CN1199958C - 获得用于头孢替坦生产的化合物的方法和由此获得的新化合物 - Google Patents
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Abstract
获得4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑的盐类的方法，该盐是用于头孢替坦生产的化合物，和由此获得的新化合物。
Description
发明领域
本发明涉及用于获得4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑的钠或钾盐的方法，该盐是用于头孢替坦生产的化合物，本发明还涉及由该方法获得的新化合物。
技术背景
头孢替坦是如下通式的半合成可注射头孢菌素：
根据在US-A-4263432中和在Chem.Pharm.Bull.28，2629-2636(1980)中描述的方法，头孢替坦从如下通式的7a-(4-羧基-3-羟基异噻唑-5-基)硫代乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基-A3-头孢烯(cephem)-4-羧酸获得的：
它自身是通过使7a-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基-Δ3-头孢烯-4-羧酸与以下通式的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑三钠反应而制备的：
其中R1＝R2＝R3＝Na。
采用稀HCl将反应混合物调节到pH8.0并获得通式(I)化合物的沉淀物。通式(III)的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑三钠(其中R1＝R2＝R3＝Na)在头孢替坦的制备中是必要的中间体(根据已知技术)。
上述文献也描述了目前用于制备通式(III)的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑三钠(其中R1＝R2＝R3＝Na)的单一方法；此方法是冗长和不切合实际的，并且特别要求使用金属钠和液体氨，如在上述版本的Chem.Pharm.Bull.的2633页上详细解释的那样。
发明内容
因此，本发明的目的是提供用于制备通式(III)化合物的一种方法，该方法与已知方法比较在经济上是非常有利的，并且避免使用危险的物质如金属钠和氨。
因此本发明涉及一种获得如下通式的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐类的方法
其中R1＝R2＝R3＝Na或K；R1＝Na或K并且R2＝R3＝H；或R1＝R2＝Na或K并且R3＝H；其特征在于以3-6当量的量，将3-羟基-5-巯基-4-异噻唑腈的二钠或二钾盐在氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液中回流至少15小地，分别得到含有4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑的三钠或三钾盐(III)的水溶液，其中R1＝R2＝R3＝Na或K，当通过加入HCl将溶液pH修正到约8的最小值时，盐从此溶液中沉淀。
特别是将该水溶液的pH调节到8.0-8.5，以沉淀通式(III)化合物，其中R1＝Na或K并且R2＝R3＝H。
通过使二氰基-1，1-亚乙基-二硫醇的二钠或二钾盐与30％过氧化氢反应，可以97％的收率容易地生产3-羟基-5-巯基-4-异噻唑腈的二钠或二钾盐，如在US-A-3230229中描述的那样。
其中R1＝Na或K和R2＝R3＝H的通式(III)化合物的盐类是新化合物并且也形成本发明的目的。重要的是注意如果使用通式(III)化合物的三钠或三钾盐生产头孢替坦，必须通过大量加入浓HCl，而大大地降低此盐溶液(强碱溶液)的pH(至约pH8.5)。
本发明的单盐和二盐溶液也是碱性pH，但更低，以致这些溶液可以不需要加入HCl直接使用或仅加入最小量的HCl用于头孢替坦生产的直接工业用途。
最佳实施方式
为阐明对本发明特征的理解，以下给出一些非限制性实施例。
实施例1
通式(III)的化合物，其中R 1＝Na并且R2 ＝R 3＝H
将3-羟基-5-巯基-4-异噻唑腈的二钠盐(162.53g，0.8mol)溶于水(620ml)中，并将固体氢氧化钠(192g，4.8mol)加入到溶液中。
在回流下将溶液保持16小时并然后冷却到环境温度；以此方式，获得化合物(III)的水溶液(pH14)，其中R1＝R2＝R3＝Na。将水(380ml)加入到此溶液中，将温度降低到0℃，并通过加入浓HCl将pH修正到8.4。将混合物搅拌1小时，以获得沉淀物(由标题中所示化合物组成)，将沉淀物过滤，以乙醇洗涤并在35℃减压下干燥8小时。
产量：157.4g白色粉末。
HPLC：80％；K.F.19.6％；m.p.160℃有分解。
13C-N.M.R.(DMSO-d6)(300MHz)：188.94ppm；172.02ppm；171.26ppm；113.11ppm。
标题中所示化合物可溶于水，得到pH为约8.5的溶液。
实施例2
在用于头孢替坦合成的溶液中的通式(III)的化合物，其中R 1＝Na并且R 2 ＝R 3＝H
将3-羟基-5-巯基-4-异噻唑腈的二钠盐(86.7g，0.43mol)溶于水(180ml)中，并将固体氢氧化钠(51.5g，1.29mol)加入到溶液中。
在回流下将溶液保持16小时并然后冷却到环境温度。将水(380ml)加入到此溶液中，将温度降低到10℃，并通过加入浓HCl将pH修正到8.5。获得的溶液可直接用于制备头孢替坦。
实施例3
在用于头孢替坦合成的溶液中的通式(III)化合物，其中R 1＝K并且R 2 ＝R 3＝H
将3-羟基-5-巯基-4-异噻唑腈的二钾盐(62.5g，0.27mol)溶于水(238ml)中，并将固体氢氧化钾(90.9g，1.62mol)加入到溶液中。
在回流下将溶液保持18小时并然后冷却到环境温度，得到溶液，并通过加入浓HCl将该溶液的pH修正到8.5。将温度降低到10℃并且获得的溶液可直接用于制备头孢替坦。
Claims (2)
1.获得如下通式的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑盐类的方法
其中R1＝Na或K并且R2＝R3＝H；其特征在于以3-6当量的量，将3-羟基-5-巯基-4-异噻唑腈的二钠或二钾盐在氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液中回流至少15小时，分别得到含有4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑的三钠或三钾盐(III)的水溶液，其中R1＝R2＝R3＝Na或K，通过加入HCl将所述水溶液的pH调节到8.0-8.5，以沉淀通式(III)化合物，其中R1＝Na或K并且R2＝R3＝H。
2.以下通式的4-羧基-3-羟基-5-巯基-异噻唑的盐
其中R1＝Na或K并且R2＝R3＝H。
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