedicalApplications”，Encyclopedia Handbook of Biomaterials andBioengineering，D.L.Wide编辑，A部，Vol.2，p1331。

优选的亲水聚合物包括，但不限于，选自聚乙烯基化合物、多糖、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚环氧烷和它们的共聚物、络合物、混合物及衍生物的那些。按照本发明聚(N-乙烯基内酰胺)是优选使用的聚乙烯基化合物。本文使用的术语“聚(N-乙烯基内酰胺)”指这类N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺等，以及前述制备的较少量的如至约20wt％的其它可与N-乙烯基内酰胺共聚的乙烯基单体的一种或混合物。聚(N-乙烯基内酰胺)中，聚(N-乙烯基吡咯烷酮)均聚物是优选的。多种聚(N-乙烯基吡咯烷酮)是可商购的，并且这些中K-值至少约30的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)是特别优选的。K-值是分子量的量度，它的详情是本领域技术人员已知的。按照本发明其它适用的优选亲水聚合物包括，但不限于，选自N-乙烯基吡咯烷酮-羟乙基丙烯酸酯共聚物、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚(羟乙基-丙烯酸酯)、阳离子改性的羟乙基纤维素、聚(丙烯酸)、聚(环氧乙烷)和它们的络合物、混合物及衍生物的那些。特别优选的是聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚环氧乙烷和纤维素，例如，羧甲基纤维素和阳离子改性的纤维素。

按照本发明适用的润滑聚合物可以是非离子的、阳离子的、阴离子的或两性的。典型地，润滑聚合物分子量是从每克分子约100,000至2,000,000,000克，优选每克分子从约200,000至5,000,000克，和更优选每克分子从约300,000至2,000,000克。本文所用的术语“分子量”指重均分子量。测定重均分子量的方法(例如光散射法)是本领域技术人员已知的。按照本发明有关适用的润滑聚合物的制备和选择的进一步细节是本领域技术人员已知的。这种润滑的聚合物可以从很多来源购得，例如Union Carbide Corporation，Danbury，CT。

按照本发明，优选使用能够促进润滑聚合物粘合在医疗器械基质上的粘合剂聚合物。典型的粘合剂聚合物包括在粘合剂聚合物和润滑聚合物之间形成共价键的部分，例如，异氰酸酯、醛或环氧部分，或者最初形成氢或离子键的那些，例如，包括乙烯基部分的聚合物，例如氯乙烯或乙烯基乙酸酯，以及羧酸部分。这些粘合剂聚合物的进一步细节是本领域已知的，例如1992年2月25日公布的美国专利5,091,205和1998年3月24日公布的美国专利5,731,087描述了它们。

除了粘合剂聚合物和润滑聚合物及磁敏性剂之外，本发明的润滑涂层包括通常用于涂层配方的一种或多种添加剂，例如表面活性剂、防腐剂、粘度改进剂、颜料、染料、生理活性剂和其它的本领域技术人员已知的添加剂。典型的生理活性组分包括，例如，治疗剂、抗血栓形成剂、抗微生物剂和抗生素制剂。当涂层中采用离子添加剂(例如肝素，它是阴离子的)时优选使用阳离子润滑聚合物，例如阳离子改性的羟乙基纤维素。同样，如果添加剂是阳离子型的，优选使用阴离子润滑聚合物，例如聚丙烯酸-丙烯酰胺聚合物。添加剂和润滑聚合物的组合可根据需要变化以提供所需性能。

其表面可使用本发明的润滑涂层的基质没有限制。适用于这种基质的物质包括，但不限于，各种有机聚合化合物例如聚酰胺、聚酯，如聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸苯乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和其它聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙烯基乙酸酯、有机硅树脂、聚碳酸酯、聚砜、聚丁二烯-苯乙烯共聚物、聚异戊二烯、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、卤代聚烯烃、各种胶乳、各种共聚物、各种衍生物及其混合物。除了基质聚合物之外，这种基质还可包括各种无机和金属物质，例如玻璃、陶瓷、不锈钢和超弹性金属或形状记忆合金，例如Ni-Ti合金。可使用本发明的润滑涂层的典型的医疗器械包括，但不限于，导管、气囊导管、导线、气管导管、植入片和其它的医疗器械。

本发明的润滑涂层可使用两步涂布法或者一步涂布法应用。在优选的两步涂布法中，基质待涂布的部分首先涂布上粘合剂聚合物，随后涂布润滑聚合物。在优选的一步涂布法中，粘合剂聚合物和润滑聚合物在一个步骤中涂布至基质。依照本发明可以采用任何常规的液体涂布方法。这些方法包括，举例来说，浸涂、喷涂、刮刀涂布和辊涂。按照本发明浸涂是优选的涂布方法。

在本发明优选的涂布方法中，粘合剂聚合物和润滑聚合物可从包含在聚合物的溶液、分散液或乳液中的液体输送，例如，在第一液体介质中施用的粘合剂聚合物，和在第二液体介质中施用的润滑聚合物。在一步涂布法中，粘合剂聚合物和润滑聚合物包含于同一，即公用液体介质中。在两步涂布法中，粘合剂聚合物和润滑聚合物包含于独立的液体介质中。为了引入不同的聚合物或添加剂(例如下述的生理活性组分)还可采用附加的涂布步骤。用于输送粘合剂聚合物和润滑聚合物的液体介质可以是有机、含水或有机-水混合物。可以选择用于输送粘合剂聚合物的液体介质，这样它具有一定溶解基质的能力，即，当基质是聚合的的时候。这能够增强粘合剂聚合物和基质之间的粘合，并且有助于涂层材料薄膜的形成。优选的输送粘合剂聚合物和润滑聚合物用的液体介质包括，但不限于，酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乳酸乙酯；醇，例如，异丙醇、乙醇、丁醇；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、双丙酮醇、甲基异丁基酮；酰胺，例如二甲基甲酰胺；甲苯；乙二醇醚，例如乙二醇丁醚；氯化溶剂，例如二氯乙烷，水和它们的混合物。优选液体介质，这样使得粘合剂聚合物和润滑聚合物平衡地润湿待涂层基质的表面。如果使用添加剂，它可包含于含有粘合剂聚合物或润滑聚合物的液体介质中，或者可包含于单独的液体介质中。

在本发明优选的方面，可使用附加的涂层以抑制磁敏性剂扩散出涂层进入体液。附加涂层代表性地包括涂层剂，例如聚合物，如乙酸纤维素，它有效抑制磁敏性剂扩散出亲水涂层。涂层剂的选择、用量和应用可由本领域技术人员容易地确定。

优选液体介质中粘合剂聚合物和润滑聚合物的浓度足以在润滑涂层中提供所需量的各种聚合物。典型地，以液体介质总重量计，液体介质中粘合剂聚合物的浓度是从约0.05至10wt％，优选从约0.2至2wt％。典型地，以液体介质总重量计，液体介质中润滑聚合物的浓度是从约0.1至20wt％，优选从约0.5至5wt％。有关适用输送本发明的粘合剂聚合物和润滑聚合物的液体介质的选择的进一步细节是本领域技术人员已知的。液体介质中添加剂的浓度取决于具体的添加剂和希望的效应，并且可由本领域技术人员确定。

本发明的涂布法优选在大气压和从约20至90℃的温度下于液相中实施。含粘合剂聚合物或润滑聚合物或者这两者都含的液体介质接触待涂层基质表面的停留时间是从约1秒至30分钟，优选从约5秒至10分钟。在涂布之后通常希望在从约30至150℃的温度下干燥涂层，优选在强迫通风式烘箱中。如果需要还可使用微波炉、真空箱和红外线加热器。典型的干燥时间是从约1分钟至24小时，优选从约10分钟至10小时。采用两步涂布法时，优选在使用润滑聚合物之前干燥粘合剂聚合物。

按照本发明，优选在实施该方法时实质上没有等离子体处理步骤(例如PCT专利申请公开号WO 99/60920中所描述的)。更优选在本发明的方法中没有等离子体处理。

由本发明的涂布法产生的润滑涂层典型地具有从约0.05至20微米的厚度，优选从约0.1至10微米。当采用两步涂布法时，所得的涂层优选包括富含粘合剂聚合物(即大于50％)的内层，它接触基质表面，以及富含润滑聚合物(即大于50％)的外层，它接触基质内层。富含润滑聚合物的外层具有在暴露于含水或有机液体时变得润滑的外表面。当采用一步涂布法时，所得的涂层包括单一层，它优选是粘合剂聚合物和润滑聚合物的基本上均匀的混合物。然而，对于基质，由于粘合剂聚合物通常会具有比润滑聚合物更多的亲合力，人们认为在基质表面内和基质表面附近，具有更高浓度的粘合剂聚合物。

磁敏性剂掺入涂层的具体方式对于本发明不是关键的。在本发明优选的方面，为了把磁敏性剂掺入到基质的涂层，钆络合物被加入浸渍器械的一种或多种液体介质中。液体介质，例如第三液体介质，优选是含有水溶性或水可分散的顺磁化合物的水溶液或分散液。优选的水溶液是含有无机盐(如磷酸钠)或水溶性聚合物(如聚(N-乙烯基吡咯烷酮))或两者都含有的那些。浸渍步骤之后优选在空气、烘箱或任何其它的适合的热发生源中干燥。根据需要可重复此涂布步骤，直至足够填充量的顺磁化合物沉积在医疗器械表面上。可选地，顺磁化合物可溶于或悬浮于涂层溶液中，并且顺磁化合物沉积在医疗器械聚合基体上或浸渗入聚合基体。此外，通过单独的涂布步骤，顺磁化合物可以从含有水易混有机溶剂的含水介质沉积到医疗器械上或浸渗入医疗器械。

在本发明的另一方面，磁敏性剂被吸入医疗器械表面。按照本发明的方法，为了把磁敏性剂吸入医疗器械，聚合基质(它的基体具有(i)包括基质聚合物(如上所述)的内区和(ii)外表面)与具有溶解基质聚合物能力的液体介质(如上所述)接触。本文所用的术语″溶解能力″指液体介质是基质聚合物的溶剂(在涂布温度下)或者能有效促进基质聚合物的溶胀。可以在润滑聚合物应用至聚合基质之前、同时或之后进行这种接触。与包括磁敏性剂的液体介质的接触优选在润滑聚合物应用之前进行。本文使用时，术语″吸入″指引起磁敏性剂由液体介质运输至基质聚合物基体内区。液体介质包括有效浓度的磁敏性剂，以促进磁敏性剂浸吸入到基质聚合物的基体中。

通常在大气压以及从约20至90℃的温度下，通过浸、喷、滚压，或否则在液体介质内以相对短的持续时间接触聚合基质以进行吸入步骤，这样在聚合基质干燥时，纵向或水平尺寸或形状的任一变化优选不超过10％，更优选不超过7％。优选地，横截面尺寸(例如导管直径)与所述接触之前的横截面尺寸相比，显示在接触液体介质之后横截面尺寸变化不超过10％。在使用润滑涂层之前或之后按上述方法干燥所得的吸液了的基质。

在本发明的另一方面，共挤出聚合基质和磁敏性剂以形成包括部分或全部医疗器械的模制元件。挤出之后，可以用上述润滑聚合物涂布医疗器械。有关挤出条件和挤出设备的进一步细节是本领域技术人员已知的。

润滑涂层中顺磁化合物的填充量由涂层中水分子的T₁弛豫时间控制。一般来说，为了减小背景的至少10％，优选50％，更优选90％的T₁弛豫时间，需要足够填充量，即浓度的顺磁化合物，这样可得到合理清晰的MRI。百分比填充量由溶液或分散液内顺磁化合物的浓度、浸涂时间的长度和所用涂料数量控制。本领域技术人员容易针对给定的基质材料、给定的顺磁化合物和特定用途选择操作条件。有关特殊情形所需的填充量的进一步细节可由本领域技术人员确定。

实施例

以下实施例用于说明目的，并不意图限制以下权利要求的范围。

在下列实施例中，为了测量磁场中的弛豫效应，采用核磁共振(NMR)进行反转-回复实验。反转-回复实验是测定自旋-晶格弛豫时间T₁的标准方法。在此实验中，样品在x轴向脉冲为180°。当磁化向量弛豫返回以在z轴方向)上与应用磁场重新排列时，继之以磁化向量的演化。

求T₁的方程式如下：

M_o-M_Z＝Ae^-t/T1

M_z是Z轴方向上时间t的磁化强度；A是值取决于开始条件的常数。

超顺磁颗粒在自旋-自旋弛豫时间的效应通过测量观察到的NMR信号的谱线宽度测定。事实上，由于缩短纵向或横向弛豫时间会导致信号的增宽，这是观察试剂是否会在MR中可见的良好的筛选工具。

实施例1

本实施例举例说明顺磁离子掺入医疗器械的涂层。使用的聚合器械是由尼龙/聚乙烯共聚物构成的7弗伦奇导线(7 french guidewire)。把这种导线切成九英寸长的样品，以异丙醇清洗，并风干。试样浸入含P-106底液(聚异氰酸酯，购自Union CarbideCorporation of Danbury，CT)的浴中15分钟。浸后它们于65℃在预热的强迫通风式烘箱放置20分钟。其后，固定模移出烘箱并浸入另一含有POLYSLIP^TMCOATING T-503M(聚(丙烯酸)在由二甲基甲酰胺、叔-丁醇和甲基乙基酮组成的混合溶剂中的分散液，得自UnionCarbide Corporation of Danbury，CT)的涂料浴中10秒，之后在65℃干燥2小时。被涂布的固定模进一步在含10％二亚乙基三胺-五-乙酸，钆(III)二氢盐水合物的磷酸钠水浴中浸10分钟并于65℃干燥11小时。最终的涂层是光滑和均匀的。处理三个器械。用SEM和ESCA检测每个试样表面上的钆(图1)。反转-回复实验的结果是所有三个样品脱气水的T₁弛豫时间由7秒减少至0.3-0.7秒。未涂层样品对质子T₁弛豫时间无显著效应。

实施例2

本实施例举例说明顺磁离子掺入聚合基体。Kraton G(一种苯乙烯-丁二烯共聚物(30g)粉末)与49g Ferumoxsil口服混悬剂(Mallinckrodt Medical)混合。Ferumoxsil是液态制剂，其包括通常用于胃肠道MR成像的氧化铁纳米颗粒。制剂中铁的浓度是175微克/mL。由于氧化铁颗粒易于沉降，Ferumoxsil在加到聚合物粉末中之前以高架搅拌器混合。混合物在韦林氏掺合器中以最低速掺合5分钟。混合物置入结晶皿，以Kimwipe覆盖并在真空烘箱中于110℃干燥过夜。

所得的棕色混合物(6g)放入入不锈钢模并将模置入Greenard压力机。压板加热至180℃，混合物在此温度下受压2分钟。板用通过压力机流动的环绕水淬火冷却。

采用NMR拍摄该板的样品以及不含添加剂的Kraton G对照板的样品在磁场中的效应。与对照板相比，含Ferumoxsil的板显在NMR中示更宽的信号。样品信号的谱线宽度是60Hz，参照样品的谱线宽度是50Hz。两个样品之间磁场效应是明显的。

此外，为了进一步探究超顺磁效应，氧化铁的纳米颗粒挤入聚乙烯。五(5)g氧化铁(平均尺寸30nm)颗粒和20g聚乙烯树脂混合并挤入聚乙烯树脂中。用NMR分析挤出样品并与纯净的挤出聚乙烯树脂的NMR分析比较。含有氧化铁纳米颗粒的样品光谱显示了具有约276Hz的标称线宽的复杂形状。此外，一些组分证实了甚至更加显著的加宽，而且10％高度的宽是2kHz。对照样品的谱线宽度仅仅略微增加到15Hz。水自身在施加的实验条件下的信号仅仅加宽至8Hz。

含有氧化钠纳米颗粒的挤出聚乙烯样品采用实施例1所述的步骤和材料涂布，但是省略钆络合物，随后用NMR分析磁场效应。非常令人惊奇地，涂层不会减小样品的磁场效应。NMR结果证实一半高度的谱线宽是460Hz，10％高度的宽度是2.4kHz。

实施例3

本实施例举例说明了浸液中不同浓度的顺磁离子可以产生在MR中的可视性。所用的聚合器械是由尼龙/聚乙烯共聚物构成的7弗伦奇导线(7 french guidewire)。把该导线切成九英寸长的样品，用异丙醇清洗，并风干。试样浸入含P-106底液的浴中15分钟。浸后它们于65℃在预热了的强迫通风式烘箱放置20分钟。其后固定模移出烘箱并浸入另一含有POLYSLIP^TMCOATING T-503M的涂料浴中10秒，之后在65℃下干燥2小时。被涂布的固定模进一步在含5或10％二亚乙基三胺-五-乙酸，钆(III)二氢盐水合物的磷酸钠水浴中浸10分钟并于65℃下干燥11小时。最终的涂层是光滑和均匀的。NMR研究表明两种类型的固定模把水质子的T₁弛豫时间分别从7秒缩短至0.1秒和0.4秒。

实施例4

本实施例举例说明基质表面上足够浓度的超顺磁颗粒导致磁场剧烈扰动。本实施例举例说明顺磁离子掺入医疗器械涂层。所用的聚合器械是由尼龙/聚乙烯共聚物构成的7弗伦奇导线(7 frenchguidewire)。把该导线切成九英寸长的样品，用异丙醇清洗，并风干。试样浸入含P-106底液的浴中15分钟。浸后它们于65℃在预热了的强迫通风式烘箱放置20分钟。其后固定模移出烘箱并在另一含有POLYSLIP^TMCOATING T-503M的涂料浴中浸10秒，之后在65℃下干燥2小时。被涂布的固定模浸入Ferumoxsil口服悬浮剂10分钟，接着风干10分钟。最后的浸渍步骤重复6次。

实施例5

本实施例举例说明聚合物基质表面上氧化铁颗粒浓度增加的效应。3M制造的标准T60录像磁带在2mm厚5cm塑料管上缠绕并进行上述分析。相对于未缠绕管的40Hz，所得的水质子谱线宽增加至700Hz。这个结果表明如果足够的超顺磁颗粒可被固定在基质表面上，能够获得作用于应用磁场的剧烈效应。通过浸涂、粉末涂布、共挤压和层压能够获得超顺磁颗粒的涂层。录像磁带缠绕的管是这种技术可行性的例证。

实施例6

本实施例举例说明顺磁化合物还可从有机溶液吸入医疗器械的聚合基体。水溶性顺磁化合物会由聚合基体移入亲水涂层的水化层，以产生磁共振的图像。两片6弗伦奇(乙烯-乙酸乙烯酯)共聚物固定模在室温下在含有2.5％的钆-二亚乙基三胺五乙酸络合物和2％蒸馏水的吡啶溶液中浸1小时。固定模室温风干1小时。随后用类似实施例1的步骤在固定模上涂布亲水、润滑涂料，不同的是未向磷酸钠溶液中加入额外的钆络合物。最终的固定模被亲水涂层均匀覆盖。

类似地，另一实验中，尼龙/聚乙烯共聚物构成的7弗伦奇导线(7 french guidewire)在DMF/GdCl₃溶液中培养并加热至50℃，并保持30分钟。此方式把Gd³⁺离子吸入固定模的基体中(参见图2)。这些样品在以实施例1描述的步骤和材料涂布之后进行NMR分析，结果显示此方式制备的样品的水T₁弛豫时间由3.5秒减少至1.9秒。此外，样品对仪器磁场的效应保持4小时。

实施例7

本实施例举例说明能够控制被涂布的器械在磁场中具有衬比度的时间长度。由于钆络合物或盐是水易溶的，它们有扩散出亲水涂层并进入周围环境的趋势。为了降低扩散入周围环境的速率，在试样上涂布乙酸纤维素(参见图3)。这以下列方式完成。制备4％(w/v)乙酸纤维素/丙酮溶液。钆涂布的试样(如实施例1制备)在环境温度下浸入乙酸纤维素溶液。特别有效的是在每个浸渍步骤之间进行有风干步骤的多次浸渍循环。此方式制备的样品的水弛豫时间由3.7秒减少至低于1秒。此外，这种效应保持大约100分钟。

虽然描述和例举了本发明的某些特定方面，本领域技术人员应该可以对已经描述的部分进行各种修正，包括变动、增加和省略。例如，除了具体公开的那些之外，能够扰乱磁场的物质可以代替顺磁离子。此外，磁敏性剂可以通过上述的任何适当的方法掺入亲水润滑涂层，或者混合入医疗器械的聚合基体。例如，如果医疗器械是导管或固定模，通过采用挤出机或注塑机可完成混合。因此，这些修正也应当包括在本发明中，并且本发明的范围仅仅由合法符合附加权利要求的最广泛的解释来划定。

Claims (19)

1.一种制备能够被磁共振成像检测的润滑医疗器械的方法，所述的方法包括：

(a)以(i)粘合剂聚合物；和(ii)选自聚(N-乙烯基内酰胺)、多糖、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚环氧烷和它们的共聚物及混合物的亲水聚合物接触装置表面；和

(b)以磁敏性剂接触表面，使得医疗器械表面可以被磁共振成像检测，

所述方法在无等离子侵蚀的情况下进行。

2.根据权利要求1所述的方法，其中表面与包括粘合剂聚合物的第一液体介质接触，并且随后与包括亲水聚合物的第二液体介质接触。

3.根据权利要求2所述的方法，其进一步包括在与第二液体介质接触之前干燥表面。

4.根据权利要求2所述的方法，其中磁敏性剂包含于第一液体介质或第二液体介质的至少一种中。

5.根据权利要求2所述的方法，其进一步包括以包括磁敏性剂的第三液体介质接触表面。

6.根据权利要求1所述的方法，其中以包括粘合剂聚合物和亲水聚合物以及任选的磁敏性剂的普通液体介质接触表面。

7.根据权利要求6所述的方法，其进一步包括在接触普通液体介质之后干燥表面。

8.根据权利要求1所述的方法，其中磁敏性剂吸入到医疗器械的表面。

9.根据权利要求1所述的方法，其中磁敏性剂具有顺磁离子。

10.根据权利要求9所述的方法，其中磁敏性剂具有选自铁、锰、铬、钴、镍和钆的顺磁离子。

11.根据权利要求1所述的方法，其中磁敏性剂是有机金属络合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中磁敏性剂选自二亚乙基三胺-五乙酸钆(III)二氢盐、四氮杂环十四烷(tetrazazcyclotetradecane)四乙酸钆络合物、四氮杂环十二烷(tetrazazcyclododecane)四乙酸钆络合物和它们的混合物。

13.根据权利要求1所述的方法，其中磁敏性剂选自超顺磁颗粒和含碘衬比剂。

14.根据权利要求1所述的方法，其中基质选自聚氨酯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酯树脂、聚丁烯-苯乙烯共聚物、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、硅、聚乙烯基乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚砜、聚异戊二烯，和它们的共聚物，玻璃、金属、陶瓷以及它们的混合物。

15.根据权利要求1所述的方法，其中亲水聚合物选自聚N-乙烯基吡咯烷酮、聚N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、羧甲基纤维素、聚丙烯酸、阳离子改性的羟乙基纤维素、聚环氧乙烷和聚丙烯酰胺以及它们共聚物和混合物。

16.根据权利要求15所述的方法，其中粘合剂聚合物包括异氰酸酯、醛、环氧、乙烯基或羧酸部分。

17.一种制备包括能够被磁共振成像检测的模制元件的润滑医疗器械的方法，所述的方法包括在有磁敏性剂的情形下挤出聚合物形成模制元件；所述的模制元件具有可被磁共振成像检测的表面，并且以(i)粘合剂聚合物；和(ii)选自聚(N-乙烯基内酰胺)、多糖、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚环氧烷和它们的共聚物及混合物的亲水聚合物接触模制元件表面。

18.一种能够被磁共振成像检测的医疗器械，所述的器械包括：

(a)聚合基质，它有具有(i)包括基质聚合物的内区；和(ii)外表面的基体；和

(b)附于外表面的亲水聚合物层，所述的亲水聚合物选自聚(N-乙烯基内酰胺)、多糖、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚环氧烷和它们的共聚物及混合物；

其中亲水聚合物包括能够被磁共振成像检测的磁敏性剂。

19.一种能够被磁共振成像检测的医疗器械，所述的器械包括：

(a)聚合基质，它有具有(i)包括基质聚合物的内区；和(ii)外表面的基体；和

(b)附于外表面的亲水聚合物层，所述的亲水聚合物选自聚(N-乙烯基内酰胺)、多糖、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚环氧烷和它们的共聚物及混合物；

其中聚合基质包括能够被磁共振成像检测的磁敏性剂。