BR0113758B1 - Processo para a fabricaçao de um dispositivo médico lubrificado capaz de ser detectado por imageamento por ressonância magnética e dispositivo médico - Google Patents

Description

"PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE UM DISPOSITIVO

MÉDICO LUBRIFICADO CAPAZ DE SER DETECTADO POR IMAGEAMENTO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA e DISPOSITIVO MÉDICO" Campo da Invenção A presente invenção se refere a revestimentos lu- brificados hidrofilicos para dispositivos médicos que possam ser detectados por imageamento por ressonância magnética.

Fundamentos da Invenção Vários revestimentos lubrificados foram propostos para uso nas superfícies de dispositivos médicos, por exem- plo, cateteres, fios de guia, tubos endotraqueais e implan- tes. Materiais comumente usados na técnica para fornecer re- vestimentos lubrificados para dispositivos médicos incluem, por exemplo, óleo, silicone e materiais poliméricos, como poli(N-vinilpirrolidona) , poliuretanos hidrofilicos, Teflon, poli(óxido de etileno) e poli(ácido acrílico). Entre os ma- teriais mais comumente usados para fornecer revestimentos lubrificados estão polímeros hidrofilicos que estejam cova- lentemente ligados ao substrato com um polímero aglutinante com grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos isocia- nato, aldeído e epóxi. Outros polímeros aglutinantes compre- endem, por exemplo, copolímeros contendo uma fração vinila.

Detalhes desses revestimentos são apresentados, por exemplo, nas patentes norte-americanas n° 5.091.205, expedida em 25 de fevereiro de 1992, e 5.731.087, expedida em 24 de março de 1998.

Revestimentos de dispositivos médicos que sejam visíveis em imageamento por ressonância magnética (IRM) re- presentam uma oportunidade de usar ressonância magnética pa- ra efetuar procedimentos terapêuticos. Os possíveis usos de terapia guiada por imagem, também conhecida como RM de in- tervenção, são amplos. Exemplos dessas aplicações incluem a monitorização de ablações com ultra-som e a laser, orienta- ção do posicionamento de agulhas de biopsia, terapia endo- vascular e visualização de doenças, como tumores, entre ope- rações. Esse tipo de terapia de intervenção elimina os peri- gos da radiação ionizante associados a fluoroscopia com rai- os X. Ao mesmo tempo, adquire imagens em tempo real em três dimensões e, devido à sensibilidade da RM ao ambiente do te- cido de teste, também pode fornecer informações diagnosticas adicionais. Conforme aqui usado, o termo "tempo real" signi- fica que a visualização do dispositivo médico está sincroni- zada com a movimentação do dispositivo no corpo do paciente. 0 IRM compartilha a mesma teoria subjacente da ressonância magnética nuclear (RMN). 0 contraste é obtido quando prótons de água no tecido de teste têm tempos de re- laxamento mais curtos com relação aos prótons de outras mo- léculas de água no ambiente em torno do tecido. 0 contraste pode ser intensificado pela presença de um agente que possa encurtar ainda mais o tempo de relaxamento de prótons de água. Esses agentes operam da seguinte maneira. Quando os prótons são pulsados com um pulso de radiofrequência em um campo magnético, seus dipolos nucleares estão em um certo ângulo fora de fase com o campo magnético aplicado. 0 rela- xamento longitudinal é o retorno dos prótons a seu alinha- mento original com o campo magnético. Agentes de contraste paramagnéticos facilitam esse processo de relaxamento acomo- dando o excesso de energia dos prótons causado pelo pulso. 0 gadolinio se tornou o ion paramagnético mais frequentemente usado na técnica, porque tem o maior número de elétrons não pareados nos orbitais 4f e, consequentemente, exibe o maior relaxamento longitudinal (Ti) de todos os elementos. Na pre- sença de gadolinio, parte da energia magnética dos núcleos no estado de alta energia pode transferir energia para o ga- dolinio, e o gadolinio pode aceitar essa energia por causa de sua suscetibilidade magnética.

Alternativamente, o contraste na ressonância mag- nética também é comumente conseguido usando-se partículas super-paramagnéticas. Tipicamente, usam-se nanopartícuias de óxido de ferro, porque intensificam a taxa do relaxamento spin-spin ou T2 (transversal). Isso é realizado da seguinte maneira. Após um pulso de radiofrequência de 90° na direção x, aparece um componente de magnetização na direção y. Isso pode ser representado como os dipolos nucleares aglomerados e avançando em torno da superfície de um cone duplo trans- versal ao campo magnético aplicado. Essa condição é chamada de coerência de fase. Partículas super-paramagnéticas causam inomogeneidades no campo magnético aplicado, resultando em diferentes campos magnéticos efetivos para cada um dos nú- cleos. Essas inomogeneidades fazem com que os núcleos percam a coerência de fase a uma taxa mais rápida com relação aos núcleos de prótons que não estejam na presença de partículas super-paramagnéticas.

Para se detectarem dispositivos médicos usando IRM, complexos de gadolinio foram enxertados na superfície de substratos poliméricos. Por exemplo, na publicação de pe- dido de patente PCT número WO 99/60920, apresenta-se um re- vestimento emissor de sinal de ressonância magnética (RM) , que inclui um complexo polimérico contendo íon metálico pa- ramagnético, e um processo de visualização de dispositivos médicos no imageamento por ressonância magnética, que inclui a etapa de revestimento dos dispositivos com o polímero con- tendo íon paramagnético. O pedido de patente também revela um revestimento para a visualização de dispositivos médicos no imageamento por ressonância magnética, compreendendo um complexo de fórmula (I): P - X - L - Mn+ (I) em que P é um polímero, X é um grupo funcional de superfí- cie, L é um quelato, M é um íon paramagnético, e n é um in- teiro igual a 2 ou maior. Podem-se obter benefícios com a abordagem revelada no pedido de patente com relação ao pro- cesso da técnica de "visualização ativa", pois elimina a ne- cessidade de incorporação de bobinas de RF e fios de trans- missão no dispositivo, e proporciona uma visualização do dispositivo inteiro, e não apenas da ponta. Entretanto, essa abordagem parece ser complexa por causa da necessidade de se realizar uma enxertia química e um tratamento com plasma.

Além disso, acredita-se que seja extremamente difícil de im- plementar para aplicação em escala comercial.

Consequentemente, um processo de revestimento sim- ples, que seja compatível com a atual tecnologia de revesti- mentos lubrificados hidrofilicos para conferir essa capaci- dade de IRM a um dispositivo médico, é desejável na técnica.

Sumário da Invenção De acordo com a presente invenção, apresentam-se dispositivos médicos lubrificados aperfeiçoados, por exem- plo, cateteres, fio de guia, tubos endotraqueais, balões e implantes. Os dispositivos médicos da presente invenção com- preendem um revestimento lubrificado hidrofilico e um agente que seja magneticamente suscetível. 0 agente é fisicamente incorporado no revestimento lubrificado, ou migra de uma ma- triz polimérica para o revestimento lubrificado com a hidra- tação.

Com a presente invenção, agora é possível preparar dispositivos que sejam tanto lubrificados, quanto visíveis em RM, usando processos de fabricação facilmente controlados e simples.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra uma comparação dos espectros de uma análise elementar por microscopia eletrônica de varredu- ra de um espécime não-revestido e um espécime revestido. On- de, SEM-EDS (15KV, 5000X) de espécime não-revestido (esquer- da) e espécime revestido (direta). Os três picos entre 4,5 e 5,2 kev estão associados com a carga de bário no suporte, e os três picos entre 6 e 7,1 kev correspondem ao Gd. A Figura 2 mostra uma seção transversal de um fio guia French 7 composto por um copolímero de náilon- polietileno, com um sal de gadolínio embebido. Particular- mente, mostra a micrografia eletrônica de varredura (15KV, 1000Χ) da seção transversal do fio guia após encharcamento em solução de GdC13/DMF a 50°C durante 30 minutos. As áreas mais claras são Gd, conforme determinado pela característica de análise elementar da SEM. A Figura 3 mostra uma seção transversal de um substrato de copolímero de náilon-polietileno revestido com um complexo de gadolínio e com um revestimento por cima de acetato de celulose. Particularmente, mostra a micrografia eletrônica de varredura (1,2KV e 3000X) da seção transversal do fio guia que foi revestido com o complexo de godolínio e subsequentemente revestido com acetato de celulose. Note as duas camadas na borda da amostra. A interna é o revestimento de Gd, e a externa é o revestimento de acetato de celulose.

Descrição Detalhada da Invenção Os agentes magneticamente suscetíveis utilizáveis de acordo com a presente invenção podem ser quaisquer mate- riais, elementos ou íons que tenham suscetibilidade magnéti- ca, por exemplo, possam produzir um contraste em um imagea- mento por ressonância magnética. Ingredientes típicos ade- quados para uso de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, íons paramagnéticos, complexos de íons paramag- néticos e partículas super-paramagnéticas. Um agente magne- ticamente suscetível preferido é um sal diidrogênio de ácido dietilenotriamina-pentaacético gadolínio (III). Outros agen- tes magneticamente suscetíveis preferidos incluem complexos organometálicos, como, mas não limitados a, complexo de áci- do tetrazaciclotetradecano tetraacético gadolínio, e comple- xo de ácido tetrazaciclododecano tetraacético gadolínio. Ou- tros metais paramagnéticos multivalentes preferidos incluem, por exemplo, ferro, manganês, cromo, cobalto e níquel. Um íon paramagnético particularmente preferido é o gadolínio.

Outros agentes magneticamente suscetíveis adequados são apresentados, por exemplo, por Jinkins J. R., America J. of Neuroradiology, 1992, 13, 19 - 27. Detalhes adicionais refe- rentes à seleção de agentes magneticamente suscetíveis ade- quados são conhecidos por aqueles versados na técnica.

Os polímeros lubrificados adequados para uso de acordo com a presente invenção compreendem qualquer polímero que seja substancialmente mais lubrifiçado quando molhado com um líquido aquoso do que quando seco, por exemplo, con- forme evidenciado por uma redução no coeficiente de atrito.

Tipicamente, os polímeros lubrificados têm uma solubilidade em água de pelo menos cerca de 1,0% por cento e, de prefe- rência, de pelo menos cerca de 2,0% por peso, ou incham em água. Conforme aqui usado, o termo "inchar em água" signifi- ca um polímero substancialmente hidrofílico que, mesmo que não seja solúvel em água, absorva água suficiente para tor- ná-lo lubrifiçado no estado hidratado. Além disso, o termo "hidrofílico", conforme aqui usado, significa que gotículas de água não formam prontamente glóbulos na superfície desse material hidrofílico, mas, ao invés, as gotículas de água tendem a assumir um ângulo de contato de menos de 45° e se espalham prontamente em sua superfície. Detalhes adicionais referentes a revestimentos hidrofílicos que sejam utilizá- veis para fins desta invenção são apresentados por Fan, Y. L. "Hydrophilic Lubricity in Medicai Applications", Encyclo- pedia Handbook of Biomaterials and Bioengineering, editada por D. L. Wide, Parte A, Vol. 2, p. 1331.

Polímeros hidrofílicos preferidos incluem, mas não se limitam a, aqueles selecionados no grupo que consiste em compostos polivinílicos, polissacarídeos, poliuretanos, po- liacrilatos, poliacrilamidas, óxidos de polialquileno e seus copolímeros, complexos, misturas e derivados. Poli(N-vinil lactamas) são compostos polivinílicos preferidos para uso de acordo com a presente invenção. 0 termo "poli(N-vinil lacta- ma)", conforme aqui usado, significa homopolímeros e copolí- meros desses N-vinil lactamas, como N-vinil pirrolidona, N- vinil butirolactama, N-vinil caprolactama e similares, assim como os precedentes preparados com pequenas quantidades, por exemplo, de até cerca de 20 % por peso, de um ou uma mistura de outros monômeros vinílicos copolimerizáveis com os N- vinil lactamas. Dos poli(N-vinil lactamas), os homopolímeros de poli(N-vinil pirrolidona) são preferidos. Várias poli(N- vinil pirrolidonas) são comercialmente disponíveis, e desses uma poli (N-vinil pirrolidona) com um valor K de pelo menos cerca de 30 é particularmente preferida. O valor K é uma me- dida do peso molecular, cujos detalhes são conhecidos por aqueles versados na técnica. Outros polímeros hidrofílicos preferidos para uso de acordo com a presente invenção inclu- em, mas não se limitam a, aqueles selecionados no grupo que consiste em copolímeros de N-vinilpirrolidona-acrilato de hidroxietila, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, poliacrilamida, poli(acrilato de hidroxietila), hidroxietil celulose cationicamente modificada, poli(ácido acrílico), poli(óxidos de etileno) e seus complexos, misturas e deriva- dos. São especialmente preferidos a poli(N-vinil pirrolido- na), poli(ácido acrílico), poli(óxido de etileno) e celuló- sicos, por exemplo, carboximetil celulose e celulose catio- nicamente modificada.

Os polímeros lubrificados adequados para uso de acordo com a presente invenção podem ser não iônicos, catiô- nicos, aniônicos ou anfotéricos. Tipicamente, o peso molecu- lar dos polímeros lubrificados é de cerca de 100.000 a 2.000.000.000 gramas por grama mol, de preferência de cerca de 200.000 a 5.000.000 gramas por grama mole e, mais prefe- rivelmente, de cerca de 300.000 a 2.000.000 gramas por grama mol. Conforme aqui usado, o termo "peso molecular" significa peso molecular médio ponderado. Processos para a determina- ção do peso molecular médio ponderado, por exemplo, espalha- mento de luz, são conhecidos por aqueles versados na técni- ca. Detalhes adicionais referentes à preparação e seleção de polímeros lubricados adequados para uso de acordo com a pre- sente invenção são conhecidos por aqueles versados na técni- ca. Esses polímeros lubrificados são prontamente disponíveis comercialmente em várias fontes, por exemplo, Union Carbide Corporation, Danbury, CT.

De preferência, usa-se um polímero aglutinante com funcionalidade para promover a ligação do polímero lubrifi- cado ao substrato do dispositivo médico de acordo com a pre- sente invenção. Polímeros aglutinantes típicos compreendem frações que formem uma ligação covalente entre o polímero aglutinante e o polímero lubrificado, por exemplo, frações isocianato, aldeído ou epóxi, ou aquelas que formem princi- palmente uma ligação de hidrogênio ou iônica, por exemplo, polímeros que compreendam uma fração vinila, como cloreto de vinila ou acetato de vinila, e uma fração ácido carboxílico.

Detalhes adicionais desses polímeros aglutinantes são conhe- cidos na técnica e descritos, por exemplo, nas patentes nor- te-americanas n° 5.091.205, expedida em 25 de fevereiro de 1992, e 5.731.087, expedida em 24 de março de 1998.

Além dos polímeros aglutinantes e polímeros lubri- ficados e agente magneticamente suscetíveis, os revestimen- tos lubrificados da presente invenção podem compreender um ou mais aditivos normalmente usados em formulações de reves- timento, por exemplo, tensoativos, conservantes, modificado- res de viscosidade, pigmentos, corantes, agentes fisiologi- camente ativos e outros aditivos conhecidos por aqueles ver- sados na técnica. Ingredientes fisiologicamente ativos típi- cos incluem, por exemplo, agentes terapêuticos, agentes an- titrombogênicos, agentes antimicrobianos e agentes antibió- ticos. Quando se empregam aditivos iônicos no revestimento, por exemplo, heparina, que é aniônica, é preferível usar um polímero lubrificado catiônico, por exemplo, uma hidroxietil celulose cationicamente modificada. Da mesma forma, quando o aditivo é catiônico, é preferível usar um polímero lubrifi- cado aniônico, por exemplo, um polímero de ácido poliacríli- co-acrilamida. A combinação de um aditivo e um polímero lu- brificado pode ser variada conforme as necessidades para apresentar o desempenho desejado.

Os substratos com superfícies sobre as quais os revestimentos lubrificados da presente invenção podem ser aplicados não estão limitados. As substâncias que são utili- záveis para substratos incluem, mas não se limitam a, vários compostos poliméricos orgânicos, por exemplo, poliamidas, poliésteres, por exemplo, tereftalato de polietileno e tere- ftalato de poliestireno, cloreto de polivinila, cloreto de polivinilideno, poliestireno, ésteres poliacrílicos, polime- tacrilato de metila e outros ésteres polimetacrílicos, poli- acrilonitrila, polietileno, polipropileno, poliuretano, ace- tato de polivinila, resinas de silicone, policarbonato, po- lissulfona, copolímeros de polibutadieno-estireno, poliiso- preno, náilon, polietileno, polipropileno, polibutileno, po- liolefinas halogenadas, vários látex, vários copolímeros, seus vários derivados e misturas. Os substratos também podem compreender, além do polímero de substrato, várias substân- cias inorgânicas e metálicas, por exemplo, vidro, cerâmicas, aço inoxidável e um metal superelástico ou ligas de memória de forma, como uma liga de Ni-Ti, por exemplo. Dispositivos médicos típicos aos quais os revestimentos lubrificados da presente invenção podem ser aplicados incluem, mas não se limitam a, cateteres, cateteres de balão, fios de guia, tu- bos endotraqueais, implantes e outros dispositivos médicos.

Os revestimentos lubrificados da presente invenção podem ser aplicados por um processo de revestimento em duas etapas ou um processo de revestimento em uma etapa. Em pro- cessos de revestimento em duas etapas preferidos, a parte do substrato a ser revestida é primeiro revestida com o políme- ro aglutinante e, subsequentemente, revestida com o polímero lubrifiçado. Em um processo de revestimento em uma etapa preferido, o polímero aglutinante e o polímero lubrificado são aplicados ao substrato em uma única etapa. Qualquer pro- cesso de revestimento com líquido convencional pode ser uti- lizado de acordo com a presente invenção. Esses processos incluem, por exemplo, revestimento por imersão, revestimento por pulverização, revestimento com lâmina e revestimento com rolo. 0 revestimento por imersão é o processo de revestimen- to preferido de acordo com a presente invenção.

Em processos de revestimento preferidos da presen- te invenção, os polímeros aglutinantes e os polímeros lubri- ficados podem ser distribuídos a partir de líquidos contidos em uma solução, dispersão ou emulsão dos polímeros, por exemplo, o polímero aglutinante sendo aplicado em um primei- ro meio líquido, e o polímero lubrificado sendo aplicado emum segundo meio líquido. Nos processos de revestimento em uma etapa, os polímeros aglutinantes e os polímeros lubrifi- cados estão contidos no mesmo, isto é, meio líquido comum.

Nos processos em duas etapas, os polímeros aglutiantes e os polímeros lubrificados estão contidos em meios líquidos se- parados. Etapas de revestimento adicionais também podem ser empregadas para introduzir diferentes polímeros ou aditivos, por exemplo, o ingrediente fisiologicamente ativo, conforme a seguir descrito. Os meios líquidos usados para distribuir os polímeros aglutinantes e polímeros lubrificados podem ser orgânicos, aquosos ou uma mistura orgânico-aquosa. 0 meio líquido usado para distribuir o polímero aglutinante pode ser selecionado de modo que tenha alguma solvência para o substrato, isto é, quando o substrato é polimérico. Isso po- de melhorar a adesão entre o polímero aglutinante e o subs- trato e ajudar na formação de película do material de reves- timento. Meios líquidos preferidos para distribuir os polí- meros aglutinantes e polímeros lubrificados incluem, mas não se limitam a, ésteres, por exemplo, acetato de etila, aceta- to de isopropila, lactato de etila; álcoois, por exemplo, álcool isopropílico, etanol, butanol; cetonas, por exemplo, acetona, metil etil cetona, diacetona álcool, metil isobutil cetona; amidas, como dimetil formamida; tolueno; éteres gli- cólicos, como éter butil glicólico; solventes clorados, como dicloroetano, água, e suas misturas. De preferência, os mei- os líquidos são selecionados de modo que os polímeros aglu- tinantes e polímeros lubrificados molhem uniformemente a su- perfície do substrato a ser revestido. Os aditivos, quando empregados, podem estar contidos em um ou em ambos os meios líquidos que contêm o polímero aglutinante ou o polímero lu- brificado, ou podem estar contidos em um meio líquido sepa- rado .

Em um aspecto preferido da presente invenção, po- de-se aplicar um revestimento adicional para inibir a difu- são do agente magneticamente suscetível do revestimento para fluidos corporais. 0 revestimento adicional é tipicamente composto por um agente de revestimento, por exemplo, um po- límero, como acetato de celulose, que seja eficaz para ini- bir a difusão do agente magneticamente suscetível para fora do revestimento hidrofílico. A seleção, quantidade e aplica- ção do agente de revestimento podem ser prontamente determi- nadas por aqueles versados na técnica.

De preferência, as concentrações do polímero aglu- tinante e dos polímeros lubrificados nos meios líquidos são suficientes para fornecer as quantidades desejadas dos res- pectivos polímeros nos revestimentos lubrificados. Tipica- mente, a concentração dos polímeros aglutinantes no meio lí- quido variará de cerca de 0,05 a 10 % por peso e, de prefe- rência, de cerca de 0,2 a 2 % por peso, com base no peso to- tal do meio líquido. Tipicamente, a concentração dos políme- ros lubrificados variará de cerca de 0,1 a 20 % por peso e, de preferência, de cerca de 0,5 a 5 % por peso, com base no peso total do meio líquido. Detalhes adicionais referentes à seleção de meios líquidos para distribuir os polímeros aglu- tinantes e polímeros lubrificados da presente invenção são conhecidos por aqueles versados na técnica. A concentração de aditivos no meio líquido é dependente do aditivo particu- lar e do efeito desejado e pode ser determinada por aqueles versados na técnica.

Os processos de revestimento da presente invenção são conduzidos, de preferência, em uma fase líquida à pres- são atmosférica e a uma temperatura de cerca de 20 a 90°C.

Os tempos de residência para contato com a superfície do substrato a ser revestida com os meios líquidos contendo o polímero aglutinante ou o polímero lubrificado, ou ambos, variam de cerca de 1 segundo a 30 minutos, de preferência de cerca de 5 segundos a 10 minutos. Genericamente, é desejável secar os revestimentos após a aplicação do revestimento a uma temperatura de cerca de 30 a 150°C, de preferência em um forno de ar forçado. Fornos de microondas, fornos a vácuo e aquecedores infravermelhos também podem ser usados, caso de- sejado. Tempos de secagem típicos variam de cerca de 1 minu- to a 24 horas e, de preferência, variam de cerca de 10 minu- tos a 10 horas. Quando se emprega um processo de revestimen- to em duas etapas, é preferível secar o polímero aglutinante antes da aplicação do polímero lubrifiçado.

De preferência, de acordo com a presente invenção, o processo é conduzido na substancial ausência de uma etapa de tratamento com plasma, conforme descrito na publicação de pedido de patente PCT número WO 99/60920. Mais preferivel- mente, não há nenhum tratamento com plasma nos processos da presente invenção.

Os revestimentos lubrificados que resultam dos processos de revestimento da presente invenção têm, tipica- mente, uma espessura de cerca de 0,05 a 20 mícrons e, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 10 mícrons. Quando se emprega um processo de revestimento em duas etapas, o re- vestimento resultante compreende, de preferência, uma camada interna que é rica, isto é, com mais de 50%, em polímero aglutinante em contato com a superfície do substrato, e uma camada externa que é rica, isto é, com mais de 50%, em polí- mero lubrifiçado em contato com a camada interna. A camada externa, que é rica em polímero lubrificado, tem uma super- fície externa que se torna lubrificada quando exposta a um líquido aquoso ou orgânico. Quando se emprega um processo de revestimento em uma etapa, o revestimento resultante compre- ende uma única camada que é, de preferência, uma mistura substancialmente homogênea de polímero aglutinante e políme- ro lubrifiçado. Entretanto, como o polímero aglutinante fre- quentemente terá uma maior afinidade pelo substrato do que o polímero lubrificado, acredita-se que possa haver uma con- centração mais elevada do polímero aglutinante dentro da ou próximo à superfície do substrato. A maneira particular pela qual os agentes magneti- camente suscetíveis são incorporados no revestimento não é crítica para a presente invenção. Em um aspecto preferido da invenção, para incorporar os agentes magneticamente suscetí- veis no revestimento do substrato, um complexo de gadolínio é adicionado a um ou mais dos meios líquidos em que o dispo- sitivo é mergulhado. 0 meio líquido, por exemplo, um tercei- ro meio líquido, é, de preferência, uma solução ou dispersão aquosa contendo um composto paramagnético solúvel em água ou dispersível em água. As soluções aquosas preferidas são aquelas contendo um sal inorgânico, como fosfato de sódio, ou um polímero solúvel em água, como poli(N-vinil pirrolido- na), ou ambos. A etapa de imersão é seguida, de preferência, por secagem ao ar, em um forno ou em qualquer outra fonte de geração de calor adequada. Esse processo de revestimento po- de ser repetido quando necessário, até que uma carga sufici- ente do composto paramagnético seja depositada sobre as su- perfícies do dispositivo médico. Alternativamente, o compos- to paramagnético pode ser dissolvido ou posto em suspensão na solução de revestimento, e o composto paramagnético ser depositado sobre, ou impregnado na matriz polimérica do dis- positivo médico. Além disso, o composto paramagnético pode ser depositado sobre ou impregnado no dispositivo médico por uma etapa de revestimento separada a partir de um meio aquo- so contendo um solvente orgânico miscivel em água.

Em outro aspecto da invenção, os agentes magneti- camente suscetíveis são embebidos na superfície do disposi- tivo médico. Para embeber os agentes magneticamente suscetí- veis no dispositivo médico de acordo com os processos da presente invenção, um substrato polimérico com uma matriz com (i) uma região interna compreendendo um polímero de substrato (conforme acima descrito) e (ii) uma superfície externa é posta em contato com um meio líquido (conforme acima descrito) com solvência para o polímero de substrato.

Conforme aqui usado, o termo "solvência" significa que o meio líquido é um solvente para o polímero de substrato (à temperatura de revestimento) ou é eficaz para promover o in- chamento do polímero de substrato. 0 contato pode ser condu- zido antes da, simultaneamente com, ou depois da aplicação do polímero lubrificado ao substrato polimérico. De prefe- rência, o contato com o meio líquido compreendendo os agen- tes magneticamente suscetíveis é conduzido antes da aplica- ção do polímero lubrificado. Conforme aqui usado, o termo "embebimento" significa causar o transporte dos agentes mag- neticamente suscetíveis do meio líquido para a região inter- na da matriz do polímero de substrato. 0 meio líquido com- preende uma concentração eficaz dos agentes magneticamente suscetíveis para promover o embebimento dos agentes magneti- camente suscetíveis na matriz do polímero de substrato. 0 processo de embebimento é tipicamente realizado à pressão atmosférica e a uma temperatura de cerca de 20 a 90°C, por imersão, pulverização, aplicação com rolo ou outra forma de contato com o substrato polimérico no meio liquido, a uma duração relativamente curta, de modo que haja, de pre- ferência, no máximo 10% de alteração, mais preferivelmente no máximo 7% de alteração, na dimensão longitudinal ou hori- zontal ou na forma com a secagem do substrato polimérico. De preferência, a dimensão em seção transversal, por exemplo, o diâmetro de um cateter, evidencia no máximo 10% de alteração na dimensão em seção transversal após o contato com o meio liquido, em comparação com a dimensão em seção transversal antes do contato. O substrato embebido resultante pode ser secado conforme acima descrito, antes ou depois da aplicação do revestimento lubrifiçado.

Em outro aspecto da invenção, o substrato polimé- rico e o agente magneticamente suscetível são coextrudados para formar um elemento moldado que compreenda uma parte do, ou todo o dispositivo médico. Após a extrusão, o dispositivo médico pode ser revestido com polímeros lubrificados confor- me acima descrito. Detalhes adicionais referentes às condi- ções para extrusão e ao aparelho para extrusão são conheci- dos por aqueles versados na técnica. A carga de composto paramagnético no revestimento lubrificado é governada pelo tempo de relaxamento Τχ das mo- léculas de água no revestimento. Em geral, uma carga sufici- ente, isto é, concentração, do composto paramagnético é re- querida para reduzir o tempo de relaxamento Τχ em pelo menos 10%, de preferência 50% e, mais preferivelmente, 90% do fun- do, de modo que se possa obter um IRM razoavelmente clara. A porcentagem de carga é controlada pela concentração do com- posto paramagnético na solução ou dispersão, pela duração do tempo de imersão e pelo número de revestimentos aplicados.

Essas condições operacionais podem ser prontamente escolhi- das por aqueles versados na técnica para um dado material de substrato, um dado composto paramagnético e para uma aplica- ção especifica. Detalhes adicionais referentes à carga re- querida para uma situação particular podem ser determinados por aqueles versados na técnica.

Exemplos Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos e não pretendem limitar o escopo das reivindi- cações que se seguem.

Nos exemplos a seguir, para medir os efeitos de relaxamento no campo magnético, conduziram-se experimentos de inversão-recuperação usando ressonância magnética nuclear (RMN). Um experimento de inversão-recuperação é um método padrão para a determinação do tempo de relaxamento Τχ de ar- ranjo de spin. Nesse experimento, a amostra é pulsada a 180° na direção x. A evolução do vetor de magnetização é seguida enquanto o vetor de magnetização relaxa de volta ao reali- nhamento com o campo magnético aplicado na direção z. A equação para encontrar Τχ é a seguinte: M0 - Mz - A e"t/T1 em que Mz é a magnetização na direção z no tempo t; A é uma constante cujo valor depende das condições iniciais. 0 efeito de partículas super-paramagnéticas sobre o tempo de relaxamento spin-spin é detectado medindo-se a largura de linha dos sinais de RMN observados. De fato, como o encurtamento do tempo de relaxamento longitudinal ou transversal resulta no alargamento do sinal, essa é uma boa ferramenta de triagem para se observar se um agente será vi- sível em RM.

Exemplo 1 Este exemplo ilustra a incorporação de um íon pa- ramagnético no revestimento de um dispositivo médico. 0 dis- positivo polimérico usado foi um fio guia French 7, que é construído com um copolímero de náilon/polietileno. 0 fio guia foi cortato em amostras de 23 centímetros (9 polega- das), limpo com isopropanol e seco ao ar. Os espécimens fo- ram mergulhados no banho contendo solução de primeira demão P-106 (um poliisocianato disponível na Union Carbide Corpo- ration de Danbury, CT) durante 15 minutos. Após a imersão, foram colocados em um forno de ar forçado pré-aquecido a 65°C durante 20 minutos. Depois disso, os suportes foram re- movidos do forno e mergulhados em outro banho de revestimen- to contendo POLYSLIP™ COATING T-503M (uma dispersão de po- li (ácido acrílico) em uma mistura solvente de dimetil forma- mida, álcool t-butílico e metil etil cetona, disponível na Union Carbide Corporation de Danbury, CT) durante 10 segun- dos, seguido por secagem a 65°C durante 2 horas. Os suportes revestidos foram adicionalmente mergulhados em um banho de fosfato de sódio aquoso que continha sal díidrogênio de áci- do dietilenotriamina-pentaacético gadolínio (III) hidratado a 10% durante 10 minutos e secos a 65°C durante 11 horas. O revestimento acabado era liso e uniforme. Três dispositivos foram tratados. Tanto SEM, quanto ESCA detectaram gadolinio na superfície de cada espécime (Figura 1) . Os resultados do experimento de inversão-recuperação foram que todas as três amostras reduziram o tempo de relaxamento Ti de água desga- seificada de 7 segundos para 0,3 - 0,7 segundos. Amostras não-revestidas não tiverem nenhum efeito significativo sobre o tempo de relaxamento Ti de prótons.

Exemplos 2 Este exemplo ilustra a incorporação de um íon pa- ramagnético em uma matriz polimérica. Kraton G, um copolíme- ro de estireno-butadieno (30 g) em pó foi misturado com 49 g de Suspensão Oral Ferumoxsil (Mallinckrodt Medicai). Ferumo- xsil é uma formulação líquida que inclui nanopartículas de óxido de ferro, que normalmente é usada para formação de imagens por RM no trato gastrointestinal. A concentração de ferro na formulação é de 175 microgramas/ml. Devido à pro- pensão das partículas de óxido de ferro a sedimentarem o Fe- rumoxsil foi misturado com um misturador superior antes da adição do polímero em pó. A mistura foi misturada durante 5 minutos em um homogeneizador Waring à velocidade mais baixa. A mistura foi colocada em um disco de cristalização, coberta com Kimwipe e seca em um forno a vácuo a 110°C durante uma noite. A mistura marrom resultante (6 g) foi colocada em um molde de aço inoxidável, e o molde foi colocado em uma prensa Greenard. Os pratos foram aquecidos a 180°C, e a mis- tura foi prensada durante 2 minutos a essa temperatura. A placa foi resfriada bruscamente por passagem de ar ambiente através da prensa.

Amostras da placa, assim como uma placa de contro- le de Kraton G sem nenhum aditivo, foram tríadas quanto a efeitos em um campo magnético, usando RMN. A placa com Feru- moxsil mostrou um sinal mais largo na RMN com relação à pla- ca de controle. A largura de linha do sinal de amostra era de 60 Hz, e a largura de linha da amostra de referência era de 50 Hz. 0 efeito sobre o campo magnético entre as duas amostras era evidente.

Além disso, para explorar ainda mais o efeito su- per-paramagnético, nanopartícuias de óxido de ferro foram extrudadas em polietileno. Cinco (5) g de partículas de óxi- do de ferro (tamanho médio de 30 nm) foram misturados com 20 g de resina de polietileno e extrudados na resina de polie- tileno. A amostra extrudada foi analisada por RMN e compara- da com uma resina de polietileno pura extrudada. Os espec- tros da amostra contendo as nanopartícuias de óxido de ferro demonstraram um formato complexo, com uma largura de linha nominal de aproximadamente 276 Hz. Além disso, alguns compo- nentes demonstraram alargamentos ainda mais pronunciados, e a largura a 10% da altura era de 2 kHz. A amostra de contro- le aumentou a largura de linha apenas ligeiramente para 15 Hz. O sinal da própria água sob aplicação de condições expe- rimentais foi alargado apenas para 8 Hz. A amostra de polietileno extrudado contendo as na- nopartículas de óxido de ferro foi revestida usando-se o procedimento e os materiais descritos no Exemplo 1, mas omi- tindo-se o complexo de gadolinio e, subsequentemente, anali- sada por RMN quanto ao efeito sobre o campo magnético. Muito surpreendentemente, o revestimento não reduziu o efeito da amostra sobre o campo magnético. Os resultados de RMN de- monstraram que a largura de linha na metade da altura era de 460 Hz, e que a largura a 10% da altura era de 2,4 kHz.

Exemplo 3 Este exemplo ilustra que diferentes concentrações do ion paramagnético na solução de imersão podem ser usadas para conferir visibilidade na RM. O dispositivo polimérico usado era um fio guia French 7, que é construído com um co- polímero de náilon/polietileno. O fio guia foi cortado em amostras de 23 centímetros (9 polegadas), limpo com isopro- panol e seco ao ar. Os espécimes foram mergulhados em um ba- nho contendo solução de primeira demão P-106 durante 15 mi- nutos. Após a imersão, foram colocados em um forno de ar forçado pré-aquecido a 65°C durante 20 minutos. Depois dis- so, os suportes foram removidos do forno e mergulhados em outro banho de revestimento contendo POLYSLIP™ COATING T- 503M durante 10 segundos, seguido por secagem a 65°C durante 2 horas. Os suportes revestidos foram adicionalmente mergu- lhados em um banho de fosfato de sódio aquoso que continha sal diidrogênio de ácido dietilenotriamina-pentaacético ga- dolínio (III) hidratado a 5 ou 10% durante 10 minutos e se- cos a 65°C durante 11 horas. O revestimento acabado era liso e uniforme. A investigação com RMN indicou que ambos os ti- pos de suportes encurtaram o tempo de relaxamento Ti de pró- tons de água de 7 s para 0,1 s e 0,4 s, respectivamente.

Exemplo 4 Este exemplo ilustra que uma concentração sufici- ente de partículas superparamagnéticas na superfície de um substrato resulta em uma perturbação dramática do campo mag- nético. Este exemplo ilustra a incorporação de um íon para- magnético no revestimento de um dispositivo médico. O dispo- sitivo polimérico usado foi um fio guia French 7, que é construído com um copolímero de náilon/polietileno. O fio guia foi cortado em amostras de 23 centímetros (9 polega- das), limpo com ísopropanol e seco ao ar. Os espécimes foram mergulhados na solução de primeira demão P-106 durante 15 minutos. Após a imersão, foram colocados em um forno de ar forçado pré-aquecido a 65°C durante 20 minutos. Depois dis- so, os suportes foram removidos do forno e mergulhados em outro banho de revestimento contendo POLYSLIP™ COATING T- 503M durante 10 segundos, seguido por secagem a 65°C durante 2 horas. Os suportes revestidos foram mergulhados na Suspen- são Oral Ferumoxsil durante 10 minutos e, então, secos ao ar durante 10 minutos. A última etapa de imersão foi repetida 6 vezes.

Exemplo 5 Este exemplos ilustra o efeito de um aumento na concentração de partículas de óxido de ferro na superfície de um substrato polimérico. Videoteipe T60 padrão, fabricado pela 3M, foi enrolado em torno de um tubo de plástico de 2 mm de espessura e 5 cm de comprimento e analisado conforme acima descrito. A largura de linha resultante dos prótons de água foi aumentada para 700 Hz, com relação aos 40 Hz asso- ciados ao tubo não enrolado. Esse resultado indica que efei- tos dramáticos no campo magnético aplicado podem ser obti- dos, caso partículas super-paramagnéticas suficientes possam ser imobilizadas na superfície de um substrato. Revestimen- tos de partículas super-paramagnéticas podem ser obtidas por revestimento por imersão, revestimento com pó, coextrusão e laminação. O tubo enrolado com videoteipe é uma ilustração das possibilidades desta tecnologia.

Exemplo 6 Este exemplo ilustra que um composto paramagnético também pode ser embebido em uma matriz polimérica de um dis- positivo médico a partir de uma solução orgânica. O composto paramagnético solúvel em água migrará da matriz polimérica para a camada hidratada do revestimento hidrofílico para produzir uma imagem em ressonância magnética. Dois pedaços de suportes copoliméricos (etileno-acetato de vinila) French 6 foram impregnados em uma solução de pirídina contendo 2,5% do complexo de gadolínio-ácido dietilenotriamina pentaacéti- co e 2% de água destilada durante um período de 1 hora à temperatura ambiente. Os suportes foram secos ao ar durante 1 hora à temperatura ambiente. Os suportes foram subsequen- temente revestidos com um revestimento lubrificado hidrofí- lico usando-se um procedimento similar ao do Exemplo 1, ex- ceto que não há nenhum complexo de gadolínio adicional acrescentado à solução de fosfato de sódio. Os suportes aca- bados são cobertos uniformemente com uma camada de revesti- mento hidrofilico.

Da mesma forma, em outro experimento, um fio guia French 7 construído com um copolímero de náilon/polietileno foi incubado em uma solução de DMF/GdCl3 e aquecido a 50°C durante 30 minutos. Dessa maneira, conseguiu-se o embebimen- to do íon Gd3+ na matriz do suporte (veja Figura 2) . A aná- lise RMN dessas amostras após o revestimento com o procedi- mento e os materiais descritos no Exemplo 1 mostrou que amostras formuladas dessa maneira reduziam o tempo de rela- xamento Ti da água de 3,5 segundos para 1,9 segundos. Além disso, o efeito da amostra sobre o campo magnético do ins- trumento foi mantido durante 4 horas.

Exemplo 7 Este exemplo ilustra que o período de tempo em que o dispositivo revestido tem contraste no campo magnético po- de ser controlado. Como os complexos ou sais de gadolínio são prontamente solúveis em água, há uma tendência a se di- fundirem do revestimento hidrofilico para o ambiente. Para reduzir a taxa de difusão para o ambiente, um revestimento de acetato de celulose foi aplicado ao espécime (veja Figura 3). Isso foi realizado da seguinte maneira. Preparou-se uma solução de acetato de celulose/acetona a 4% (p/v). O espéci- me revestido com gadolínio (conforme preparado no Exemplo 1) foi mergulhado na solução de acetato de celulose à tempera- tura ambiente. Era particularmente eficaz um ciclo de imer- sões múltiplas com uma etapa de secagem ao ar entre cada etapa de imersão. Amostras preparadas dessa maneira reduzí- ram o tempo de relaxamento da água de 3,7 segundos a menos de 1 segundo. Além disso, esse efeito era mantido durante aproximadamente 100 minutos.

Embora a presente invenção tenha sido descrita e exemplificada com alguma especificidade, aqueles versados na técnica perceberão que várias modificações, incluindo varia- ções, adições e omissões, podem ser feita no que foi des- crito. Por exemplo, substâncias diferentes daquelas especi- ficamente apresentadas, que possam perturbar o campo magné- tico, podem substituir o ion paramagnético. Além disso, os agentes magneticamente suscetíveis podem ser incorporados no revestimento lubrificado hidrofílico por qualquer um dos processos adequados acima descritos ou por mistura na matriz polimérica do dispositivo médico. Por exemplo, se o disposi- tivo médico for um cateter ou suporte, a mistura pode ser conseguida usando-se um extrusor ou uma máquina de moldagem por injeção. Portanto, pretende-se que essas modificações também estejam englobadas pela presente invenção e que o âm- bito da presente invenção seja limitado apenas pela inter- pretação mais ampla que possa ser legalmente dada às reivin- dicações anexas.

Claims (18)

1. Processo para a fabricação de um dispositivo médico lubrificado capaz de ser detectado por imageamento por ressonância magnética, o processo CARACTERIZADO por ser conduzido na ausência de causticação de plasma e compreen- der : (a) revestir uma superfície do dispositivo com (i) um polímero aglutinante compreendendo um isocianato, aldeí- do, epóxi, vinil ou porção de ácido carboxílico; e (ii) um polímero hidrofílico selecionado do grupo que consiste de poli(N-vinil lactamas), polissacarídeos, poliacrilatos, po- liacrilamidas, poli(ácido acrílico), óxidos de polialquileno e seus copolímeros e suas misturas; para proporcionar um re- vestimento lubrificado ao dispositivo e (b) revestir a superfície do dispositivo com um agente magneticamente suscetível, para fisicamente incorpo- rar o agente magneticamente suscetível no revestimento lu- brificado e fazer com que a superfície do dispositivo médico seja detectável por imageamento por ressonância magnética.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato da superfície entrar em contato com um primeiro meio líquido compreendendo o polímero aglutinan- te e, subsequentemente, em contato com um segundo meio lí- quido compreendendo o polímero hidrofílico.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por adicionalmente compreender secar a super- fície antes do contato com o segundo meio líquido.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de o agente magneticamente suscetí- vel estar compreendido em pelo menos um do primeiro meio lí- quido ou segundo meio líquido.

5. Processo de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por adicionalmente compreender o contato da superfície com um terceiro meio líquido compreendendo o agente magneticamente suscetível.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato da superfície entrar em contato com um meio líquido comum compreendendo o polímero aglutinante e o polímero hidrofílico e, opcionalmente, o agente magnetica- mente suscetível.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por adicionalmente compreender secar a super- fície após o contato com o meio líquido comum.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do agente magneticamente suscetível ter um íon paramagnético.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato do agente magneticamente suscetível ter um íon paramagnético selecionado do grupo que consiste de ferro, manganês, cromo, cobalto, níquel e gadolínio.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do agente magneticamente suscetível ser um complexo organometálico.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato do agente magneticamente suscetível ser selecionado do grupo que consiste de sal dihidrogênio de ácido dietilenotriamina-pentaacético gadolinio (III), com- plexo de ácido tetrazaciclododecano tetraacético gadolinio, complexo de ácido tetrazaciclotetradecano tetraacético gado- linio, e suas misturas.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do agente magneticamente suscetível ser selecionado do grupo que consiste de partículas super- paramagnéticas e agentes de contraste contendo iodo.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de o substrato do dispositivo médico tendo a dita superfície ser selecionado do grupo que consis- te de poliuretano, cloreto de polivinila, poliacrilato, po- licarbonato, poliestireno, resinas de poliéster, copolímeros de polibutadieno-estireno, náilon, polietileno, polipropile- no, polibutileno, silicone, acetato de polivinila, polimeta- crilato, polissulfona, poli-isopreno, e seus copolímeros, vidro, metal, cerâmicas e suas misturas.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de o polímero hidrofílico ser sele- cionado do grupo que consiste em poli N-vinilpirrolidona, copolímeros de poli N-vinilpirrolidona, carboximetilcelulo- se, ácido poliacrílico, hidroxietilcelulose cationicamente modificada, óxidos de polietileno, poliacrilamidas e seus copolímeros e suas misturas.

15. Processo para a fabricação de um dispositivo médico lubrificado compreendendo um elemento moldado capaz de ser detectado por imageamento por ressonância magnética, CARACTERIZADO por ser conduzido na ausência de causticação de plasma e compreender extrusar um polímero na presença de um agente magneticamente suscetível, para formar o elemento moldado; o elemento moldado possuindo uma superfície que se- ja detectável por imageamento por ressonância magnética, e revestir uma superfície do elemento moldado com (i) um polí- mero aglutinante compreendendo um isocianato, aldeído, epó- xi, vinil ou porção de ácido carboxílico; e (ii) um polímero hidrofílico selecionado do grupo que consiste de poli(N- vinil lactamas), polissacarídeos, poliacrilatos, poliacrila- midas, poli(ácido acrílico), óxidos de polialquileno e seus copolímeros e suas misturas.

16. Dispositivo médico capaz de ser detectado por imageamento por ressonância magnética, o dispositivo CARACTERIZADO por compreender: (a) um substrato polimérico com uma matriz com (i) uma região interna compreendendo um polímero de substrato; e (ii) uma superfície externa; e (b) uma camada de um polímero hidrofílico fixada à superfície externa por um polímero aglutinante, o referido polímero hidrofílico sendo selecionado do grupo que consiste de poli(N-vinil lactamas), polissacarídeos, poliacrilatos, poliacrilamidas, poli(ácido acrílico), óxidos de polialqui- leno e seus copolímeros e misturas e o dito polímero agluti- nante compreendendo um isocianato, aldeído, epóxi, vinil ou porção de ácido carboxílico, em que pelo menos um do substrato polimérico ou do polímero hidrofílico compreende, fisicamente incorporado, um agente magneticamente suscetível detectável por imageamento por ressonância magnética.

17. Dispositivo médico de acordo com a reivindica- ção 16, CARACTERIZADO pelo fato da camada de polímero hidro- fílico compreender o agente magneticamente suscetível.

18. Dispositivo médico de acordo com a reivindica- ção 16, CARACTERIZADO pelo fato do substrato polimérico com- preender o agente magneticamente suscetível.