CN1202818A - 溶解方法 - Google Patents
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Abstract
提供了将例如蛋白质的生物活性物质溶于疏水性溶剂的改进方法。
Description
本发明涉及将例如生物活性物质的试剂溶于两亲物的方法。具体地说,本发明涉及将用于局部施药的生物活性物质与渗透助剂结合的方法。
实现生物活性物质在各种溶剂中的高度溶解,这一直是制药工业的目标。有关实现溶解这一需要原因有好几个。例如,实现在特定溶剂中的溶解可提高生物利用度。这方面的一个实例是将生物活性物质溶于油中。实现该目的的方法实例例如可见于WO 95/13795、WO 96/17593和WO 96/17594。
上述专利出版物和申请中公开的方法包括将生物活性物质与两亲物结合的步骤。还有这种情况,即希望使生物活性分子、特别是水溶性分子,更高程度地溶于两亲物中。实例包括:
i)改善在水性介质中的溶解特性,例如帮助实现快速溶解;
ii)帮助掺入例如油混合物的低HLB体系;以及
iii)为局部应用,将生物活性物质和通常是两亲物的渗透助剂结合。
这样,本发明的第一方面提供了将试剂溶于两亲物的方法,该方法包括如下步骤:
(i)将该试剂和两亲物在常用溶剂中彼此结合;
(ii)除去该常用溶剂;以及
(iii)加热步骤(ii)的残余物。
在步骤(i)中,试剂和两亲物彼此适当地结合可这样实现:先分别将它们溶于该常用溶剂,再将这两种所得溶液混合。
溶剂的除去可在一定的温度下进行以便余下的两亲物/试剂残余物呈固态。那么加热步骤应足以熔化固态两亲物,还应使两亲物/试剂排列物(array)从“敞开”形式转化为更紧缩的形式。
该常用溶剂例如可以是水,且它可通过例如冷冻干燥、离心真空干燥或任何其它合适的方法在步骤(ii)中被除去。
适当地,上述方法中的两亲物将是磷脂,例如卵磷脂,糖脂,含聚氧乙烯的表面活性剂,亲脂性硫酸酯,三甲铵内酯,含肌氨酸的表面活性剂,Solulan16,Solulan C24,聚氧乙烯40硬脂酸酯,Tween系列表面活性剂之一,Span系列表面活性剂之一或pegolated蓖麻油衍生物,如Cremaphor EL35。
该“试剂”适当地是亲水物质,它通常溶于水性溶剂但不溶于疏水性溶剂。用于本发明的亲水物质的范围是多样的,但亲水性大分子也代表可应用的一类实例。
有多种大分子适用于本发明。通常,该大分子化合物将是亲水性的或应至少具有亲水性区域,因为要将疏水性大分子溶于油性溶液中常常较为容易。合适的大分子实例包括蛋白质和糖蛋白,寡核酸和多核酸,例如DNA和RNA,多糖和任何这些物质的超分子组装体,在某些情况下它包括整个细胞或细胞器。也可方便地将例如维生素的小分子与大分子、特别是如环糊精的多糖结合而共同溶解。例如维生素B12的小分子也可与大分子化学结合因而可包含于该组合物中。
可通过本发明的方法成功地溶解的具体蛋白质实例包括:胰岛素、降钙素、血红蛋白、细胞色素C、辣根过氧化物酶、抑蛋白酶肽、蘑菇酪氨酸酶、促红细胞生成素、促生长素、生长激素、生长激素释放因子、高良姜黄素(galanin)、尿激酶、因子IX、组织纤溶酶原激活物、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、铁蛋白、干扰素、因子VIII及其片段(所有上述蛋白质可得自任何合适的来源)。可应用的其它大分子有FITC标记的葡聚糖和得自圆酵母(Torulla yeast)的RNA提取物。
似乎对于大分子化合物的分子量来说没有上限,因为分子量约为1,000,000的葡聚糖可轻易地通过本发明的方法溶解。
除了大分子之外,本发明的方法适用于溶解小有机分子。小有机分子的实例包括:葡萄糖、羧基二氢荧光素和例如抗癌剂的很多药剂、但本方法当然也可同样用于其它小有机分子,如维生素或药物活性剂或生物活性剂。此外,诸如氯化钙和磷酸钠的化合物也可用本方法溶解。实际上,本发明将会特别有利于药物活性剂和生物活性剂,因为非水溶剂的应用可使分子进入体内的途径被改变,例如可增大生物利用度。
可包含于本发明的疏水性组合物中的另一类物质是无机物质,例如小无机分子或胶态物质如胶态金属。本发明的方法能使例如胶态金、钯、铂或铑的胶态金属的某些性能甚至在正常情况下使粒子聚集的疏水性溶剂中保持不变。这将会对有机溶剂中进行的反应的催化作用特别有用。
上述方法尤其适合于实现局部施药的试剂与渗透助剂的结合。前者的一个实例是乙酸锌(ZnAc2)。
特别适合的两亲物是在室温下是固体的那些,如Solulan16和Solulan C24。
本发明的其它方面包括:
i)一种组合物,它包含溶于两亲物的试剂,该试剂可通过本文所述的任何方法获得,特别是溶于是渗透助剂的两亲物的局部施药试剂;以及
ii)本发明的组合物在制备用于局部施药的药剂中的应用,特别是用于治疗炎症和/或关节炎的组合物,其中的活性剂是ZnAc2。
本发明各方面的优选特征是,各方面之间已作必要的修正。
本发明将通过下述实施例得以阐述,但不能认为这些实施例以任何方式限制本发明。
实施例1
(1)这样配制浓度为100mg/ml的乙酸锌溶液:将100mg ZnAc2加入1ml蒸馏水,然后在室温下混合至溶解为止。
(2)这样配制浓度为100mg/ml的Solulan16溶液:将500mgSolulan加入4.5ml蒸馏水,再在60℃下混合至溶解为止。
(3)将步骤1&2的溶液按下列方案配制于4ml玻璃螺塞小瓶,并充分混合:
A | B | C | |
ZnAc2 (vol)Solulan16 (vol) | 0.2ml1.8ml | 0.3ml1.7ml | 0.4ml1.6ml |
ZnAc2 (wt)Solulan16 (wt) | 20mg180mg | 30mg170mg | 40mg160mg |
%Zn (wt∶wt)比率 (wt∶wt) | 109∶1 | 155.7∶1 | 204∶1 |
(4)将小瓶及其内含物在液氮中冷冻,再在冷凝温度为-40℃、真空度为0.1mBar下冷冻干燥一夜。
(5)第二天,将冻干物在+60℃的电热板上保温以熔化SolulanS16固体块。
(6)由于该溶液在室温下固化,所以ZnAc2在Solulan16中的溶解与否是通过目视检查所得液体配制物的透明度或浊度而不是通过记录光密度来估测的。目视观测结果记录于下表:
样本 | S16∶Zn的比率(wt∶wt) | 光透明度 | 外观 |
A | 9∶1 | +++ | 澄清溶液 |
B | 5.7∶1 | - | 浑浊浆液 |
C | 4∶1 | - | 浑浊浆液 |
实施例2
(1)按前述方法分别配制Solulan16和ZnAc2的溶液,再按下列方案配制入2ml玻璃螺塞小瓶:
A | B | C | D | E | F | G | |
S16(μl) | 0 | 20 | 40 | 80 | 120 | 160 | 200 |
ZnAc2(μl) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
S16(mg) | 0 | 2 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 |
ZnAc2(mg) | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
S16∶Zn的比率 | 0∶1 | 1∶1 | 2∶1 | 4∶1 | 6∶1 | 8∶1 | 10∶1 |
(2)在冷冻干燥再加热至60℃之后,按实施例1中所述方法目视估测ZnAc2在S16中的溶解性。观测结果列于下表:
样本 | A | B | C | D | E | F | G |
比率(S16∶Zn) | 0 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
加热后观测结果 | * | * | * | + | + | - | - |
“*”=样品呈白色固体
“+”=样品变成粘稠的玻璃态流体
“-”=基本澄清的自由流动流体
实施例3
(1)这样配制浓度为100mg/ml的Solulan C24溶液:将500mgSolulan C24加入4.5ml蒸馏水,再在60℃下混合至溶解为止。
(2)将500mg CuAc2溶于10ml蒸馏水得浓度为50mg/ml。
(3)将150μl CuAc2溶液(7.5mg固体)和925μl Solulan C24溶液(92.5mg固体)配制入4ml玻璃螺塞小瓶。充分混合小瓶中的内含物,在液氮中冷冻再冷冻干燥一夜。
(4)将10mg CuAc2配入2ml玻璃小瓶,再加入100mg SolulanC24。塞好小瓶后加热至60℃以熔化该油。旋转管中的内含物使CuAc2分散于油中,再在60℃下保温8小时。保温后,小瓶的内含物状态是:无色油溶液位于CuAc2固态未溶解晶体的上面。
(5)第二天,通过在60℃的电热板上保温2分钟将冷冻干燥的管中的内含物转变为澄清的深蓝色溶液。
(6)将步骤(4)和(5)的小瓶在室温下放置,使任何未溶解的CuAc2在油固化之前沉淀。
(7)从步骤(6)的各样品表面取出20μg固态油,溶于180μl蒸馏水中。
(8)在650nm处测定步骤(7)中所得水溶液的光密度,并与通过用蒸馏水稀释步骤2的CuAc2溶液而配制的参比溶液进行比较。结果列于下表,从下表可见,测得按前述冷冻干燥方法溶于油中的CuAc2浓度高于简单混合这些组分所得浓度。
测定值 | 水溶液中的浓度(mg/ml) | |
测定值 | 理论值 | |
冷冻干燥后 | 6.7 | 7.5 |
简单混合后 | 0.8 | 10.0 |
实施例4
将含5×108个粒子/ml(旋转以除去污染蛋白质)的病毒悬浮液(Sabin株,1、2、3型)稀释50倍,是通过将200μl该悬浮液加入9.9ml蒸馏水而进行稀释的,所得浓度为107个粒子/ml。将该悬浮液分成2.5ml的四等份,再配入7ml螺塞玻璃小瓶。在一等份病毒粒子中加入2.5ml蒸馏水,并将该组标记为“W”。将2.5ml Solulan C24(100mg/ml)加入另一等分样中并轻轻地混合。将该组标记为“S”。
将200μl各制剂配入10个冷冻干燥的小瓶中,余下的以100μl等分样形式配入其它管中作为“预干燥”对照物。将对照物在+4℃下贮藏一夜。将冷冻干燥的小瓶置于冷冻干燥仪的离心转子内并冷冻干燥一夜。
第二天,在“W”组各小瓶内加入100μl培养基并轻轻地混合。密封“S”组的小瓶,在热水浴中加热至60℃达5秒以熔化Solulan C24,得澄清溶液。冷却至室温时该原料固化了。在“S”组的各小瓶内加入90μl培养基使总体积达100μl。然后从“S”组和“W”组中各取10μl样品转入新的1ml小瓶内,在各瓶中加入1ml培养基并充分混合。
在新的1ml小瓶中加入4×20μl得自各预干燥组的样品,再各加入1ml培养基。充分混合各瓶中的内含物。
将上述配制的悬浮液用来在Vero细胞培养物中稀释10倍,测定存在的脊髓灰质炎病毒的存活力。结果以观测到50%致细胞病变效应时的最高稀释度表达。样品性质 观测到50%CPE时的
最高稀释度未干燥的对照物+水 10-4/10-6未干燥的对照物+Solulan C24 10-5/10-5冷冻干燥的对照物+水 10-2/10-2冷冻干燥的对照物+Solulan C24 10-6/10-8
Claims (19)
1.将试剂溶于两亲物的方法,该方法包括如下步骤:
(i)将该试剂和两亲物在常用溶剂中彼此结合;
(ii)除去该常用溶剂;以及
(iii)加热步骤(ii)的残余物。
2.权利要求1的方法,其中试剂和两亲物彼此结合可这样实现:先分别将它们溶于常用溶剂,再混合得到的这两种溶液。
3.权利要求1或2的方法,其中的常用溶剂是水。
4.权利要求3的方法,其中步骤(iii)中水的除去是通过冷冻干燥、离心真空干燥或任何其它合适的方法进行的。
5.权利要求1~4中任一项的方法,其中的两亲物是卵磷脂,糖脂,含聚氧乙烯的表面活性剂,亲脂性硫酸酯,三甲铵内酯,含肌氨酸的表面活性剂,Solulan16,Solulan C24,聚氧乙烯40硬脂酸酯,Tween系列表面活性剂之一,Span系列表面活性剂之一,或pegolated蓖麻油衍生物,如Cremaphor EL35。
6.权利要求1~4中任一项的方法,其中的两亲物是渗透助剂。
7.权利要求1~6中任一项的方法,其中的试剂是一种局部施药试剂。
8.权利要求7的方法,其中的试剂是乙酸锌。
9.权利要求8的方法,其中的两亲物是Solulan16或Solulan C24。
10.权利要求1~5中任一项的方法,其中的试剂是大分子、小有机分子或无机分子或肽态物质。
11.权利要求10的方法,其中的大分子包括蛋白质、糖蛋白、寡核酸或多核酸、多糖或其超分子组装体。
12.权利要求11的方法,其中的蛋白质是胰岛素、降钙素、血红蛋白、细胞色素C、辣根过氧化物酶、抑蛋白酶肽、蘑菇酪氨酸酶、促红细胞生成素、促生长素、生长激素、生长激素释放因子、高良姜黄素、尿激酶、因子IX、组织纤溶酶原激活物、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、铁蛋白、干扰素、因子VIII或其片段。
13.权利要求10~12中任一项的方法,其中的试剂供口服。
14.权利要求13的方法,其中的试剂是病毒。
15.包含溶于两亲物的试剂的组合物,所述溶于两亲物的试剂可通过权利要求1~14中任一项的方法获得。
16.权利要求15中定义的组合物在制备用于局部施药的药剂中的应用。
17.权利要求16的应用,其中的药剂用于治疗或预防炎症和/或关节炎。
18.权利要求15中定义的组合物在制备用于控制免疫应答的药剂中的应用。
19.权利要求18的应用,其中的药剂是疫苗。
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Legal Events
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |