CN1192803C - 可注射原位固化无机骨水泥及其在微创治疗中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可注射原位固化无机骨水泥及其在微创治疗中的应用。本发明将对X射线具有屏蔽作用的物质与原位固化无机骨水泥固体粉末混合，并与固化液调和均匀，成为粘稠的糊状物后，灌入到压力注射器中，在透视导向设备的辅助下，经皮穿刺病变椎体，把糊状物注入椎体内，在人体环境中自行固化。与现有技术相比，本发明具有“任意塑形、自行固化、生物相容、逐步降解”的特性，可达到定点注射、原位固化的效果。固化过程中浆体的流动状态稳定变化，具有优良的流动性，粘滞性低，渗透性强，因此操作更方便。其生物相容性和生物安全性远远好于PMMA，并发症少，而且在一定范围内，可根据临床使用要求的不同，改变材料的特性，以更好的服务于患者。

Description

可注射原位固化无机骨水泥及其在微创治疗中的应用

技术领域

本发明属于医用生物材料领域，涉及一类用于椎体固定，提高脊柱稳定性的骨水泥及其它们在骨肿瘤的微创治疗中的应用。

背景技术

对于椎体不稳定骨折或椎体肿瘤引起的椎体塌陷、疼痛及神经功能缺失，传统的治疗手段为外科手术+内固定术，对椎体肿瘤也采用放疗方法。一般放疗对疼痛的缓解作用两周后才显示结果，而且无法保证和加强因肿瘤破坏而造成的脊柱不稳定。外科手术治疗创伤大，适应症窄，手术并发症发生率高达24％，多数跨越两节以上的脊椎肿瘤患者得不到治疗。近几年有学者提出采用经皮椎体成型术复位并强化椎体是有效地治疗方法，经皮注射骨水泥填充简单、经济、易行。PMMA骨水泥用于椎体的强化固定到1999年已报告的病例达上百例，取得了明显的疗效，尚无严重并发症发生。但是，由于其单体在体内易引起细胞毒性反应，在骨组织界面间有纤维组织生长，形成厚的结合组织膜，同时伴有血压下降或上升，心率加快，患者仍存在着潜在的并发症。

自固化磷酸钙骨水泥(CPC)是一种新型的硬组织修复材料，由固液两相组成，可调和成糊状物，根据缺损部位任意塑形。它的生物相容性好，在人体的环境和温度条件下自行固化，逐步被组织吸收并产生骨头再生效果，能够刺激骨生长，其成分最终转化为羟基磷灰石(hydroxyapatite HAP)，克服了磷酸三钙陶瓷吸收降解过快，HAP陶瓷无法吸收的缺点，在人体骨缺损的填充修复和牙根管的填充治疗方面的临床应用效果令人满意，可广泛应用于骨科、整形外科和口腔科等领域(Liu C S et al.，J.Endodontics，1997，23(4)：490～3)。

磷酸镁骨水泥(Magnesium Phosphate Bone Cement，MPC)具有同磷酸钙骨水泥相似的性状，而其凝结速度更快、早期强度更高，固化时体积微膨胀，可与植入部位更紧密的结合。这类材料安全无毒，植入体内后不会引起代谢水平的显著变化，界面处未出现明显的炎性细胞聚集和纤维膜，未引起异物反应，具有可降解性，水化产物为磷酸镁铵之类的生物矿石。对于MPC的研究，国内外主要集中在建筑材料方面，通常用于抢修道路、机场跑道、码头等公用设施，作为生物材料的研究，国内外仅有零星报导，用作牙齿水泥(Hirano，et al.，JP04352706，1992.)。

磷酸钙骨水泥和磷酸镁骨水泥固化前，浆体的流动性和渗透性比PMMA好，能更好地渗透到组织中，充满腔洞。其凝结时间可控，固化过程中浆体的流动状态稳定变化，可保证医生的操作时间，具有粘滞性低，流动性好的优点，注射过程中浆体的流动阻力小，因而操作性更强，便于将材料注入椎体内。对于磷酸镁骨水泥还可通过调节氧化镁的活性来控制固化过程中的放热速率，以满足不同的临床使用要求。“任意塑形、自行固化、生物相容、逐步降解”特性的有机结合，使这两种无机骨水泥克服了PMMA生物相容性和生物安全性差的缺陷，并可达到定点注射、原位固化的效果，有望在椎体成型和骨肿瘤的微创伤治疗中获得广泛应用。

对于良性的骨肿瘤，特别是儿童骨肿瘤，常规的治疗方法为切开、消除或骨移植。近年来采用的微创治疗方法是向骨肿瘤处注射激素，虽可固定，杀灭骨肿瘤，但没有骨移植步骤。向骨肿瘤部位注射缓慢降解的无机骨水泥，可以达到填充修复的目的，并对病变部位有强化固定作用，另外缓慢降解的材料起支架作用，可引导新骨的形成，这是PMMA骨水泥无法比拟的。通过控制无机骨水泥在体内的缓慢降解，可在原骨肿瘤部位形成占位，对降低肿瘤的复发率是有帮助的。若进一步采用药物控制肿瘤复发，可使CPC或MPC复合抗肿瘤药物达到局部高浓度长时间缓释，提高疗效降低毒副作用。

1987年，Galibert等首先报道经皮注射骨水泥治疗椎体血管瘤取得了令人瞩目的效果(Galibert P.，Neurochirurgie，1987，33：166-68)。由于PMMA固化过程的强放热性，会灼伤周围组织，故PMMA对因骨质疏松或外伤引起的椎体压缩性骨折不能使用。借助于经皮椎体成型术注入磷酸钙和磷酸镁骨水泥通过非侵害或微创伤方式实现修复和治疗的目的，突破了传统治疗手段的局限，克服了使用PMMA的不足，降低医生的手术操作难度，提高手术成功率，减少医疗纠纷；对于患者来说，手术创伤小，并发症少，护理方便，有效地缓解疼痛症状，抑制病变，提高生活质量，延长生存时间，提高椎体病变的治疗水平，具有重大的临床使用价值和广阔的应用前景，作为一种微创治疗手段具有良好的发展前景。

但是，目前广泛使用的磷酸钙骨水泥和磷酸镁骨水泥在定点注射时具有较大的盲目性，注射位置无法准确定位，影响了治疗效果。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种可注射原位固化无机骨水泥及其在微创治疗中的应用，本发明的可注射原位固化无机骨水泥可借助于经皮椎体成型术准确地注入到椎体中，减轻椎体病变引起的疼痛和防止椎体的塌陷，实现原位固化，起到强化固定的作用，克服现有材料生物安全性差和注射位置无法准确定位的缺陷，以进一步拓展材料的应用领域。

本发明的构思是这样的：

将对X射线具有屏蔽作用的物质与常规的原位固化无机骨水泥固体粉末混合，并与固化液按照一定比例调和均匀，成为粘稠的糊状物后，灌入到压力注射器中，在透视导向设备的辅助下，经皮穿刺病变椎体，把糊状物注入椎体内，在人体环境中自行固化。

本发明的可注射原位固化无机骨水泥为一种组合物，由磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥与对X射线屏蔽有效量的添加剂构成。

优选的磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥与添加剂的重量比为：

                     10～40∶1

所说的添加剂为对X射线具有屏蔽作用的物质，如钽粉、钨粉、钡粉或它们的混合物等。

所说的磷酸钙骨水泥是由几种磷酸钙盐按一定的比例混合的混合物，可以按(US5525148，US5545254)公开的方法配制，可以是磷酸钙(α型或β型)磷酸四钙中的一种或两者的混合物；磷酸八钙、磷酸二氢钙、羟基磷灰石，氟磷灰石，焦磷酸钙中的一种或它们的混合物。

所说的磷酸镁骨水泥是由适宜活性的氧化镁、磷酸盐和缓凝剂按一定的比例混合而成，可以按(WO02/66090A1)公开的方法配制。磷酸盐可以是磷酸二氢铵、正磷酸铵、焦磷酸盐及聚磷酸盐中的一种或它们的混和物。缓凝剂可以是氯化钠、氟硅酸盐、硼酸盐、硼酸酯及聚磷酸钠中的一种或它们的混合物

所说的氧化镁的活性可运用动力学分析法定量表征，测得反映其活性的变色时间为3～20min。

所说的动力学分析法是根据氧化镁在水中反应得到的氢氧化镁与柠檬酸作用速度的差异，借助于溶液中指示剂的变色时间来定量表征。具体方法如下：在置于恒温水浴中的烧杯中加入一定量的蒸馏水、数滴1％的酚酞指示剂、柠檬酸溶液，用磁力搅拌器搅拌均匀。称取一定量的氧化镁粉加入该混合溶液中，立即以秒表计时，记录氧化镁加入后至酚酞变红所需的时间。

所述及的磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥可作为药物的载体，与药物复合，从而实现药物局部长时间缓释，提高药物局部有效浓度，抑制肿瘤细胞的生长扩散和骨质破坏。

本发明的磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥可用于制备治疗或缓解椎体病变的医用材料。

将所述及的磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥与固化液按照一定比例调和均匀，成为粘稠的糊状物后，灌入到压力注射器中，在透视导向设备的辅助下，经皮穿刺病变椎体，把糊状物注入椎体病变的位置，在人体环境中自行固化。由于固化体的稳定支撑、血流阻断、占位效应及骨水泥固化时的热效应，使得椎体的稳定性提高，疼痛减轻。若要求材料注入后在较短的时间内固化，加强椎体的强度，有效的减轻疼痛症状，建议采用磷酸镁骨水泥作为充填材料；而要求材料在椎体中微放热，医生填充注射的操作时间长时，则采用磷酸钙骨水泥。

所述及的固化液为生理盐水或其他盐溶液，按固液比2∶1～5∶1(重量)的比例与水泥混合均匀，所说的其他盐溶液包括磷酸盐水溶液。

注射剂量的大小可根据需要实施该治疗的病人的病情、年龄等决定，一般为2～15ml。

本发明的磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥特别适宜于制备缓解椎体病变引起的疼痛症状的医用材料；

本发明的磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥特别适宜于制备治疗椎体不稳定骨折和术前加固的医用材料，提高脊柱的稳定性。

本发明的磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥特别适宜于制备治疗骨肿瘤的注射填充治疗医用材料。

与现有技术相比，本发明有如下的优点：

磷酸钙骨水泥和磷酸镁骨水泥具有“任意塑形、自行固化、生物相容、逐步降解”的特性，可达到定点注射、原位固化的效果。固化过程中浆体的流动状态稳定变化，具有优良的流动性，粘滞性低，渗透性强，因此操作更方便。其生物相容性和生物安全性远远好于PMMA，并发症少，而且在一定范围内，可根据临床使用要求的不同，改变材料的特性，以更好的服务于患者。

具体实施方式

下面将结合实例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

称取磷酸钙骨水泥粉末3g，与浓度为的生理盐水固化液调匀，5min后将粘稠的液体状混合物吸入2.5ml注射器内，缓慢加压注入伤椎内。本组患者10例，均为椎体压缩性骨折，手术时间为伤后5天。随访3-6个月后发现，材料充填满意，血钙、血磷未见升高，椎体前缘高度恢复80％以上，半年内未见伤椎高度丢失。

实施例2

称取磷酸钙骨水泥粉末3g，与生理盐水固化液调匀，5min后将粘稠的液体状混合物吸入2.5ml注射器内，缓慢加压注入伤椎内。本组患者12例，男7例，女5例，年龄20-51岁，平均36.5岁，均为椎体压缩性骨折。术后3周患者可在腰围保护下下床活动，10-12周完全负重活动，无内固定物松动和断钉、断棒现象，无慢性腰背痛，伤椎高度及脊柱生理弧度无丢失。

实施例3

称取含有环磷酰胺的磷酸钙水泥粉末3g，与生理盐水固化液调匀，约5min时将粘稠的混合物吸入2.5ml注射器内，通过穿刺针注射至胸椎骨折的塌陷处(已经过切开复位内固定)。患者共10例，男7例，女3例，年龄26-51岁(平均34.1岁)，随访时间3-8个月，坠落伤6例，车祸伤4例。X线和CT片表明：磷酸钙骨水泥可有效地加固和稳定伤椎，无神经症状加重或出现新的神经症状，无内固定失败，无纠正度和椎体塌陷加重。

实施例4

称取5g磷酸钙粉末，与生理盐水固化液调匀，5min后注入右胫骨下端非骨化性纤维瘤患者的病变处。术后3个月，磷酸钙骨水泥与骨直接愈合；31个月时，填充部位进一步缩小，周围骨组织形成，材料逐步降解，并有新生骨形成。

实施例5

称取磷酸镁骨水泥粉末3g，与生理盐水固化液调匀，1min后将粘稠的液体状混合物通过穿刺针从椎弓根处穿入椎体血管瘤的病变处，共37例患者，平均随访13个月，90％以上的患者在6-72小时内立即止痛，无须再使用镇痛剂，取得了良好的止痛和加固椎体的效果。

实施例6

称取磷酸钙水泥粉末3g，与生理盐水固化液调匀，约5min时将粘稠的混合物吸入2.5ml注射器内，缓慢注射至椎体血管瘤的病变处，同时在透视下观察灌注剂随静脉回流或充填情况。本组患者4例，男1例，女3例，年龄39～65岁(平均51.2岁)，均有腰背部疼痛症状，病程1-17年(平均5.3年)。4例手术均获成功，患者术后疼痛明显减轻或消失。病例1、2、4术后12小时下床活动并出院；病例3术后约6小时腰部酸痛加剧，12小时疼痛明显减轻并下床活动，术后第3天疼痛基本消失并出院。

Claims (1)

1.一种可注射原位固化无机骨水泥，其特征在于由磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥与X射线屏蔽添加剂构成，所说的X射线屏蔽添加剂选自钽粉、钨粉或钡粉中的一种或其混合物；

磷酸钙骨水泥或磷酸镁骨水泥与添加剂的重量比为：

                      10～40∶1

所说的磷酸镁骨水泥的组分包括氧化镁、磷酸盐和缓凝剂，氧化镁的活性的变色时间为3～20min。