CN119080882A - 一种依替巴肽衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依替巴肽衍生物及其制备方法，所述依替巴肽衍生物为具有下述结构式（I）所示结构的环状化合物，或其药物上可接受的盐或前药：通过可批量化合成环肽的标签辅助液相合成策略制备合成，相比于传统固相多肽合成和液相多肽合成技术，能最大化降低氨基酸原料和化学试剂的使用，并避免聚合物树脂等化学废弃物排放。
Description
技术领域
本发明属于制药及多肽化学合成技术领域，涉及依替巴肽的衍生物及其制备方法。本发明以依替巴肽为基本骨架，通过标签辅助多肽液相合成策略，简便高效实现了依替巴肽衍生物的绿色合成。
背景技术
急性冠状动脉综合征是一种常见的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型，其主要原因是血栓的发展，而血栓是血小板聚集的病理表现。血小板膜糖蛋白（GPIIb/IIIa）受体拮抗剂可选择性用于血栓负荷重的患者。
依替巴肽（Eptifibatide）是衍生自东南侏儒响尾蛇毒液的环状七肽，对GPIIb/IIIa具有高特异性和高亲和力，且在血浆中半衰期短。因此，依替巴肽及其衍生物的制备，将对新型抗血小板聚集药物的开发起到促进作用。
依替巴肽最初由美国COR Therapeutic公司开发，并于1998年在美国上市。依替巴肽为六个氨基酸与巯基丙酸组成的环状碳末端酰胺化多肽，化学结构及氨基酸序列结构如下所示。
依替巴肽及其衍生物的制备目前主要通过固相多肽合成（SPPS）技术和液相多肽合成（LPPS）技术。固相多肽合成技术是利用高分子树脂作为依替巴肽合成载体，在溶液中发生的非均相多肽酰胺偶联反应。因此，在每一步偶联时需要使用2～3倍过量的氨基酸原料才能实现最大化的反应，造成氨基酸原料、偶联试剂的极大浪费。偶联结束后，还需使用大量的溶剂进行洗涤树脂，导致依替巴肽及其类似物的合成成本增大，同时也造成依替巴肽很难进行批量化、规模化的制备。液相多肽合成通常需要借助色谱完成依替巴肽中间体的纯化，同时需要使用大量的化学溶剂，合成依替巴肽的效率低下，LPPS同样很难进行批量化依替巴肽的制备。
标签辅助多肽液相合成（TAPS）策略是组合SPPS和LPPS优势的多肽合成方法，既能够实现均相的化学反应，又能够像SPPS通过沉淀过滤实现依替巴肽中间体的纯化。相比于传统的固相多肽合成（SPPS）技术，该技术在依替巴肽原料药的生产上可将氨基酸原料的使用减少2～3倍，化学试剂的使用减少8～10倍，极大地降低了依替巴肽药物的制备成本。同时，TAPS技术可降低固相多肽合成中高分子聚合物树脂污染物和化学试剂的排放，可达到绿色、环保的良性生态效益，高度符合国家四部门联合发布《推动原料药产业绿色发展的指导意见》中采用绿色工艺生产的原料药比重进一步提高，高端特色原料药市场份额显著提升的意见。
因此，通过绿色的TAPS制备技术进行依替巴肽及其类似物的合成，高度符合绿色化学的合成理念及创新。同时，设计合成基于依替巴肽基本骨架的衍生物，对于后续依替巴肽的构效关系的研究将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种依替巴肽衍生物及其制备方法，通过可批量化合成环肽的标签辅助液相合成策略，制备合成系列依替巴肽衍生物。
本发明提供的依替巴肽衍生物为具有下述结构式（I）所示结构的环状化合物，或其药物上可接受的盐或前药：
其中：
取代基R1选自通过烷基连接的C1～6烷基氨基，C1～6烷基酰胺基，C1～6烷基脲基或C1～6烷基胍基；
取代基R2选自氢，氨基，或者以下通过酰胺键相连的酰胺取代基团：碳原子数不大于15的饱和或不饱和烷基脂肪酰胺、卤代苯甲酰胺、二联苯甲酰胺、氰基苯甲酰胺、烷基苯酰胺、烷氧基苯甲酰胺、杂环取代的甲酰胺或乙酰胺；
取代基X选自NH2或OH。
进一步地，所述取代基R1选自通过烷基连接的C1～4烷基氨基，C1～4烷基酰胺基，C1～4烷基脲基或C1～4烷基胍基。
更进一步地，所述取代基R1优选为甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、1-脲丙基、1-丙胍基或1-丁胍基。
进一步地，所述取代基R2中的卤代苯甲酰胺可以是单卤代苯甲酰胺或多卤代苯甲酰胺。
更进一步地，所述取代基R2中的杂环取代的甲酰胺或乙酰胺可以优选为喹啉-2-甲酰胺、噻唑-4-甲酰胺、(1-咪唑基)乙酰胺或3-甲基咪唑鎓氯乙酰胺。
本发明还提供了上述结构式（I）所示结构的依替巴肽衍生物的基于标签辅助的液相制备方法，具体制备方法如下：
S1：Fmoc保护的氨基酸与标签分子的液相偶联
在偶联试剂作用下，以标签分子HO-TAG（TAG1）或H2N-Rink-TAG（TAG2）与Fmoc保护的氨基酸Fmoc-Cys(Trt)-OH进行酯化反应或酰胺偶联反应，生成标签装载的单肽中间体Fmoc-Cys(Trt)-O-TAG或Fmoc-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
S2：脱除Fmoc保护
在脱Fmoc试剂作用下进行标签装载的单肽中间体的脱除氨基Fmoc保护，得到标签装载的脱Fmoc保护单肽中间体NH2-Cys(Trt)-O-TAG或NH2-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
S3：肽链的延长
依次以Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH和Fmoc-Gly-OH为原料，在偶联试剂和脱Fmoc试剂作用下重复进行酰胺偶联反应和脱除氨基Fmoc保护，得到标签装载的脱Fmoc保护五肽中间体：
NH2-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；或
NH2-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
继续通过酰胺偶联反应连接下述结构式（II）所示结构的Fmoc保护的含氨基侧链氨基酸：
其中，取代基R1选自通过烷基连接的C1～6烷基氨基，C1～6烷基酰胺基，C1～6烷基脲基或C1～6烷基胍基；且R1上的氨基采用Boc或Trt进行保护或不保护；
再脱除氨基Fmoc保护，得到标签装载的依替巴肽衍生物前体化合物：
NH2-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；或
NH2-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
其中，AA(R1)表示侧链为R1的天然或非天然氨基酸；
S4：制备线性依替巴肽衍生物
采用以下方法之一制备得到标签装载的线性依替巴肽衍生物：
1）、以Mpa(Trt)-OH为原料，在偶联试剂作用下进行酰胺偶联反应，得到标签装载的线性依替巴肽衍生物：
Mpa(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；或
Mpa(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
2）、以Fmoc-Cys(Trt)-OH为原料，在偶联试剂作用下进行酰胺偶联反应，并脱除氨基Fmoc保护，得到标签装载的线性依替巴肽衍生物：
NH2-Cys(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；或
NH2-Cys(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
再与有机酸R3-COOH在偶联试剂作用下进行酰胺偶联反应或不与有机酸反应，制备得到标签装载的线性依替巴肽衍生物：
R4-Cys(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；
R4-Cys(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
取代基R3选自碳原子数不大于14的饱和或不饱和烷基、卤代苯基、二联苯基、氰苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、2-喹啉基、4-噻唑基、(1-咪唑基)亚甲基或3-甲基咪唑鎓氯亚甲基；
取代基R4为在R3的连接基上连接羰基；
也就是说，当结构式（I）上的取代基R2是通过酰胺键相连的酰胺取代基团时，是在R4的羰基上连接亚胺基构成，或者说是在R3的连接基上连接酰胺基构成；
S5、肽链的剪切裂解
以所述标签装载的线性依替巴肽衍生物为原料，采用酸性裂解试剂进行裂解处理，脱除其TAG基团及侧链的tBu、Boc、Trt保护基团，得到无保护的线性依替巴肽衍生物：
Mpa-AA(R1)-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-COX；或
NH2-Cys-AA(R1)-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-COX；或
R4-Cys-AA(R1)-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-COX；
其中，采用标签分子HO-TAG（TAG1）时，取代基X为OH，采用标签分子H2N-Rink-TAG（TAG2）时，取代基X为NH2；
S6、肽链的氧化环合
以所述无保护的线性依替巴肽衍生物为原料，在环化试剂作用下进行线性依替巴肽衍生物的环化，得到结构式（I）所示结构的目标依替巴肽衍生物。
本发明用于制备所述依替巴肽衍生物使用的各种氨基酸原料中，是采用芴甲氧羰酰基（Fmoc）对天然或非天然氨基酸的α-氨基进行保护。另外，还可以对所述氨基酸上的侧链活泼基团也进行保护，包括但不限于下述各种常规的基团保护方式：采用叔丁基（tBu）对侧链羧基进行保护，采用叔丁氧羰基（Boc）对侧链氨基进行保护，采用三苯甲基（Trt）对侧链巯基进行保护，等等。
本发明用于所述酯化反应的试剂为各种常规的酯化偶联试剂，本发明对其并没有特殊限定。优选地，本发明使用的酯化偶联试剂组合是EDCl/DMAP、DIC/DMAP、DCC/DMAP中的一种。
本发明用于酰胺偶联反应的偶联试剂为各种常规的偶联试剂，本发明对其也并没有特殊的限定。优选地，本发明使用的偶联试剂是EDCl/HOBt、EDCl/HOBt/DIPEA、DIC/HOBt、DCC/HOSU、HATU/DIPEA、PyBOP/DIPEA等组合试剂中的任意一种。
更具体地，本发明所述的酯化反应以及酰胺偶联反应优选是在0～40℃下搅拌反应1～10h。
更进一步地，本发明所述的酯化反应和酰胺化偶联反应媒介为与水能产生良好相分离的溶剂，所述溶剂包括但不限于是氯仿、二氯甲烷等中的一种或几种。
进一步地，本发明所述制备方法中，所述的脱除氨基Fmoc保护具体是以常规的有机碱脱Fmoc试剂在0～25℃条件下脱除0.5～1h。
更进一步地，所述脱Fmoc试剂为二乙胺/乙腈、哌啶/乙腈混合溶液中任意一种。
本发明所述制备方法中，采用酸性裂解试剂对所述标签装载的线性依替巴肽衍生物进行裂解处理2～3h，以将TAG基团、侧链的Boc、tBu、Trt保护基团脱除。本发明对所述酸性裂解试剂也没有特殊的限定，为各种常规的酸性裂解试剂，如，三氟乙酸/三异丙基硅烷/水溶液组合，或三氟乙酸/三异丙基硅烷/水/苯甲硫醚溶液组合。
进一步地，本发明将裂解后的无保护线性依替巴肽衍生物用冷醚类溶剂沉淀纯化，然后进行氧化环合得到目标依替巴肽衍生物。所述冷醚类溶剂为冷乙醚、冷异丙醚、冷甲基叔丁基醚中的一种或几种。
更进一步地，本发明线性依替巴肽衍生物的氧化环合是以H2O2作为氧化试剂，并在水/乙腈混合溶液中搅拌反应0.5～1h。
本发明采用制备液相色谱对依替巴肽衍生物进行最终纯化。
本发明参照依替巴肽骨架分子，通过标签辅助液相多肽合成策略，制备了一系列的依替巴肽衍生物，相比于传统固相多肽合成和液相多肽合成技术，该策略能最大化降低氨基酸原料和化学试剂的使用，并避免聚合物树脂等化学废弃物排放。
附图说明
图1是依替巴肽衍生物1的高分辨质谱图。
图2是依替巴肽衍生物9的高分辨质谱图。
图3是依替巴肽衍生物10的高分辨质谱图。
图4是依替巴肽衍生物28的高分辨质谱图。
实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详细描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，从而使本领域技术人员能很好地理解和利用本发明，而不是限制本发明的保护范围。
本发明实施例中涉及到的生产工艺、实验方法或检测方法，若无特别说明，均为现有技术中的常规方法，且其名称和/或简称均属于本领域内的常规名称，在相关用途领域内均非常清楚明确，本领域内技术人员能够根据该名称理解常规工艺步骤并应用相应设备，按照常规条件或制造商建议的条件进行实施。
本发明实施例中使用的各种仪器、设备、原料或试剂，并没有来源上的特殊限制，均为可以通过正规商业途径购买获得的常规产品，也可以按照本领域技术人员熟知的常规方法进行制备。
本发明提供了一种依替巴肽衍生物，所述依替巴肽衍生物为具有结构式（I）所示结构的环状化合物，或其药物上可接受的盐或前药。
其中：
取代基R1选自通过烷基连接的C1～6烷基氨基，C1～6烷基酰胺基，C1～6烷基脲基或C1～6烷基胍基；
取代基R2选自氢，氨基，或者以下通过酰胺键相连的酰胺取代基团：碳原子数不大于15的饱和或不饱和烷基脂肪酰胺、卤代苯甲酰胺、二联苯甲酰胺、氰基苯甲酰胺、烷基苯酰胺、烷氧基苯甲酰胺、杂环取代的甲酰胺或乙酰胺；
取代基X选自NH2或OH。
优选地，本发明所述的依替巴肽衍生物可以是以下结构所述的依替巴肽衍生物1～依替巴肽衍生物29中的任意一种，或其药物上可接受的盐或前药。
所述依替巴肽环七肽衍生物基于标签辅助液相制备方法，按照以下所述的合成路线进行制备：
在本发明说明书中出现的一些常用的缩写的具体含义如下所示：
Fmoc：芴甲氧羰基
tBu：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Trt：三苯甲基
AA：氨基酸
EDCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIC：1,3-二异丙基碳二亚胺
DCC：N,N-二环己基羰二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOSU：N-羟基琥珀酰亚胺
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
PyBOP：1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
实施例
实施例1
步骤1：TAG1与Fmoc-Rink-OH酯化反应制备Fmoc-NH-Rink-TAG
依次称取Fmoc-Rink-OH（5.93g，11mmol）、EDCl（2.68g，14mmol）、DMAP（244mg，2mmol）溶于80mL二氯甲烷中，搅拌反应30min后，加入4,4'-二苯基膦酰氧基二苯甲醇标签（TAG-OH，TAG1）（6.16g，10mmol），转至室温继续搅拌反应5h，TLC检测反应终点。
将反应产物用10% Na2CO3溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至3mL，逐滴加入30mL石油醚产生出白色沉淀并过滤掉溶液，重复以上沉淀操作3次，得到纯化的Fmoc-NH-Rink-TAG。
步骤2：Fmoc-NH-Rink-TAG脱除Fmoc保护制备TAG2
将步骤1的Fmoc-NH-Rink-TAG溶于9mL乙腈中，室温下加入3mL二乙胺，搅拌脱除30min，减压浓缩后溶于3mL二氯甲烷中，逐滴加入30mL石油醚产生出白色沉淀并过滤掉溶液，重复以上沉淀操作3次，得到纯化的NH2-Rink-TAG（TAG2）。
步骤3：TAG2与Fmoc保护的氨基酸酰胺偶联制备含标签的线性七肽
依次称取Fmoc-Cys(Trt)-OH（6.15g，10.5mmol）、EDCl（2.49g，13mmol）、HOBt（1.48g，11mmol）溶于80mL二氯甲烷中，搅拌反应30min后，加入步骤2得到的TAG2，继续搅拌反应1h，TLC检测反应终点。
将反应产物用10% Na2CO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至3mL，逐滴加入30mL石油醚产生出白色沉淀并过滤掉溶液，重复以上沉淀操作3次，得到纯化的Fmoc-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG。
以脱除Fmoc保护和酰胺偶联为一个循环，重复步骤2和步骤3，依次将Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH和Mpa(Trt)-OH连接在Fmoc-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG上，制备得到含有标签及侧链保护基团的线性七肽Mpa(Trt)-Arg(Pbf)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG，总产率约为83%。
步骤4：裂解脱除标签及侧链保护基团制备线性七肽
将上述含有标签及侧链保护基团的线性七肽加至100mL圆底烧瓶中，再加入20mL由三氟乙酸/苯甲硫醚/三异丙基硅烷/水（TFA/PhSMe/Tis/H2O，85/10/2.5/2.5，v/v/v/v）混合得到的裂解试剂，室温下搅拌反应3h。
裂解反应结束后，室温减压浓缩除去大部分三氟乙酸。浓缩液中加入15mL冷甲基叔丁基醚析出白色沉淀，离心，继续以冷甲基叔丁基醚清洗并辅助超声沉淀，重复3次，干燥，得到线性七肽Mpa-Arg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-CONH2白色固体，产率97%。
步骤5：线性七肽环合制备依替巴肽衍生物1目标产物
将线性七肽（817mg，1.0mmol）溶于100mL水与乙腈（1:1，v/v）的混合溶剂中，以稀氨水调节pH至9.5，加入1mL的3%H2O2，室温搅拌反应1h，HPLC监测环合过程，环合结束后停止反应，得到依替巴肽衍生物1粗品混合液。
粗品混合液浓缩，经C18制备色谱柱纯化（色谱条件：流动相乙腈/水0.1%TFA；波长215nm，流速5mL/min），于保留时间7.000min处得到以下结构的依替巴肽衍生物1，产率67%。
产物质谱图如图1，HRMS (ESI) m/z calcd for C34H48N11O9S2 + (M+H)+818.30724，found 818.30713。
实施例2
采取与实施例1相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将2位的精氨酸（Arg）替换为天冬酰胺（Asn）。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=7.134min的下述结构的依替巴肽衍生物2，产率65%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C32H42N9O10S2 + (M+H)+ 776.24906，found776.24902。
实施例3
采取与实施例1相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将2位的精氨酸（Arg）替换为瓜氨酸（Cit）。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=7.246min的下述结构的依替巴肽衍生物3，产率66%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C34H47N10O10S2 + (M+H)+ 819.29126，found819.29132。
实施例4
采取与实施例1相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将2位的精氨酸（Arg）替换为2,4-二氨基-丁酸（Dab）。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=6.494min的下述结构的依替巴肽衍生物4，产率66%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C32H44N9O9S2 + (M+H)+ 762.26979，found 762.26965。
实施例5
采取与实施例1相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将2位的精氨酸（Arg）替换为2,3-二氨基-丙酸（Dap）。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=6.390min的下述结构的依替巴肽衍生物5，产率65%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C31H42N9O9S2 + (M+H)+ 748.25414，found 748.25409。
实施例6
采取与实施例1相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将2位的精氨酸（Arg）替换为谷氨酰胺（Gln）。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=6.989min的下述结构的依替巴肽衍生物6，产率67%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C33H44N9O10S2 + (M+H)+ 790.26471，found790.26501。
实施例7
采取与实施例1相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将2位的精氨酸（Arg）替换为赖氨酸（Lys）。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=6.733min的下述结构的依替巴肽衍生物7，产率66%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C34H48N9O9S2 + (M+H)+ 790.30109，found 790.30072。
实施例8
采取与实施例1相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将2位的精氨酸（Arg）替换为鸟氨酸（Orn）。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=6.586min的下述结构的依替巴肽衍生物8，产率66%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C33H46N9O9S2 + (M+H)+ 776.28544, found776.28522。
实施例9
步骤1：TAG2与Fmoc保护的氨基酸酰胺偶联制备含标签的线性七肽。
称取Fmoc-Cys(Trt)-OH（6.15g，10.5mmol）、EDCl（2.49g，13mmol）、HOBt（1.48g，11mmol）溶于80mL二氯甲烷中，搅拌反应30min后，加入实施例1制备的TAG2，继续搅拌反应1h，TLC检测反应终点。
将反应产物用10% Na2CO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至3mL，逐滴加入30mL石油醚产生出白色沉淀并过滤掉溶液，重复以上沉淀操作3次，得到纯化的Fmoc-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG。
以Fmoc-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG溶于9mL乙腈中，室温下加入3mL二乙胺，搅拌脱除30min，减压浓缩后溶于3mL二氯甲烷中，逐滴加入30mL石油醚产生出白色沉淀并过滤掉溶液，重复以上沉淀操作3次，得到纯化的NH2-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG。
继续依次以Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH和Fmoc-HArg(Pbf)-OH重复进行酰胺偶联反应并脱除Fmoc保护基团，制备含标签及侧链保护基团的线性六肽NH2-HArg(Pbf)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG。
最后再酰胺偶联反应连接上Cys(Trt)-OH，制备得到含有标签及侧链保护基团的线性七肽NH2-Cys(Trt)-HArg(Pbf)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG。
步骤2：裂解脱除标签及侧链保护基团制备线性七肽。
将上述含有标签及侧链保护基团的线性七肽加至100mL圆底烧瓶中，再加入20mL由三氟乙酸/苯甲硫醚/三异丙基硅烷/水（TFA/PhSMe/Tis/H2O，85/10/2.5/2.5，v/v/v/v）混合得到的裂解试剂，室温下搅拌反应3h。
裂解反应结束后，室温减压浓缩除去大部分三氟乙酸。浓缩液中加入15mL冷甲基叔丁基醚析出白色沉淀，离心，继续以冷甲基叔丁基醚清洗并辅助超声沉淀，重复3次，干燥，得到线性七肽NH2-Cys-HArg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-CONH2白色固体。
步骤3：线性七肽环合制备依替巴肽衍生物9。
将线性七肽（817mg，1.0mmol）溶于100mL水与乙腈（1:1，v/v）的混合溶剂中，以稀氨水调节pH至9.5，加入1mL的3%H2O2，室温搅拌反应1h，HPLC监测环合过程，环合结束后停止反应，得到依替巴肽衍生物9粗品混合液。
粗品混合液浓缩，经C18制备色谱柱纯化（色谱条件：流动相乙腈/水0.1%TFA；波长215nm，流速5mL/min），于保留时间3.506min处得到以下结构的依替巴肽衍生物9，产率64%。
产物质谱图如图2，HRMS (ESI) m/z calcd for C35H51N12O9S2 + (M+H)+847.33379，found 847.33337。
实施例10
称取正辛酸（158.6mg，1.1mmol）、EDCl（229.2mg，1.2mmol）、HOBt（162mg，1.2mmol）溶于20mL二氯甲烷中，加入1mmol实施例9制备的含有标签及侧链保护基团的线性七肽，搅拌反应2h，TLC检测反应终点。
再将上述产物加至100mL圆底烧瓶中，加入10mL由三氟乙酸/苯甲硫醚/三异丙基硅烷/水（TFA/PhSMe/Tis/H2O，85/10/2.5/2.5，v/v/v/v）混合得到的裂解试剂，室温下搅拌反应3h。
裂解反应结束后，室温减压浓缩除去大部分三氟乙酸。浓缩液中加入10mL冷甲基叔丁基醚析出白色沉淀，离心，继续以冷甲基叔丁基醚清洗并辅助超声沉淀，重复3次，干燥，得到线性肽C7H15-CONH-Cys-HArg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-CONH2白色固体。
将上述线性肽溶于水与乙腈（1:1，v/v）的混合溶剂中，以稀氨水调节pH至9.5，加入1mL的3%H2O2，室温搅拌反应1h，HPLC监测环合过程，环合结束后停止反应，得到依替巴肽衍生物10粗品混合液。
粗品混合液经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=15.929min的下述结构的依替巴肽衍生物10，产率61%。
产物质谱图如图3，HRMS (ESI) m/z calcd for C43H65N12O10S2 + (M+H)+973.43825，found 973.43842。
实施例11
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为异辛酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=13.805min的下述结构的依替巴肽衍生物11，产率60%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C43H65N12O10S2 + (M+H)+ 973.43825，found973.43848。
实施例12
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为对氟苯甲酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=10.547min的下述结构的依替巴肽衍生物12，产率58%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C42H54FN12O10S2 + (M+H)+ 969.35058, found969.35101。
实施例13
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为对氯苯甲酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=12.241min的下述结构的依替巴肽衍生物13，产率57%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C42H54ClN12O10S2 + (M+H)+ 985.32103，found985.32141。
实施例14
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为对溴苯甲酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=12.728min的下述结构的依替巴肽衍生物14，产率55%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C42H54BrN12O10S2 + (M+H)+ 1029.27052，found1029.27136。
实施例15
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为2,4-二氟苯甲酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=10.634min的下述结构的依替巴肽衍生物15，产率55%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C42H53F2N12O10S2 + (M+H)+ 987.34116，found987.34119。
实施例16
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为2,4-二氯苯甲酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=12.732min的下述结构的依替巴肽衍生物16，产率54%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C42H53Cl2N12O10S2 + (M+H)+ 1019.28206，found1019.28253。
实施例17
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为对氰基苯甲酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=9.770min的下述结构的依替巴肽衍生物17，产率57%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C43H54N13O10S2 + (M+H)+ 976.35525，found976.35541。
实施例18
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为苯丙酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=11.661min的下述结构的依替巴肽衍生物18，产率55%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C44H59N12O10S2 + (M+H)+ 979.39130，found979.39172。
实施例19
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为对甲氧基苯甲酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=10.100min的下述结构的依替巴肽衍生物19，产率57%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C43H58N12O11S2 2+ (M+2H)2+ 491.18892，found491.18903。
实施例20
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为联苯-4-羧酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=15.998min的下述结构的依替巴肽衍生物20，产率55%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C48H59N12O10S2 + (M+H)+ 1027.39130，found1027.39124。
实施例21
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为联苯-2-羧酸，酰胺偶联试剂更换为HATU/DIPEA。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=13.261min的下述结构的依替巴肽衍生物21，产率52%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C48H59N12O10S2 + (M+H)+ 1027.3913038，found1027.39172。
实施例22
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为1-金刚烷乙酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=17.618min的下述结构的依替巴肽衍生物22，产率58%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C47H67N12O10S2 + (M+H)+ 1023.45390，found1023.45471。
实施例23
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为正十四酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=11.247min的下述结构的依替巴肽衍生物23，产率48%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C49H77N12O10S2 +(M+H)+1057.53215，found1057.53308。
实施例24
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为喹啉-2-羧酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=12.498min的下述结构的依替巴肽衍生物24，产率63%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C45H56N13O10S2 + (M+H)+ 1002.37090，found1002.37195。
实施例25
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为噻唑-4-甲酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=8.135min的下述结构的依替巴肽衍生物25，产率54%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C39H52N13O10S3 +(M+H)+958.31167，found 958.31293。
实施例26
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为咪唑-1-乙酸。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=3.518min的下述结构的依替巴肽衍生物26，产率59%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C40H55N14O10S2 +(M+H)+ 955.36615，found 955.36737。
实施例27
采取与实施例10相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将有机酸由正辛酸替换为1-羧甲基-3-甲基咪唑鎓氯化合物。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=5.927min的下述结构的依替巴肽衍生物27，产率47%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C41H57N14O10S2 + (M)+ 969.38180，found 969.38275。
实施例28
依次称取Fmoc-Cys(Trt)-OH（702mg，1.2mmol）、EDCl（229mg，1.2mmol）、DMAP（15mg，0.12mmol）及TAG1（616mg，1mmol），溶于20mL二氯甲烷中，搅拌反应30min后，转至室温继续搅拌反应2h，TLC检测反应终点。
将反应产物用10% Na2CO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至1mL，逐滴加入10mL石油醚，产生出白色沉淀并过滤掉溶液，重复以上沉淀操作3次，得到纯化的Fmoc-Cys(Trt)-O-TAG。
将Fmoc-Cys(Trt)-O-TAG溶于3mL乙腈中，室温下加入1mL二乙胺，搅拌脱除30min，减压浓缩后再溶于1mL二氯甲烷中，逐滴加入10mL石油醚，产生出白色沉淀并过滤掉溶液，重复以上沉淀操作3次，得到纯化的NH2-Cys(Trt)-O-TAG。
依次称取Fmoc-Pro-OH（372mg，1.1mmol）、EDCl（230mg，1.2mmol）、HOBt（162mg，1.2mmol）溶于20mL二氯甲烷中，加入上述得到的NH2-Cys(Trt)-O-TAG搅拌反应1h，TLC检测反应。
将反应产物用10% Na2CO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至1mL，逐滴加入10mL石油醚，产生出白色沉淀并过滤掉溶液，重复以上沉淀操作3次，得到纯化的Fmoc-Pro-Cys(Trt)-O-TAG。
以脱除Fmoc保护和酰胺偶联为一个循环，依次将Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(tBu) -OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-HArg(Pbf)-OH和Mpa(Trt)-OH连接在Fmoc-Pro-Cys(Trt)-O-TAG上，制备得到含有标签及侧链保护基团的线性七肽Mpa(Trt)-HArg(Pbf)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG。
将上述含有标签及侧链保护基团的线性七肽加至50mL圆底烧瓶中，再加入10mL由三氟乙酸/苯甲硫醚/三异丙基硅烷/水（TFA/PhSMe/Tis/H2O，85/10/2.5/2.5，v/v/v/v）混合得到的裂解试剂，室温下搅拌反应3h。
裂解反应结束后，室温减压浓缩除去大部分三氟乙酸。浓缩液中加入10mL冷甲基叔丁基醚析出白色沉淀，离心，继续以冷甲基叔丁基醚清洗并辅助超声沉淀，重复3次，干燥，得到线性七肽Mpa-HArg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-OH白色固体，产率96%。
将线性七肽（817mg，1.0mmol）溶于100mL水与乙腈（1:1，v/v）的混合溶剂中，以稀氨水调节pH至9.5，加入1mL的3%H2O2，室温搅拌反应1h，HPLC监测环合过程，环合结束后停止反应，得到依替巴肽衍生物28粗品混合液。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=7.757min的依替巴肽衍生物28，产率62%。
产物质谱图如图4，HRMS (ESI) m/z calcd for C35H49N10O10S2 + (M+H)+833.30691，found 833.30688。
实施例29
采取与实施例28相同的方法合成依替巴肽衍生物，区别仅在于将1位的巯基丙酸（Mpa）替换为半胱氨酸（Cys）。
环合产物经色谱纯化，得到HPLC保留时间t=3.516min的下述结构的依替巴肽衍生物29，产率57%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C35H50N11O10S2 + (M+H)+ 848.31780，found848.31769。
本发明以上实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制本发明仅为以上所述实施例。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下，针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种依替巴肽衍生物，为具有下述结构式（I）所示结构的环状化合物，或其药物上可接受的盐或前药：
，
其中：
取代基R1选自通过烷基连接的C1～6烷基氨基，C1～6烷基酰胺基，C1～6烷基脲基或C1～6烷基胍基；
取代基R2选自氢，氨基，或者以下通过酰胺键相连的酰胺取代基团：碳原子数不大于15的饱和或不饱和烷基脂肪酰胺、卤代苯甲酰胺、二联苯甲酰胺、氰基苯甲酰胺、烷基苯酰胺、烷氧基苯甲酰胺、杂环取代的甲酰胺或乙酰胺；
取代基X选自NH2或OH。
2.根据权利要求1所述的依替巴肽衍生物，其特征是所述取代基R1选自通过烷基连接的C1～4烷基氨基，C1～4烷基酰胺基，C1～4烷基脲基或C1～4烷基胍基。
3.根据权利要求1所述的依替巴肽衍生物，其特征是所述取代基R1选自甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基、乙酰胺基、丙酰胺基、1-脲丙基、1-丙胍基或1-丁胍基。
4.根据权利要求1、2或3所述的依替巴肽衍生物，其特征是所述取代基R2中的卤代苯甲酰胺是单卤代苯甲酰胺或多卤代苯甲酰胺。
5.根据权利要求1、2或3所述的依替巴肽衍生物，其特征是所述取代基R2中的杂环取代的甲酰胺或乙酰胺为喹啉-2-甲酰胺、噻唑-4-甲酰胺、(1-咪唑基)乙酰胺或3-甲基咪唑鎓氯乙酰胺。
6.权利要求1所述依替巴肽衍生物的制备方法，其特征是：
S1：Fmoc保护的氨基酸与标签分子的液相偶联
在偶联试剂作用下，以标签分子HO-TAG或H2N-Rink-TAG与Fmoc保护的氨基酸Fmoc-Cys(Trt)-OH进行酯化反应或酰胺偶联反应，生成标签装载的单肽中间体Fmoc-Cys(Trt)-O-TAG或Fmoc-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
S2：脱除Fmoc保护
在脱Fmoc试剂作用下进行标签装载的单肽中间体的脱除氨基Fmoc保护，得到标签装载的脱Fmoc保护单肽中间体NH2-Cys(Trt)-O-TAG或NH2-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
S3：肽链的延长
依次以Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH和Fmoc-Gly-OH为原料，在偶联试剂和脱Fmoc试剂作用下重复进行酰胺偶联反应和脱除氨基Fmoc保护，得到标签装载的脱Fmoc保护五肽中间体：
NH2-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；或
NH2-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
继续通过酰胺偶联反应连接下述结构式（II）所示结构的Fmoc保护的含氨基侧链氨基酸：
，
其中，取代基R1选自通过烷基连接的C1～6烷基氨基，C1～6烷基酰胺基，C1～6烷基脲基或C1～6烷基胍基；且R1上的氨基采用Boc或Trt进行保护或不保护；
再脱除氨基Fmoc保护，得到标签装载的依替巴肽衍生物前体化合物：
NH2-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；或
NH2-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
其中，AA(R1)表示侧链为R1的天然或非天然氨基酸；
S4：制备线性依替巴肽衍生物
采用以下方法之一制备得到标签装载的线性依替巴肽衍生物：
1）、以Mpa(Trt)-OH为原料，在偶联试剂作用下进行酰胺偶联反应，得到标签装载的线性依替巴肽衍生物：
Mpa(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；或
Mpa(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
2）、以Fmoc-Cys(Trt)-OH为原料，在偶联试剂作用下进行酰胺偶联反应，并脱除氨基Fmoc保护，得到标签装载的线性依替巴肽衍生物：
NH2-Cys(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；或
NH2-Cys(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
再与有机酸R3-COOH在偶联试剂作用下进行酰胺偶联反应或不与有机酸反应，制备得到标签装载的线性依替巴肽衍生物：
R4-Cys(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-O-TAG；
R4-Cys(Trt)-AA(R1)-Gly-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-CONH-Rink-TAG；
取代基R3选自碳原子数不大于14的饱和或不饱和烷基、卤代苯基、二联苯基、氰苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、2-喹啉基、4-噻唑基、(1-咪唑基)亚甲基或3-甲基咪唑鎓氯亚甲基；
取代基R4为在R3的连接基上连接羰基；
S5、肽链的剪切裂解
以所述标签装载的线性依替巴肽衍生物为原料，采用酸性裂解试剂进行裂解处理，脱除其TAG基团及侧链的tBu、Boc、Trt保护基团，得到无保护的线性依替巴肽衍生物：
Mpa-AA(R1)-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-COX；或
NH2-Cys-AA(R1)-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-COX；或
R4-Cys-AA(R1)-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-COX；
其中，采用标签分子HO-TAG时，取代基X为OH，采用标签分子H2N-Rink-TAG时，取代基X为NH2；
S6、肽链的氧化环合
以所述无保护的线性依替巴肽衍生物为原料，在环化试剂作用下进行线性依替巴肽衍生物的环化，得到结构式（I）所示结构的目标依替巴肽衍生物。
7.根据权利要求6所述的依替巴肽衍生物的制备方法，其特征是所述酯化反应和酰胺偶联反应是在0～40℃下搅拌反应1～10h。
8.根据权利要求6所述的依替巴肽衍生物的制备方法，其特征是所述脱除氨基Fmoc保护是以有机碱脱Fmoc试剂二乙胺/乙腈或哌啶/乙腈混合溶液在0～25℃下脱除0.5～1h。
9.根据权利要求6所述的依替巴肽衍生物的制备方法，其特征是采用酸性裂解试剂三氟乙酸/三异丙基硅烷/水溶液组合或三氟乙酸/三异丙基硅烷/水/苯甲硫醚溶液组合对标签装载的线性依替巴肽衍生物进行裂解处理2～3h。
10.根据权利要求6所述的依替巴肽衍生物的制备方法，其特征是线性依替巴肽衍生物的氧化环合是以H2O2作为氧化试剂，在水/乙腈混合溶液中搅拌反应0.5～1h。
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