CN1189340A - 格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用 - Google Patents

格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用 Download PDF

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Abstract

格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用,其中在体外对多种病毒复制有抑制作用,体内对疱疹病毒感染不同模型有治疗效果。体内实验格尔德霉素对单纯疱疹病毒1型及2型感染的小鼠脑炎,单纯疱疹病毒1型感染的兔角膜炎及单纯疱疹病毒1型感染的豚鼠皮肤模型均有确切治疗活性。其Ames试验阴性。格尔德霉素作用于病毒复制早期,不影响单纯疱疹病毒1型的吸附释放,亦无直接灭活病毒作用。

Description

格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用
本发明属于格尔德霉素(Geldanamycin)的医疗新用途。
格尔德霉素为美国学者1970年发表的放线菌产生的抗蠕虫抗生素，于1971年及1978年分别申请专利，专利号为3595956及4075339。
本发明中，由发明者于云南省土壤中分离到格尔德霉素产生菌(放线菌17997)，并发现其有广谱抗病毒活性，且目前未见有格尔德霉素抗病毒研究的报导。本发明证实格尔德霉素在体外对多种DNA及RNA病毒复制有抑制作用，体内对疱疹病毒感染不同模型有确切治疗效果。目前，临床应用的抗病毒药物绝大多数为核苷衍生物，为病毒DNA聚合酶或逆转录酶抑制剂，且为窄谱，格尔德霉素为非核苷类，广谱，非病毒酶抑制剂，经进一步的研究开发可成为抗病毒药物，治疗各种疱疹病毒感染及其它DNA病毒及RNA病毒所致的人类疾病。
放线菌17997属于链霉菌的吸水类群，黑漆链霉菌，S.atrolaccus Yen 1957。其形态特征包括：基丝不断裂，只有气丝形成孢子链，孢子丝呈紧密螺旋形，不形成菌核和分子孢子器，孢子表面光滑。培养特征包括：孢子成熟后，孢子丝自溶使菌落表面形成黑色粘性湿斑(吸水现象)。
    贝奈特培养基   萄糖天门冬素培养基
  气丝   基丝   色素 气丝   基丝   色素
  灰黑   金叶黄   微量金叶黄 灰黑   乳白   无
生理特征包括：1、碳源利用：在葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖、甘露糖、阿拉伯糖、鼠李糖、麦芽糖和肌醇等碳源的培养基生长良好。2、其它生理特征：纤维素不利用，牛奶胨化，硝酸盐还原阴性。细胞壁化学特征包括：含LL-DAP属细胞壁I型，糖型C，不含特征性糖。
从17997菌号的发酵液中提取分离出单一有效组份，进行了理化性质测定，经鉴别与格尔德霉素相同。
I提取，分离方法
1.发酵液过滤后滤液上X5大孔吸附树脂柱，吸附完毕水冲后，用80％丙酮洗下有效部分，除去丙酮有黄色沉淀为粗品。
2.上述粗品，再用大孔吸附柱进行第二次层析，用80％丙酮洗下有效部分，纯度在90％以上，放在冰箱中析出黄色针状结晶，纯度达95％以上。
II.17997活性组份理化性质的测定及鉴别
对活性组份进行稳定性、熔点、溶解度，元素分析，UV、IR、MS及1HNMR及13CNMR及DEPT谱等波谱的测定，并进行了文献资料的检索，发现它与苯安沙霉素类中的格尔德霉素相同。
将两者的性质列表比较于下表：
表A
  性质     17997   格尔德霉素
  性状溶解度稳定性熔点元素分析分子量分子式UV(nm)IR由1HNMR，13CMMR及DEPT谱 黄色针状结晶易溶于氯仿，二氯甲烷等有机溶剂，稍溶于丙酮、甲醇等，微溶于水。干品稳定，溶液对热、酸、碱、光不稳定。253℃--256℃C62.12H7.08N4.93(O25.87)560(FABM)C29H40N2O9304  256(甲醇)KBr片3510 3446 3350 33151734 1705 1675 16551615 1595 1510 11081057 CM-11.13CNMR谱测得为29个碳2.由DEPT看出有9个季碳11个-CH2个CH2 7个CH3 黄色针状结晶易溶于氯仿、二氯乙烷等稍溶于丙酮、乙酸乙脂等，微溶于水。干品稳定，溶液对热酸碱不稳定。252℃--255℃计算值：C61.69H7.16N5.15(O25.65)测定值：C62.13H7.26N5.0(O25.68)560C29H40N2O9304    255  (甲醇)石蜡糊3510 3445 3350 33151734 1700 1676 16551635 1608 1590 15101108 1057CM-1有29个碳9个季碳11个-CH2个CH2  7个CH3
根据上述数据，我们推断活性组分17997应有与格尔德霉素相同的结构。
本发明所提供的格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用中对格尔德霉素产生菌的分类进行了鉴定；对格尔德霉素的化学提取及结构进行了研究；对格尔德霉素体内外抗病毒活性的测定，包括①格尔德霉素在细胞培养内抗病毒IC50的测定，②格尔德霉素在不同细胞培养内抗人免疫缺陷病毒1型(H1V-1)的IC50及与AZT的协同作用，③格尔德霉素在细胞内与无环乌苷(ACV-抗疱疹病毒首选药)抗HSV-1活性的比较，④格尔德霉素对不同细胞的毒性及对VERO细胞DNA、RNA、蛋白质合成的影响，⑤格尔德霉素对HSV-1小鼠脑炎的治疗作用，⑥格尔德霉素对HSV-2小鼠脑炎的治疗作用，⑦格尔德霉素对HSV-1兔角膜炎的治疗作用，⑧格尔德霉素对HSV-1感染豚鼠皮肤病损的治疗作用，⑨格尔德霉素的Ames试验。对格尔德霉素抗病毒作用机制进行了初步研究。
实验结果证实格尔德霉素(17997)对HSV-1无直接灭活作用，不影响HSV-1的吸附，感染前12小时或4小时加药无抑制HSV-1活性，感染后3小时给药有抑制HSV-1活性，感染后6小时加药抗HSV-1活性丧失，说明格尔德霉素(17997)作用于HSV-1复制早期，抑制HSV-1DNA合成，格尔德霉素(17997)对HSV-1释放亦无影响，格尔德霉素(17977)对HIV-1逆转录酶及鸭肝炎病毒复制复合体DNA聚合酶均无抑制作用。
下面通过表1-14及附图1、附图2和附图3对本发明的实验结果予以说明：
图1为17997、ACV及生理盐水组兔角膜平均病变曲线。
图2为17997、ACV及生理盐水组兔角膜病毒分离滴度-时间曲线。
图3为17997治疗HSV-1豚鼠皮损效果(箭头表示给药tid)。
表1：         17997在细胞培养内抗病毒活性
                                                  *IC50μM/L
     病毒            +细胞培养      细胞病变法      蚀班法单纯疱疹病毒1型             VERO         0.62±0.39   0.052±0.02单纯疱疹病毒1型             VERO         4.00±1.80     0.024水疱性口炎病毒              VERO         0.84±0.74      0.38柯萨奇病毒B3               VERO            1.36      1.13±0.59人免疫缺陷病毒1型           C8166        0.036(P24)**
                        H9          0.048(P24)**柯萨奇病毒B6               VERO              -流感病毒甲型                MDCK              -流感病毒乙型                MDCK              -*IC50＝抑制50％细胞病变或蚀班形式的药物浓度+下列英文名称为习用的细胞株名称**对人免疫缺陷病毒1型，用测定病毒核抗原-P24方法表2        17997在细胞培养内抗病毒活性
                                 *TD50μM/L
病毒         细胞培养    实验方法   MTT法      IC50μM/L TD50/IC50单纯疱疹病毒1型    VERO       蚀班法     182         0.052      3500单纯疱疹病毒2型    VERO       蚀班法     182         0.024      7583人免疫缺陷病毒1型  C8166      P24        40#        0.036      1111
               H9        P24        3.2#       0.048      66.7水疱性口炎病毒     VERO       蚀班法     182          0.38       479柯萨奇病毒B3      VERO       蚀班法     182         1.13       161*TD50-对50％细胞有毒性的药物浓度，MTT＝四甲基偶氮唑盐#对人免疫缺陷病毒1型，用3H胸苷掺入法表3       17997在不同细胞培养内抗人免疫缺陷病毒1型的作用细胞    病毒株    △实验方法    IC50μM   IC50μM   治疗指数C8166    IIIB         P24        0.036        40       1111H9       IIIB         P24        0.048        3.2      66.7☆H9     IIIB         P24        0.15         0.71     4.7PBMC     018a         P24        0.018        0.018    1PBMC    +018C        P24        0.022        0.018    0.83△测定病毒核抗原-P24☆此H9为病毒慢性感染细胞株+018C为AZT耐药病毒株表4     细胞培养内17997与叠氮胸苷(AZT)的协同抗人免疫缺陷病毒1型作用药物       细胞    病毒    实验方法  17997  IC50μM    A27   治疗指数17997      PBMC    018a      P24     0.046                     0.69AZT        PBMC    018a      P24                       0.0045  0.5517997+AZT  PBMC    018a      P24     0.035             0.00056 1.1有协同作用                          (个1.3倍)         (个80倍)
由表3、表4结果可看到，17997在细胞培养内对H1V-1敏感株(018a)或AZT(抗艾滋病首选药)耐药株(018C)均有抑制活性，且17997与AZT有协同作用。表5  在细胞培养内比较17997与阿昔洛韦(ACV)抗单纯疱疹病毒1型活性
药物      细胞培养     实验方法   IC50μM/L   *治疗指数   备注
17997       VERO        蚀班法      0.052         3500
ACV         VERO        蚀班法      8.48          ＞519
ACV         VERO        蚀班法      0.089-6.7                文献*治疗指数＝TD50/IC50表6             17997对不同细胞株的毒性
细胞株           实验方法          TD50μM/L(48小时)
 VERO            细胞病变                35.4
 VERO            四甲基偶氮唑盐          182.0
 MDCK            四甲基偶氮唑盐          18.0
 C8166          3H胸苷                  40.0
 H9            3H胸苷                  3.2表7                 17997对VERO细胞(静止细胞)
                核酸及蛋白质合成的影响
  生物大分子合成     标记化合物     TC50μM/L
  DNA合成RNA合成蛋白质合成     3HTdR(3H胸苷)3H尿嘧啶3H亮氨酸     68.07±2.27130.9±19.5144.2±17.1
表8       17997对单纯疱疹病毒1型感染小鼠脑炎的治疗效果
            剂量            病毒感染
组别        mg/kg           量，LD50 # 存活率(％)     平均存活日天17997，bid×7   0.370              5.6      14/16(87.5)***  14.25***腹腔注射        0.185              5.6      14/16(87.5)***  14.50***
            0.093              5.6      15/15(100.0)*** 15.00***17997毒性对     0.370              0        5/5(100.0)照，bid×7，腹  0.185              0        5/5(100.0)腔注射          0.093              0        5/5(100.0)17997，qd×7    0.370              5.6      13/16(81.2)***  13.9***腹腔注射        0.185              5.6      12/16(75.0)***  13.7***
            0.093              5.6      10/15(67.0)**   13.2***17997毒性对     0.370              0        5/5(100.0)照qd×7.腹腔    0.185              0        5/5(100.0)注射            0.093              0        5/5(100.0)17997，bid×7   0.270              5.6      7/16(43.8)*     10.94**皮下注射阿昔洛韦，bid   88.8               5.6      5/17(29.4)       10.65**×7，口服病毒对照10％吐温80 0.2ml/鼠        5.6      1/16(6.3)        7.75bid×7，腹腔注射
#LD50＝病毒毒力单位，1LD50为使50％小鼠死亡的病毒稀释度
*p＜0.05，    **p＜0.01，    ***p＜0.001
表8结果显示，小鼠(昆明种，12-15克)腹腔感染5.6LD50单纯疱疹病毒1型，感染后1小时用17997不同剂量，不同途径给药7天，观察每组小鼠存活率及平均生活日。腹腔给药bid×7组，0.37mg/kg、0.185mg/kg、0.093mg/kg的存活率分别为87.5％，87.5％及100％，与对照组活存率(6.3％)相比，三个剂量组均有统计显著性的差异。三组之平均生活日为14.25、14.5、15.0与对照组7.75相比，亦有统计显著性的差异。腹腔给药qd×7组，三个剂量组的存活率分别为81.2％，75.0％及67.0％，三个剂量组的平均生活日分别为13.9、13.7及13.2，与对照相比亦均有统计显著性的差异。皮下给药组bid×7，0.37mg/kg的活存率为43.8％，平均生活日为10.94，与对照相比有统计显著性的差异，所用17997的剂量均无毒性，实验结果说明17997对HSV-1感染小鼠脑炎有确切治疗效果，比阳性对照药阿昔洛韦(无环鸟苷，ACV)效果好。
表9          17997对单纯疱疹病毒2型感染小鼠脑炎的治疗效果
             剂量         病毒感染量组别            mg/kg            LD50      存活率(％)     平均存活日17997，bid×7   0.370            2.96      13/17(76.5)**    12.24**腹腔注射        0.185            2.96      12/17(70.6)**    12.29**
            0.093            2.96      8/17(47.1)        11.24*17997毒性对     0.370            0         5/5(100)照bid×7腹      0.185            0         5/5(100)腔注射          0.093            0         5/5(100)阿昔洛韦，      100.0            2.96      3/16(18.8)        9.9bid×7口服病毒对照10％    0.2ml/鼠         2.96      3/16(18.8)        8.8吐温80，bid×7腹腔注射
表9结果显示，小鼠(昆明种，12-15克)，腹腔感染2.96LD50单纯疱疹病毒2型感染后1小时用17997不同剂量腹腔给药，bid×7，观察各组小鼠存活率及平均生活日。三个剂量组0.37mg/kg、0.185mg/kg及0.093mg/kg的存活率分别为76.5％，70.6％及47.1％；平均生活日分别为12.24、12.29及11.24，与对照组存活率(18.8％)及平均生活日(8.8天)相比，除最小剂量组(0.093mg/kg)之存活率外，其它数据均有统计显著性差异，阳性对照阿昔洛韦组之存活率与对照组相同，平均生活日虽延长1.1无但无统计显著性。结果说明17997对HSV-2感染小鼠脑炎有确切治疗效果，比阳性对照药阿昔洛韦效果好。表10  17997.ACV☆及生理盐水对照组兔角膜病变评分
接种后天数 17997   ACV 生理盐水   P值
    1     1.12     1.12     1.25     ＞0.05
    2     1.12     1.25     1.88     ＞0.05
    4     1.25     1.63     2.5     ＜0.05
    6     1.25     1.88     3.14(7)     ＜0.001
    8     0.83(6)     1.71(7)     2.85(6)     ＜0.001
    10     0.33(6)     1.14(7)     2.4(5)     ＜0.001
  平均病变     1.02     1.46     2.23       -
平均治愈日     9.6     11.5     ＞12      -
-未行统计学检验
*括号内数字代表眼数，余皆为8眼平均之结果。
☆ACV＝阿昔洛韦表11  三组患结膜炎、虹膜炎及眼睑疱疹的发病率比较
    17997     ACV   生理盐水
  结膜炎   2/8(25％)   3/8(37.5％)   8/8(100％)
  虹膜炎   1/8 (12.5％)   3/8(37.5％)   6/8(75％)
  眼睑疱疹   0/8(0％)   0/8(0％)   2/8(25％)
表10、表11、图1及图2显示了17997治疗HSV-1兔角膜炎的效果。北京健康无眼疾白兔12只，以0.5％Dicaine局麻后，在角膜划痕感染HSV-1，隔离喂养，兔眼随机分3组，每组8眼，(17997组20μg/Ml，ACV组0.1％滴眼剂及无菌生理盐水对照组)，接种病毒18小时后给药，一日五次(9AM-5PM)，间隔2小时，每次两滴，共12日，图1即表10内数据，图2为各组，不同时间病毒分离的结果。实验结果指出17997(20μg/ml)对HSV-1兔角膜炎有治疗效果，略优于ACV的治疗效果。
表12    17997豚鼠实验各组评分统计分析
         (P值)(秩和检验)
Figure A9710052300111
ACV＝阿昔洛耒表13  17997豚鼠实验各组结痂及痊愈时间比较
组别     平均天数
    结痂     痊愈
    17997ACV空白霜病毒对照 4(P＜0.01)3.9(P＜0.01)4.7(P＞0.05)5.4     7.1(P＜0.01)6.3(P＜0.018.6(P≤0.05)9.9
表12，表13及图3显示了17997治疗HSV-1感染豚鼠皮损的效果。健康白色豚鼠，体重250-300克，雌性，背部脱毛，用梅花针刺伤皮肤后，用HSV-1摩擦感染，每个豚鼠背有6块皮损，随机分组，每组8块皮损(17997组0.3％霜剂，ACV组3％霜剂，空白霜及病毒对照组)。感染后48小时开始给药，tid×5，每日晨给病损评分，各组病损发展曲线列于图3，表12为图3数据之统计分析。结果说明17997 0.3％霜剂有治疗HSV-1豚鼠皮肤感染效果，ACV效果优于17997。
表14  17997的Ames试验结果(回变菌落数/皿)组别  剂量      ☆TA97                 ☆TA98                 ☆TA100                  ☆TA102(μg/皿)    -S9        +S9        -S9        +S9         -S9         +S9          -S9          +S9
  0.0 185.0±9.0   180.0±2.0  48.5±2.5  32.5±7.5  197.0±5.0  162.0±6.0   281.5±0.5   247.0±4.0
    1 117.0±12.0  99.5±15.5  45.0±1.0  28.5±2.5  194.0±5.0  179.0±3.0   320.5±33.5  221.5±21.5
   10 104.7±12.0  108.0±1.0  41.0±3.0  27.5±1.5  176.0±0.0  138.5±32.5  260.0±58.0  252.0±2.017997 100 128.5±37.5  132.5±22.5 38.5±0.5  34.0±9.0  106.0±10.0 94.0±2.0    260.0±25.0  243.0±9.0
 1000 111.0±1.0   85.0±2.0   32.5±1.5  29.5±1.5  92.5±8.5   79.5±4.5    201.5±32.5  188.5±8.5
 2500 67.0±15.0   50.0±3.0   31.5±1.5  23.5±1.5  78.0±2.0   83.5±7.5    218.0±11.5  167.5±4.5
 5000 101.0±3.0   80.0±8.0   37.0±1.0  25.0±2.0  92.0±17.0  72.5±8.5    231.5±6.5   170.0±16.09-芴酮 0.2 983±102，7-2AF 20.0                                 508.5±17.52-AF     10.0          1736±509                                     1358.5±39.5DMC      20.0                      1440.5±2.5MMS      2.0                                             6740±370卡铂     100.0                                                                    2310.5±65.5 1270±37
☆菌株名称
结果判定：17997 Ames试验结果见表14，从表中可以看出，17997各剂量对各菌株的回变菌落数(活化系统及非活化系统)均在正常范围，而阳性诱变剂回变菌落数均明显超过2倍，故判定17997的Ames试验结果为阴性。

Claims (8)

1、格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用，其中在体外对多种DNA及RNA病毒复制有抑制作用，体内对疱疹病毒感染不同模型有治疗效果，体内实验格尔德霉素对单纯疱疹病毒1型及2型感染的小鼠脑炎，单纯疱疹病毒1型感染的兔角膜炎及单纯疱疹病毒1型感染的豚鼠皮肤模型均有确切治疗活性，其Ames试验阴性，格尔德霉素作用于病毒复制早期，不影响单纯疱疹病毒1型的吸附，释放，亦无直接灭活病毒作用。
2、格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用，其中格尔德霉素可用于制备抗病毒药物。
3、格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用，其中格尔德霉素可用于制备抗疱疹病毒药物。
4、格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用，其中格尔德霉素可用于制备抗单纯疱疹病毒药物。
5、格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用，其中格尔德霉素可用于制备抗艾滋病药物。
6、格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用，其中格尔德霉素可用于制备抗艾滋病病毒药物。
7、格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用，其中格尔德霉素可用于制备抗柯萨奇病毒药物。
8、格尔德霉素的新型广谱抗病毒应用，其中格尔德霉素可用于制备抗水疱性口炎病毒药物。
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