CN1197581C - 对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷治疗抑郁症的用途 - Google Patents
对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷治疗抑郁症的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及豆腐果苷化合物用于制备治疗抑郁症药物的用途,豆腐果苷,又名昆明神衰果素,系从中国云南省野生植物山龙眼科萝卜树(Helicia essatia Hook)的果实豆腐果中提取的有效成分,该化合物的化学名称是对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷,本发明人发现该化合物可以用于治疗抑郁等精神疾病的报道。
Description
本发明涉及药物化学领域,具体而言,本发明涉及豆腐果苷化合物用于制备治疗抑郁症药物的用途。
豆腐果苷,又名昆明神衰果素,系从中国云南省野生植物山龙眼科萝卜树(Helicia essatia Hook)的果实豆腐果中提取的有效成分,该化合物的化学结构与天麻素(gastrodin)(对羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖甙)有相似的单体糖苷,该化合物的化学名称是对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷,分子式是C13H16O7,结构式如下:
该化合物为白色针状结晶性粉末,无臭,味微苦。在热水中溶解,在水、乙醇或甲醇中略溶,在乙醚或氯仿中均不溶。现有技术中,人们通过研究已经发现,豆腐果苷具有镇静、催眠和止痛作用,已经在临床上将其用于治疗神经衰弱,但是,现有技术中没有将豆腐果苷用于治疗抑郁、焦虑等精神疾病的报道。本发明人通过研究发现,豆腐果苷化合物可以用于治疗抑郁症等精神疾病。
因此,本发明的目的是提供了将对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷化合物用于制备治疗抑郁症疾病的药物的用途。
本发明人在两个抑郁行为模型和两个药理模型上,将对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷化合物单次小鼠灌胃给药显示明确的抗抑郁作用。在小鼠悬尾抑郁模型上,其抗抑郁有效剂量为25mg/kg,在大鼠强迫性游泳模型上,其有效剂量为50mg/kg。在此剂量范围内,豆腐果苷能增加5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)能神经功能,并对小鼠自发活动无明显影响。在小鼠明暗穿箱(6.25-100mg/kg)和大鼠Vogel饮水冲突(10-90mg/kg)两个焦虑行为模型上,豆腐果苷单次灌胃未显示明显的抗焦虑作用。豆腐果苷可增强戊巴比妥钠阈下催眠剂量的中枢作用,该作用在单次口服灌胃1小时后起效,2小时作用达到高峰,3-4小时后作用减退至消失。
具体的药理试验如下:
一. 受试药物
名称:对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷,即豆腐果苷(代号MN-7-6)性状:白色粉末
来源:
药物配制、给药容积及给药途径:临用前加蒸馏水至最大配制浓度(10-12.5mg/ml)并水浴加温至药物完全溶解。并倍比稀释到所需浓度,小鼠以10ml/kg的容积、大鼠以2ml/kg的容积一次性口服灌胃,较高受试剂量以最大配制浓度增加给药容积(小鼠最高给药容积为20ml/kg,大鼠最高给药容积为8ml/kg)。
二.对照药物
1.丙咪嗪(Imipramine,Imp),购自Sigma公司,用蒸馏水配制成所需浓度。
2.安定(Diazepam,Dzp)(注射液),上海海普制药厂生产,批号:930704。临用前以蒸馏水稀释成悬浊液。
三.动物
1.昆明种小鼠:
雄性,18-24g,由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供,合格证:医动字D01-3023。
2.Wistar大鼠:
雄性,180-250g,由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供,合格证:医动字D01-3039。
四.数据统计处理
计量资料结果用
x±s表示,进行单因素方差分析,组间比较用Dunnet t检验;计数资料结果用x2检验。
五.试验方法
1.小鼠悬尾试验
参考文献1即:Butterweck V,et al.Effects of the total extractand fractions of hypericum perforatum in animal assays forantidepressant activity.Pharmacopsychiat 1997,30(Supplement):117-124中描述的方法,悬尾箱(25×25×25cm)顶板中心固定一塑料夹子,试验时用夹子夹住鼠尾尖约1cm处,将小鼠倒悬,使头部离箱底4~5cm。观察6分钟,并用电子秒表记录后4分钟内累计不动时间。MN-7-6于试验前120分钟单次口服灌胃,阳性对照药丙咪嗪于试验前30分钟单次腹腔注射。
2.大鼠强迫性游泳试验
参考文献1中的方法,玻璃游泳缸,直径18cm,高40cm,水深23cm,水温28℃。试验前24小时,将大鼠置游泳缸内预游15分钟,然后取出用布擦拭后用红外电暖炉烤干。试验时,将大鼠置游泳缸内,并立即开始计时,观察并记录5分钟内累计不动时间(四肢不游动时间)。实验观察采用盲法。MN-7-6于试验前120分钟单次口服灌胃,丙咪嗪于试验前30分钟单次腹腔注射。
3.小鼠自发活动计数试验
小鼠有机玻璃活动箱(35×30×20cm)四个,田字形排列置图像运动解析仪(美国)观察视野内。小鼠单次口服灌胃不同剂量MN-7-6 120分钟后,每箱内放一只动物,由图像运动解析仪自动观察,记录10分钟内小鼠自发活动情况,观察指标为运动距离、运动时间和静止时间。
4.小鼠5-HTP甩头试验
参考文献2即:Bhattacharya SK,et al:Activity profiles of twohyperforin-containing hypericum extracts in behavioralmodels.Pharmacopsychiat 1998,31(Supplement):22-29中的方法,5-HTP(Sigma公司)120mg/kg腹腔注射可引起小鼠甩头行为,计数给予5-HTP后20分钟内出现的甩头次数。分别于注射5-HTP前90分钟单次口服灌胃MN-7-6不同剂量,丙咪嗪于注射5-HTP前30分钟单次腹腔注射。
5.大鼠利血平化试验
参考文献3即:中国药理学与毒理学杂志,1997,11(1):17-21中描述的方法,将大鼠随机分组,每组分别口服灌胃MN-7-6不同剂量或蒸馏水,1小时后观察动物活动性及睑下垂情况并测量肛温(用北京司南仪器厂生产的电子测温计,将探头插入肛门内3cm处),随即腹腔注射利血平5mg/kg,1小时后,对活动性和睑下垂情况进行观察打分,并再次测量肛温(同上)。
评分标准:眼睑下垂——眼睑闭1/4得1分,闭1/2得2分,闭3/4得3分,眼睑全闭得4分。活动性——将大鼠放在直径18cm的圆圈中心,15秒内动物四肢未全部出圈得1分。利血平化症状越重,得分越高,每只动物满分为5分。
6.小鼠明暗穿箱试验
实验方法参照文献9即:Shimada T,et al.The modified light/darktransition test in mice elevation of classic and putativeanxiolytic and anxiogenic drugs.Gen Pharmaco,1995,26:205-210,稍加改进。小鼠明暗反应箱(40×20×20cm)由明箱(占3/4)和暗箱(占1/4)两部分组成。明箱是由白色透明有机玻璃制成,暗箱是由不透光的灰色塑料板制成,顶部加盖。两箱中间的隔板下方开一门洞(5×5cm),供小鼠进出。用一盏白炙灯(200W)调节,并用照度计测试,使明箱内平均照度达70001x,暗箱内照度为0。试验前90或120分钟分别单次口服灌胃不同剂量的MN-7-6,阳性药安定于试验前30分钟腹腔注射1次。动物给药后置于安静的暗环境中。测试时,将小鼠放入明箱中央,背向暗箱,观察记录10分钟内动物穿箱次数(即小鼠进入暗箱后再返回明箱的次数)。
7.大鼠Vogel饮水冲突试验
参考文献4即:Shimizu H,Hirose A,Tatsuno T,Nakamura M,Katsube J.Pharmacological properties of SM-3997:A newanxioselective anxiolytic candidate.Japan J Pharmacol,1987,45(4):493-500中描述的方法,试验装置为Model-102型饮水焦虑仪系统(美国),包括饮水操作箱(45×25×20cm)、刺激器和控制器。操作箱为有机玻璃箱,底部垫不锈钢栅栏,顶盖上插入一个不锈钢嘴的水瓶,分别与刺激器相连,在大鼠舔水时可形成回路,由控制器自动记录舔水次数,每舔水20次可自动给予一次电击。大鼠禁水24h放入操作箱内进行无电击训练,选择3分钟内饮水次数不少于300次的动物继续禁水24h(共禁水48h)进行实验。实验时,每饮水20次给予一次电击(0.25mA,2s),记录3分钟内大鼠饮水次数。实验前120分钟单次口服灌胃不同剂量的MN-7-6,阳性对照药安定于试验前30分钟腹腔注射。
8.镇静催眠实验:
参考文献5即:徐叔云等,药理实验方法学.人民卫生出版社,1994中的方法,(1)量效关系测定:小鼠单次口服灌胃不同剂量的MN-7-6或蒸馏水,2小时后腹腔注射阈下睡眠剂量的戊巴比妥钠(25mg/kg),观察各剂量组在给予戊巴比妥钠后5、10、15和20分钟时入睡动物只数。以动物翻正反射消失1分钟以上作为判别“入睡”的标准。(注:MN-7-6给药后2小时注射催眠药系根据预实验结果选定)(2)时效关系测定:小鼠单次口服灌胃MN-7-6(100mg/kg)或蒸馏水,分别于给药后1、2、3或4小时腹腔注射阈下睡眠剂量的戊巴比妥钠(25mg/kg),观察指标和判别标准同上,测查时间为注射戊巴比妥钠后10和15分钟。
八.试验结果:
(一)抗抑郁试验:
1.小鼠悬尾试验
与对照组比较,阳性对照药丙咪嗪(Imp)10mg/kg可显著缩短悬尾不时间(P<0.01);豆腐果苷单次口服灌胃12.5、25、50、100mg/kg,与对照组比较,25mg/kg组显著减少悬尾不动时间(P<0.05)。(见表1)
表1.小鼠口服豆腐果苷对悬尾不动时间的影响
药物及剂量 动物数 悬尾后4分钟内累计不动时间
(mg/kg) (n) (秒)
蒸馏水 16 71.3±35.6
Imp 10 15 39.8±19.2**
MN-7-6 100 16 74.3±39.0
50 18 79.5±41.8
25 16 47.2±32.5*
12.5 16 59.1±31.1
注:
x±s。*P<0.05,**P<0.01,与蒸馏水对照组比较。
2.大鼠强迫性游泳试验
与对照组比较,丙咪嗪10mg/kg可明显缩短大鼠强迫性游泳的不动时间(P<0.01);豆腐果苷单次口服灌胃12.5、25、50、100mg/kg,在50mg/kg剂量下,显著缩短不动时间(P<0.05)。(见表2)
表2.大鼠口服豆腐果苷对强迫性游泳不动时间的影响
药物及剂量 动物数 游泳5分钟内累计不动时间
(mg/kg) (n) (秒)
蒸馏水 13 109.6±38.0
Imp 10 13 61.5±46.6**
MN-7-6 100 14 98.1±45.6
50 14 83.0±19.7*
25 13 87.8±48.9
12.5 14 99.6±39.0
注:
x±s。*P<0.05,**P<0.01,与蒸馏水对照组比较。
3.小鼠自发活动计数试验
与对照组比较,单次口服灌胃豆腐果苷12.5、25、50、100mg/kg,对小鼠自发活动计数无明显影响(见表3)。
表3.小鼠口服豆腐果苷对自发活动次数的影响
药物及剂量 动物数 10分钟内自发活动计数
(mg/kg) (n) 运动距离 运动时间 静止时间
蒸馏水 10 1072.3±211.5 307.2±35.8 292.7±36.0
MN-7-6 100 10 1069.0±248.3 285.1±54.2 309.9±60.0
50 10 1330.9±400.9 339.4±45.6 260.9±45.8
25 10 1078.7±174.3 329.3±114.5 300.0±47.2
12.5 10 1039.0±178.4 313.6±42.8 286.2±42.9
注:
x±s。
4.小鼠5-羟色胺酸(5-HTP)甩头试验
小鼠腹注5-HTP 120mg/kg可引起甩头行为,与对照组比较,阳性对照药丙咪嗪10mg/kg明显增加小鼠甩头次数(P<0.01),口服灌胃MN-7-6 12.5、25、50、100mg/kg,在50mg/kg剂量下可显著增加甩头次数(P<0.05)。(见表4)
表4.小鼠口服MN-7-6对5-HTP诱导的甩头行为的影响
药物及剂量 动物数 20分钟内累计甩头次数
(mg/kg) (n) (次)
蒸馏水 22 10.3±9.4
Imp 10 10 32.9±19.7**
MN-7-6 100 16 10.6±11.9
50 20 18.1±13.1*
25 22 15.6±15.1
12.5 21 9.0±9.4
注:5-HTP 120mg/kg,ip。试验结果以x±s表示;*P<0.05;**
P<0.01,与蒸馏水对照组比较。
5.大鼠利血平化试验
腹腔注射利血平会引起体内单胺递质耗竭,使动物出现体温下降、活动减少和眼睑下垂等行为表现。大鼠单独腹腔注射利血平5mg/kg使肛温平均下降0.74℃,利血平化症状(活动减少、眼睑下垂)得分接近满分(5分)。大鼠预先给予MN-7-6 25、50、100mg/kg,各剂量均可明显对抗眼睑下垂(P<0.01);在100mg/kg剂量下显著对抗利血平诱导的大鼠体温下降(P<0.05),并具有剂量依赖关系;以上剂量对利血平化诱导的活动减少无明显对抗作用。(见表5)
表5.大鼠口服MN-7-6对利血平化效应的影响
药物及剂量 动物数 利血平化得分 肛温变化
(mg/kg) (n) 眼睑下垂 活动性 (℃)
蒸馏水 8 3.50±0.5 1 --0.74±0.9
MN-7-6 100 8 2.25±0.7* 1 ++0.25±0.3*
50 8 1.25±0.7** 0.88±0.4 --0.29±0.5
25 7 1.86±0.9** 1 --0.51±0.7
注:利血平5mg/kg,ip。体温变化值以
x±s表示;“-”,表示体温降低;
“+”,表示体温升高。*P<0.05;**P<0.01,与蒸馏水对照组比较。
(二)抗焦虑试验
1.小鼠明暗穿箱试验
与对照组比较,抗焦虑剂安定1mg/kg腹胺注射30分钟后可显著增加小鼠穿箱次数,显示抗焦虑效应。小鼠口服灌胃豆腐果苷120分钟后在12.5、25、50mg/kg剂量范围内对10分钟内小鼠穿箱次数无明显影响,口服灌胃豆腐果苷90分钟后,在6.25、12.5、25、50、100mg/kg剂量范围内对该项指标亦无明显影响(见表6、表7)。
表6.小鼠口服豆腐果苷120分钟对明暗穿箱行为的影响
药物及剂量 动物数 10分钟内累计穿箱次数
(mg/kg) (n) (次)
蒸馏水 10 5.40±4.48
安定 1 9 15.78±8.98*
MN-7-6 50 10 5.20±4.94
25 10 5.30±3.68
12.5 10 5.10±3.57
注:
x±s。*P<0.05,**P<0.01,与蒸馏水对照组比较。
表7.小鼠口服豆腐果苷90分钟对明暗穿箱行为的影响
药物及剂量 动物数 10分钟内累计穿箱次
(mg/kg) (n) (次)
蒸馏水 16 6.65±4.90
安定 1 12 16.25±6.58**
MN-7-6 100 14 4.43±4.52
50 14 4.07±3.87
25 14 6.07±4.01
12.5 14 6.00±4.44
6.25 14 6.14±4.72
注:
x±s。*P<0.05,**P<0.01,与蒸馏水对照组比较。
2.大鼠Vogel饮水冲突试验
阳性对照药安定2mg/kg可明显增加禁水48小时大鼠的电击饮水次数,与对照组比较结果具有显著性差异(P<0.05),豆腐果苷单次灌服在10、30、90mg/kg剂量范围内对电击饮水次数无明显影响(见表8)。
表8.大鼠口服豆腐果苷对Vogel电击饮水次数的影响
药物及剂量 动物数 3分钟内电击饮水次数
(mg/kg) (n) (次)
蒸馏水 8 365.5±105.7
安定 2 8 476.3±72.5*
MN-7-6 90 8 443.4±67.9
30 8 386.9±64.4
10 8 422.0±30.1
注:大鼠共禁水48小时,电击强度I=0.25mA。结果以
x±s表示。*P<0.05;**P<0.01,与蒸馏水对照组比较。
(三)镇静催眠试验:
1.小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验
对照组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠25mg/kg后,在各时间点内最多有33.3%的动物出现翻正反射消失入睡,戊巴比妥钠的作用高峰在5-20分钟。小鼠单次口服灌胃MN-7-6 25、50、100、200mg/kg 2小时后,对戊巴比妥钠25mg/kg的镇静催眠作用均有增强作用,且随剂量增加而作用增强,其中100mg/kg作用显著,入睡动物数最多达到100%(P<0.01)(见表9)。
表9.小鼠口服豆腐果苷对戊巴比妥钠阈下催眠的增强作用
药物及剂量 动物数 腹注戊巴比妥钠后不同时间入睡动物比
(mg/kg) (n) 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟
蒸馏水 21 1/21 6/21 7/21 6/21
MN-7-6 200 10 3/10 4/10 8/10 8/10
100 10 5/10 10/10 8/10 7/10**
50 10 0/10 5/10 5/10 4/10
25 10 1/10 4/10 4/10 3/10
注:小鼠口服MN-7-6不同剂量2小时,戊巴比妥钠25mg/kg,ip,分别于不同时间观察计数入睡动物只数,以翻正反射消失达1分钟以上者视为“入睡”。
小鼠MN-7-6 100mg/kg单次灌胃后,分别于1、2、3、4小时检测其对戊巴比妥钠阈下催眠的增强作用,以测定其时效关系。从表10可见,药后1小时最大药效为2/10动物入睡,药后2小时入睡动物数为5/10,药后3小时为2/10,药后4小时未显示药效作用。
表10.小鼠口服豆腐果苷(100mg/kg)不同时间对戊巴比妥钠阈下催眠的增强作用
药物作用时间 动物数 腹注戊巴比妥钠后不同时间,入睡动物比
(小时) (n) 10分钟 15分钟
蒸馏水 10 0/10 0/10
MN-7-6 1 10 2/10 2/10
2 10 3/10 5/10*
3 10 2/10 1/10
4 10 0/10 0/10
注:MN-7-6 100mg/kg,p.o.;戊巴比妥钠25mg/kg,ip;分别于ip戊巴比妥钠后10和15分钟观察计数入睡动物只数,以翻正反射消失达1分钟以上者视为“入睡”。
上述结果表明,MN-7-6时效关系大致为药后1小时起效,2小时达峰,以后逐渐减弱,4小时作用消失(见图1)。
九.讨论:
豆腐果苷(MN-7-6)在临床用于治疗神经衰弱。文献报道,该药具有镇静、催眠、止痛的作用,腹腔注射MN-7-6可明显延长戊巴比妥钠睡眠时间,使阈下催眠剂量的戊巴比妥钠、巴比妥钠、硫喷妥钠及水合氯醛的动物入睡[7]。本试验进一步证实,在25-200mg/kg剂量范围内,MN-7-6一次性灌胃可剂量依赖性增强阈下催眠剂量的戊巴比妥钠的中枢作用,其镇静催眠作用于1小时后开始起效,2小时作用达到高峰,4小时作用消失。根据以上结果,在抗焦虑、抗抑郁及其它药理试验中,选择药物作用时间为90-120分钟。
在两个经典的抑郁行为模型——小鼠悬尾模型和大鼠强迫性游泳模型上,MN-7-6单次口服灌胃均显示出减少不动时间的作用,有效剂量分别在25mg/kg和50mg/kg,并且在此剂量范围,该药对小鼠自发活动无明显影响。说明其减少不动时间的作用确为抗抑郁作用,而非中枢兴奋作用。
进一步药理试验结果显示,MN-7-6能增强5-HTP诱导的小鼠甩头行为,并能对抗利血平引起的体温下降,提示MN-7-6有增强5-HTP和NA能神经系统功能的作用,这可能是其抗抑郁作用的机制之一。
在小鼠明暗穿箱焦虑模型上,MN-7-6单次口服灌胃在给药后90分钟和120分钟两个时间点上,各受试剂量均未显示增加穿箱次数的抗焦虑作用,而在同样试验条件下,阳性对照药安定(1mg/kg,ip)显著增加冲突行为。在大鼠Vogel饮水冲突试验中,MN-7-6也未显示增加电击饮水次数,与小鼠明暗箱试验结果一致。提示在单次口服灌胃条件下,MN-7-6无明显抗焦虑效应。
十.结论:
1.小鼠单次口服灌胃MN-7-6 25-200mg/kg可增强戊巴比妥钠催眠阈下剂量的作用,其中100mg/kg作用效果最佳。MN-7-6口服灌胃后1小时开始起效,2小时效果最佳,3-4小时作用减弱至消失。
2.单次单次口服灌胃MN-7-6可缩短小鼠悬尾不动时间和大鼠强迫性游泳不动时间,其有效剂量分别为25mg/kg和50mg/kg,在此剂量范围对中枢无明显兴奋或抑制作用。
3.单次口服灌胃MN-7-6对5-HTP诱导小鼠甩头有增强作用,在50mg/kg时效果最佳。
4.单次口服灌胃MN-7-6可明显对抗利血平化引起的大鼠眼睑下垂,剂量依赖性对抗利血平化引起的大鼠体温下降作用,而对利血平化引起的活动减少无明显对抗作用。
5.单次口服灌胃MN-7-6对小鼠明暗箱次数和大鼠Vogel饮水次数无明显影响。
附图说明:附图1是小鼠口服MN-7-6 100mg/kg催眠增强作用时效曲线(注:结果同表10,*P<0.05,与对照组比较)。
由此说明,本发明化合物:对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷,即豆腐果苷,具有明显的抗抑郁活性,可以用于治疗抑郁症等精神疾病。
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1.下式的对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷化合物用于制备治疗抑郁症疾病的药物的用途:
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