CN1202185C - 一种用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于高分子医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法。现有技术存在工艺复杂，成本高，效果不十分令人满意等不足。本发明方法包括使用含有特殊亲水聚合物，聚合物单体或预聚体的溶液对高分子医疗器械进行涂覆的方法，所称的溶液以针对不同聚合物基材所优选的合适的有机溶剂或其混合物为溶剂，和对涂覆涂层进行聚合，固化的步骤。以该方法所制作的均匀涂层在湿润状态下具有长久的润滑性且表现出良好的抗粘联及生物相容性。

Description

一种用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有与人体内腔壁表面具有良好润滑性的亲水涂层。包括该涂层的主要组成与制备方法。以及将该涂层牢固地与医疗器械表面进行结合的方法。

背景技术

在医疗器械插入人体的过程中，要求器械表面光滑，对人体空腔的内表面粘联减小，以保证无痛引入，降低对受术者的不必要伤害。其优选要求该涂层在干燥时不润滑以方便器械处理；在引入人体后立即迅速达到所需的润滑性能。并要求具有相当的血液相容性。

美国专利3,967,728(发明人为Gordon)首先公开了将无菌润滑剂在器械使用前涂覆在导尿管表面以提高润滑性的方法。

美国专利3,648,704(由Jackson发明)中公开了在一次性导尿管插入人体前将特别的润滑剂涂覆在导尿管的末端的方法

利用亲水涂层以改进医疗器械的润滑性的许多方法，已为人们所熟悉。已知的亲水涂层及其使用方法已在如欧洲专利EP0093093B2，欧洲专利申请号EP0389623，EP0454293与EP0379156，还包括美国专利US4,119,094、US4,792,914、5,041,100等，另外还有PCT出版号为WO90/05162和WO91/19756中公开。

以上涉及的所有涂层的共同特点在于可以瞬间吸水溶胀的涂层。但是发现，传统使用的涂层制作方法，大都需要分为多步，较为繁琐；其中有一些需要用到等离子体轰击或辐照等大型设备。且对于该涂层在血液中的抗凝血性能，也并未引起足够的关注。

发明内容

本发明的目的是研制一种与人体直接接触表面具有良好润滑性的亲水涂层。

本发明的目的是研制一种与人体直接接触表面具有良好润滑性的亲水涂层的涂覆方法。

本发明涉及一种具有与人体内腔壁表面具有良好润滑性的亲水涂层。进一步涉及该涂层的主要组成与制备方法，包括含该涂层材料的溶液所需使用的适当溶剂及其中所含的适量的反应引发剂。

本发明还涉及将该涂层牢固地与医疗器械表面进行结合的方法。

本发明涉及一种具有与人体内腔壁表面具有良好润滑性的亲水涂层。包括该涂层材料溶液的主要组成与制备方法。以及将该涂层牢固地与医疗器械表面进行结合的方法。以及后期的一些清洁处理方法。

本发明提出的一种用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其亲水润滑涂层由含有亲水基团的亲水聚合物组成，亲水聚合物使用溶液聚合物，聚合过程中单体浓度是1wt％-50wt％，使用自由基引发剂或氧化还原引发剂，引发剂占单体重量的0.1wt％-1.0wt％，反应温度45-65摄氏度，反应时间10-30小时，将制得的聚合物溶液涂覆于医疗器械基材；含有亲水基团的聚合物是下述中的任一种：聚乙烯基吡咯烷酮；N-乙烯基吡咯烷酮与(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯的共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮与(甲基)丙烯酸羟乙酯的共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮与2-甲基丙烯酰氧乙基-2′-三甲胺乙基磷酸酯·内盐MPC的共聚物；上述共聚物中N-乙烯基吡咯烷酮的含量为10-99mol％。

本发明中，引发剂占单体重量的0.1-0.5wt％。

本发明中，涂层的涂覆方法是将亲水聚合物溶解在挥发性溶剂中，浓度在0.1-10wt％之间直接涂覆于医疗器械上。

本发明中，亲水聚合物溶解在挥发性溶剂中，浓度是3-5wt％。

本发明中，涂覆是浸涂或喷涂。

本发明中，浸涂时间是0.5-30分钟。

本发明中，浸涂时间是0.5-5分钟。

本发明中，涂覆时将亲水聚合物预先制成，或者单体溶液涂覆于基材表面后完成聚合。

本发明中，在待涂覆的溶液中溶解极少量的被修饰材料。

本发明中，亲水聚合物的单体或单体混合物与异氰酸酯混合后涂覆在基材表面后进行聚合固化。

本发明中，将异氰酸酯作为底漆后，再将亲水聚合物单体或聚合物涂于底漆上，聚合固化。

本发明中，涂覆过程中使用异氰酸酯化合物，所使用的是纯异氰酸酯化合物或其浓度在在10-80wt％的溶液。

本发明中，异氰酸酯化合物是芳香族异氰酸酯或脂肪族异氰酸酯，或者是它们的混合物。

本发明中，聚合固化分两步，一步是在室温下空气固化，第二步是在真空干燥在30-120摄氏度固化，时间为1-48小时。

本发明的内容进一步叙述如下：

本发明中的涂层材料应以亲水聚合物为主，该亲水聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮或者是N-乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基类聚合物单体的共聚物，丙烯酸类，丙烯酸酯类的均聚物或他们的的共聚物；甲基丙烯酸类，甲基丙烯酸酯类的的均聚物或他们的共聚物；聚丙烯酰胺，聚乙烯醇等，还包括聚乙二醇，壳聚糖或纤维素等一些具有良好吸水性的多糖或它们的羧甲基化或羟乙基化的衍生物。例如：聚乙烯基吡咯烷酮共聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮共聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮共聚醋酸乙烯酯、PVA、PEO、羧甲基壳聚糖、羟乙基纤维素等。

本发明中特别优选聚乙烯基吡咯烷酮及其与其它一些亲水聚合物的共聚物，所称的其它亲水聚合物包括与(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯，聚(甲基)丙烯酸羟乙酯或2-甲基丙烯酰氧乙基-2′-三甲胺乙基磷酸酯·内盐(MPC)及拥有类似结构的磷脂聚合物或单体等的共聚物。例如：聚乙烯基吡咯烷酮共聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮共聚甲基丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮共聚丙烯酸聚乙二醇酯(Mn＝360)、聚乙烯基吡咯烷酮共聚丙烯酸聚乙二醇酯(Mn＝524)、聚乙烯基吡咯烷酮共聚丙烯酸聚乙二醇酯(Mn＝1100)等。在共聚物涂层材料中，乙烯基吡咯烷酮的含量是10％-99mol％。

上述共聚物的制备方法是使用溶液聚合法，聚合过程中单体总浓度选择在1％-50％，使用自由基引发剂或氧化还原引发剂，引发剂对单体浓度在千分之一至百分之一之间，将上述单体及引发剂配置成适合浓度的均一溶液，要求在氮气或其他惰性气体保护的条件以及稳定搅拌条件下，进行自由基聚合反应，该反应温度在45-65摄氏度，反应时间10-30小时。

上述引发剂较好浓度是0.1-0.5％。

本发明要求在使用时先将涂层聚合物或其单体溶解在溶剂中，其合适浓度在0.1-10％之间。要求该溶液应为澄清液体，并具有一定的粘度。

上述涂敷时较好的浓度是3-5wt％。

本方法涂覆所使用的溶剂，要求对不同涂层材料有着良好的溶解性，且对所需处理的器材表面，有一定的溶胀作用。其中可以使用混合溶剂，该混合溶剂的组成可以是低级醇、醚、烷烃、酮的混合或他们之间的混合，例如：甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、环己醇、乙二醇、丙二醇、甘油、甲基丁基醚、环己酮、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷，N-甲基吡咯烷酮等。混和溶剂的比例可视不同体系从1∶10-10∶1(体积)调整。

例如，在使用PVP对聚氨酯表面进行修饰过程中，应用甲醇-二氯化碳混合溶剂，同时利用甲醇对PVP的良好溶解性与二氯化碳对聚氨酯材料的溶胀性能，该实例优选甲醇与二氯化碳体积比为7∶3。又例如使用PVP-co-PHEMA对尼龙表面进行修饰，则优选环己醇与环己烷体积比为1∶10的混合溶剂。

将该涂覆液体涂覆到所需修饰的基体表面，涂覆方法可以为浸涂，也可以是使用喷涂法，具体情况需视各种器械的大小及形状而定。对于常规的高分子医用器械，可使用浸涂法。即包括将基体浸入液体中并稍后由液体中取出该基体的步骤；

浸泡时间为0.5分钟至30分钟或更长，要求浸涂时间保证有一定数量的聚合物或聚合物单体被保留在了所处理的器械表面，更要求该浸泡时间是该基材所能够承受的，不会对所修饰材料造成物理或化学性质的明显破坏。

为提高效率，本发明的浸泡时间为0.5分钟至5分钟。该参数的变化，与溶剂的溶解性、挥发性等有很大的相关性。

在以上所叙述的涂敷溶液中，可加入适当量的自由基聚合反应引发剂或氧化还原引发剂，所述引发剂可以是任何种类的自由基聚合反应引发剂或氧化还原引发剂，如过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁氰、偶氮二异庚氰，过硫酸钾等，其中以过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁氰作为所需引发剂，特别是BPO作为所需引发剂更好。引发剂浓度要求在0.001％-1％之间。

上述引发剂较好浓度在0.001％-0.5％。

要求以上所说该涂层材料，可以预先制备完成，也可在单体溶液涂覆在基材表面以后完成聚合反应。另外还可以在已修饰涂层表面进行再修饰，以增加涂层的耐久性。

特别需要指出，如果在上述溶液中溶解极少量的被修饰材料的碎屑，最终所得涂层的耐久性将有明显的提高。

另外，还不排除使用一定量的异氰酸酯类化合物，如TDI，ODI，IPDI，HMDI，MDI或HDI等以提高涂层的牢固程度。所述异氰酸酯可以为纯物质或其溶液。溶液浓度是10-80％。

本发明涉及该涂层的涂覆方法，该方法包括：

提供一种含有可用来溶解适量亲水聚合物或其单体的均相有机溶剂或其混合物。

若是单体，则在该溶液中加入适当量的用于引发聚合反应或聚合物交联反应的自由基引发剂或氧化还原引发剂。

在上述溶液中加入异氰酸酯后涂覆于基材表面，若是单体则进行聚合固化；若是聚合物则待溶剂挥发即可。

也可以首先使用异氰酸酯类化合物作为底漆成分再将亲水聚合物单体或聚合物固定在有底漆的基材表面，聚合固化即可。

本发明方法中还包括经过涂覆的涂层的干燥与固化方法：

首先要求该涂层在室温下，在空气中自然干燥适当时间，该时间大约在10秒至30分钟之间，要求有相当量的溶剂在该过程中挥发。

其次要求在升温条件下进行进一步干燥，干燥时间在1小时至48小时，干燥温度在30摄氏度至120摄氏度，根据不同基体对温度的耐受能力，本发明的干燥温度在40摄氏度至90摄氏度之间，该温度范围尤其保护某些高分子材料基体所具有的特殊的化学性质与使用时所需达到的物理性能。

另外在升温干燥固化过程中，推荐使用纯净氮气或者纯净氩气进行适当气体保护，或者使用真空干燥，为了操作上的方便，更为了便于涂层中所含溶剂的挥发，特别推荐使用真空干燥。

上述涂层干燥后所得器械的初步的清洁处理如下：

将固化后的该涂层浸入甲醇或乙醇中适当时间以除去均聚物与残留单体及其它不需要的杂质，该浸泡时间要求在5分钟至15分钟左右；取出后进一步在去离子水中浸泡(可适当冲洗)30分钟以上。之后按照所叙述的方法再次进行干燥。

此外，需要特别说明的是该涂层的制作方法还不仅限于单层涂覆方法，上述方法同样适用于多层涂覆。

按照上述步骤最终所得即所需要的亲水润滑涂层。

本发明适用于大多数的聚合物材料表面的亲水性修饰，其中包括聚聚乙烯、聚丙烯、氯乙烯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚酯、硅橡胶等单一组分的高分子材料或他们的各种改性产物或复合材料。

本发明同时适用于大多数不同形状，规格的医疗器械如各种医疗导管包括引流管、胃管、静动脉导管或导丝等，尤其适用于在操作过程中需要进行插入，并最终需要退出人体的那一类医疗器材。

应用本方法制作的涂层处于干态时并不表现出润滑性能，不会对器械操作等产生影响；在与水接触后，吸水形成水凝胶，吸水率在90％以上，由于表面含有大量起润滑作用的水而给人一种类似“鱼皮”的感觉。

在手术中，涂有上述涂层的介入器材在进入人体与血液接触后，由于血液中水的含量相当高，因而迅速吸水形成水凝胶，使器械与体内管腔壁表面间摩擦系数减小(可近似视作水与水之间的相互作用)，极大的改善了介入器械的推送性及扭控性，并相应提高了其过病变能力。

由于该涂层与被修饰的材料表面之间的结合并不是简单的通过物理吸附作用，而是使通过特殊方法使涂层材料分子与基材分子形成互穿网络结构(即高分子链与链之间的在空间上的缠结)，并适当使用了一定量的粘结剂，大大增强了两种材料间的结合作用，因而该亲水润滑涂层表现出了良好的耐久性。

由于在制作中优选了聚乙烯基吡咯烷酮及其与其他一些亲水聚合物，包括聚(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯，聚(甲基)丙烯酸羟乙酯或2-甲基丙烯酰氧乙基-2′-三甲胺乙基磷酸酯·内盐(MPC)及拥有类似结构的磷脂聚合物等的共聚物作为涂层的主要组成，因此除了具有传统的亲水涂层的润滑特性，以本方法制作的涂层在组织相容性与血液相容性方面，有着令人惊讶的特别优异的表现。

具体实施方式

实施例1

将六份聚乙烯吡咯烷酮完全溶解在七十份的甲醇中，之后向其中滴加三十份二氯化碳。继续向溶液中溶解0.005份的过氧化二苯甲酰，适当搅拌使充分溶解。

将聚氨酯导管封端后浸入上述溶液中，控制浸泡时间在0.5分钟左右。过程中可将导管在溶液中进行适当搅动。

导管取出后置于室温下自然干燥10秒钟左右。紧接着将导管至于真空烘箱内在90摄氏度下进行真空干燥48小时。

干燥完成的导管在无水乙醇中浸泡10分钟，取出后用去离子水冲洗约20分钟。重新置入真空烘箱中进行干燥处理，控制温度在60摄氏度。

该涂层在干燥时不显示润滑性，在湿润条件下是润滑的。

实施例2

利用与实施例1中相似的方法制备涂层溶液，将五份聚乙烯基吡咯烷酮共聚2-甲基丙烯酰氧乙基-2′-三甲胺乙基磷酸酯·内盐(MPC)溶解与七十份的乙醇中，其中控制聚乙烯基吡咯烷酮与2-甲基丙烯酰氧乙基-2′-三甲胺乙基磷酸酯·内盐(MPC)在共聚物中的比例为四比一，完全溶解后向其中缓慢滴加三氯化碳约二十份，制得均匀溶液。

使用该共聚物制得的涂层同样是润滑的，且有着特别优异的血液相容性。

实施例3

利用与实施例1中相似的方法制备涂层溶液，将五份聚乙烯基吡咯烷酮共聚聚甲基丙烯酸羟乙酯溶解与七十份的四氢呋喃中，其中控制聚乙烯基吡咯烷酮与聚甲基丙烯酸羟乙酯在共聚物中的比例为九比一，完全溶解后向其中缓慢滴加环己烷约二十份，制得均匀溶液。

将导管在TDI中稍稍浸泡后迅速移入上述共聚物溶液中，浸泡时间控制在2分钟。

取出后按照实施例1中所说方法进行干燥，并进一步按照实例1中所述方法进行固化及后期的清洁工作。

制得的涂层同样具备良好的润滑性能，并且有着非常好的耐久性能。

实施例4

首先使用实施例1所述方法，在所需材料表面进行修饰。

另将二十份乙烯吡咯烷酮完全溶解在八十份的甲醇中。继续向溶液中溶解0.005份的过氧化二苯甲酰，适当搅拌使充分溶解。

已被亲水修饰过的材料浸入上述溶液中，控制浸泡时间在30分钟左右同时将导管在溶液中进行一定的搅动。

取出后置于室温下自然干燥30分钟。紧接着置于真空烘箱内在60摄氏度下进行真空干燥1小时。之后进行所需的清洁步骤。

所得涂层同样在干燥时不显示润滑性，在湿润条件下是润滑的，且有相当好的耐久性。

实施例5

首先使用实施例1所述方法，在所需材料表面进行修饰。

另取将十八份低分子量的聚乙烯吡咯烷酮与两份聚(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯(360)完全溶解在八十份的甲醇中。继续向溶液中溶解0.005份的偶氮二异丁氰，通过适当搅拌使之充分溶解。

将实施例1中制作的涂层浸入上述溶液中，控制浸泡时间在一分钟左右同时将导管在溶液中进行一定的搅动。

取出后置于室温下自然干燥20分钟。紧接着置于真空烘箱内在80-90摄氏度下进行真空干燥24小时。之后进行所需的清洁步骤。

以此方法制得的涂层在湿润条件下是润滑的，且有相当好的耐久性。同时具有相当好的生物相容性。

实施例6

将九份乙烯基吡咯烷酮与一份甲基丙烯酸羟乙酯溶解在四十份干燥的四氢呋喃中，制成所需的亲水聚合物单体溶液。另向溶液中加入0.05份的过氧化二苯甲酰。

将三十份甲苯二异氰酸酯溶解在七十份乙酸乙酯中，制成底漆溶液。

将导管首先浸入底漆溶液中10分钟，取出后迅速转移入亲水聚合物单体溶液中浸泡15分钟。

取出后置入真空烘箱内于30摄氏度干燥48小时。之后进行所需的清洁步骤。

具此方法制得的亲水涂层在湿润条件下是润滑的，有良好的耐久性。

实施例7

使用实施例6中的方法制作将MDI制作成底漆溶液。溶液以环己烷为溶剂，浓度控制在40％。

乙烯基吡咯烷酮，一份MPC溶解在五十份乙醇中。并向其中加入0.05份的偶氮二异丁氰。

将所需处理的器材首先在底漆溶液中浸泡15分钟，取出后，浸入甲基丙烯酸羟乙酯的50％乙酸乙酯溶液中5分钟。

取出后在空气中稍干，进一步浸泡至亲水聚合物单体溶液中，时间为10分钟。

同实施例6中方法进行固化干燥与清洁操作。

所得亲水涂层在湿润条件下表现出良好的润滑性，并达到所要求的耐久性，在血液相容性方面亦有优异的表现。

通过上述一些优选的实例已对本发明做出了一定的描述，然而，本发明应该将一些在主要指导思想上类似的具体形式或变化也包括在本发明的范围之内。因此，以上所叙述的实例操作应被认为在各个方面均属于示例性质而不属于限制性的，本发明的范围，是通过之前所附上的权利要求而不是以上的说明书来表示的。

Claims (14)

1，一种用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是所述亲水润滑涂层由含有亲水基团的亲水聚合物组成，亲水聚合物使用溶液聚合物，聚合过程中单体浓度是1wt％-50wt％，使用自由基引发剂或氧化还原引发剂，引发剂占单体重量的0.1wt％-1.0wt％，反应温度45-65摄氏度，反应时间10-30小时，将制得的聚合物溶液涂覆于医疗器械基材；含有亲水基团的聚合物是下述中的任一种：聚乙烯基吡咯烷酮；N-乙烯基吡咯烷酮与(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯的共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮与(甲基)丙烯酸羟乙酯的共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮与2-甲基丙烯酰氧乙基-2′-三甲胺乙基磷酸酯·内盐MPC的共聚物；上述共聚物中N-乙烯基吡咯烷酮的含量为10-99mol％。

2，根据权利要求1所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是引发剂占单体重量的0.1-0.5wt％。

3，根据权利要求1所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是该涂层的涂覆方法是将亲水聚合物溶解在挥发性溶剂中，浓度在0.1-10wt％之间直接涂覆于医疗器械上。

4，根据权利要求3所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是亲水聚合物溶解在挥发性溶剂中，浓度是3-5wt％。

5，根据权利要求3所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是涂覆是浸涂或喷涂。

6，根据权利要求5所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是浸涂时间是0.5-30分钟。

7，根据权利要求6所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是浸涂时间是0.5-5分钟。

8，根据权利要求3所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是涂覆时将亲水聚合物预先制成，或者单体溶液涂覆于基材表面后完成聚合。

9，根据权利要求3所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是在待涂覆的溶液中溶解极少量的被修饰材料。

10，根据权利要求1所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是亲水聚合物的单体或单体混合物与异氰酸酯混合后涂覆在基材表面后进行聚合固化。

11，根据权利要求1所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是将异氰酸酯作为底漆后，再将亲水聚合物单体或聚合物涂于底漆上，聚合固化。

12，根据权利要求10或11所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是涂覆过程中使用异氰酸酯化合物，所使用的是纯异氰酸酯化合物或其浓度在10-80wt％的溶液。

13，根据权利要求12所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是所说异氰酸酯化合物是芳香族异氰酸酯或脂肪族异氰酸酯，或者是它们的混合物。

14，根据权利要求10所述的用于医疗器械的亲水润滑涂层的制备方法，其特征是聚合固化分两步，一步是在室温下空气固化，第二步是在真空干燥在30-120摄氏度固化，时间为1-48小时。