CN118892576A

CN118892576A - 骨填充材料及其制备方法和应用

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Publication number: CN118892576A
Application number: CN202411397910.8A
Authority: CN
Inventors: 李朝阳; 王轶凡; 吕维加; 朱胜利; 崔振铎; 梁砚琴; 姜辉; 杨强
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2024-10-09
Filing date: 2024-10-09
Publication date: 2024-11-05
Anticipated expiration: 2044-10-09
Also published as: CN118892576B

Abstract

本发明提供了一种骨填充材料及其制备方法和应用，属于骨缺损修复医用材料技术领域。该骨填充材料包括粉体和液体，且在单位体积液体中粉体的添加量为1.5‑2.5g；其中，以质量百分比计，粉体包括：复合物10‑89.99%，第一丙烯酸酯类聚合物0‑59.5%，显影剂10‑50%，过氧化苯甲酰0.01‑3%；以质量百分比计，液体包括：第一丙烯酸酯类单体94.5‑99.98%，N，N‑二甲基对甲苯胺0.01‑5%，阻聚剂0.01‑0.5%；上述复合物为由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物形成的共聚物或共混物，或由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷形成的共聚物或共混物。

Description

骨填充材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于骨缺损修复医用材料技术领域，具体涉及一种骨填充材料及其制备方法和应用。

背景技术

骨水泥作为人造骨、肩膀、手臂、腿部等骨修复的代替材料，同时也可用于颌面外科和牙科手术的骨缺损修复等，包括丙烯酸树脂骨水泥、钙盐类骨填充植入物、同种异体骨修复材料、金属填充物等。

丙烯酸树脂（PMMA）骨水泥是一种用于填充骨与植入物间隙或骨腔并具有自凝特性的生物材料，在微创手术中的使用越来越普及。PMMA骨水泥注射性能较好，可任意塑型，加入显影剂后可在X光下显影等优点奠定了其在骨科手术中的主导地位。但是目前商用脊柱型骨水泥的抗弯强度高达50-70MPa，而脊柱自身的抗弯强度仅为20MPa左右，过高的抗弯强度会引起骨结构的应力屏蔽效应，骨组织中发生应力屏蔽时，椎体所受应力长期处于较低的水平，引发骨组织逐渐发生骨吸收，造成骨折部位进一步骨质疏松，这成为椎体成形术后再骨折的重要诱因。经椎体成形术后随访，1年后出现非手术部位椎体再骨折发生率高达21.82％，因此开发与椎体匹配的较低弯曲模量骨修复材料，对治疗老年骨病以及拓宽骨修复应用意义重大。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供了一种骨填充材料及其制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题，由此本发明提供的具体技术方案如下。

作为本发明的第一个方面，提供了一种骨填充材料，包括粉体和液体，且在单位体积液体中粉体的添加量为1.5-2.5g；

其中，以质量百分比计，上述粉体包括：

复合物 10-89.99%，

第一丙烯酸酯类聚合物 0-59.5%，

显影剂 10-50%，

过氧化苯甲酰 0.01-3%；

以质量百分比计，上述液体包括：

第一丙烯酸酯类单体 94.5-99.98%，

N，N-二甲基对甲苯胺 0.01-5%，

阻聚剂 0.01-0.5%；

上述复合物为由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物形成的共聚物或共混物，或由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷形成的共聚物或共混物。

作为本发明的第二个方面，提供了一种上述骨填充材料的制备方法，包括：

将复合物、第一丙烯酸酯类聚合物、显影剂、过氧化苯甲酰混合，得到骨填充材料的粉体；

将第一丙烯酸酯类单体、N，N-二甲基对甲苯胺、阻聚剂混合，得到骨填充材料的液体；

将粉体加入至液体中并混合，得到骨填充材料；

其中，在单位体积液体中，粉体的添加量为1.5-2.5g；

作为本发明的第三个方面，提供了一种采用上述骨填充材料的应用，包括以下至少一种：

在治疗骨质疏松性骨折材料中的应用；

在治疗颌面骨缺损修复材料中的应用；

在治疗牙科骨缺损修复材料中的应用；

在治疗外科整形填充材料中的应用；

在治疗感染性关节炎材料中的应用；

在治疗骨缺损填充材料中的应用。

基于上述技术方案，本发明提供的一种骨填充材料及其制备方法和应用至少存在以下有益效果之一。

（1）在本发明实施例中，硅氧烷类化合物作为一种柔性、生物安全性较高的材料，在医疗领域常被用于制备医疗器械、人工关节等，但是其较高的柔性以及聚合速率致使其不能应用于需要承重的骨填充材料中。丙烯酸酯类骨填充材料具有远超椎体的刚度及强度，使用后容易引起骨结构的应力屏蔽效应，造成骨折部位进一步骨质疏松。因此，本发明提出了一种包括由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物或由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷形成的复合物等粉体，以及液体组成新型的骨填充材料，其中在第二丙烯酸酯类聚合物中引入具有柔性的硅氧烷链段，降低丙烯酸酯类骨填充材料的刚度和强度，获得具有较低弯曲模量的骨填充材料，这种较低模量的骨填充材料有助于减少椎体成形术后应力屏蔽效应，降低临近椎体骨折的发生率。

（2）在本发明实施例中，仅需将粉体原料和液体原料各自混匀后封装，待手术使用时再将粉体和液体按比例混合均匀，即可得到骨填充材料，制备方法简单，用时较短，且对温度、设备均无要求，适合外科手术或其它商业化应用。另外，所制备的骨填充材料具有更长的操作时间以及更优秀的注射性能，在手术过程中使用更加流畅便捷，有利于微创手术的开展。

（3）在本发明实施例中，通过引入柔性硅氧烷链段，使骨填充材料具有较低的抗压强度和弯曲模量，通过调节硅氧烷类化合物的加入量使其力学性能更接近天然骨组织，可以减小植入后的应力屏蔽现象，同时改性后的骨填充材料与显影剂亲和力更高，可以减少显影剂颗粒脱落，进而降低因显影剂颗粒进入血液引发栓塞的概率，具有意料不到的效果。

附图说明

图1为本发明不同实施例及对比例中骨填充材料体外细胞毒性测试结果图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。

一种理想的骨填充材料，其不仅能够恢复并长期维持骨折椎体的生物力学稳定，同时应当无毒、粘稠度适宜、凝固较快而产热较低、强度及模量可调节，具有生物相容性、生物降解性、骨传导性和成骨活性，力学性能与天然骨组织接近，适合商业推广等特点。

现有丙烯酸酯类骨填充材料（骨水泥）具有远超椎体的刚度及强度，这导致椎体成形术后患者可能出现非手术椎体骨折，因此亟需一种与患者椎体强度匹配的骨填充材料。硅氧烷类化合物是一种具有较低刚度和较低强度的柔性高分子材料。硅氧烷类化合物具有较高键能（445KJ/mol）和多个甲基（CH₃）基团，这使其能够抵抗极端的温度、老化、氧化、湿气和紫外线辐射等对其造成的影响。同时，硅氧烷类化合物也是一种无刺激性的可用于人体的高分子材料。硅氧烷类化合物具有优异的生物相容性，不容易引起体内异物反应，可以用于制备医疗器械、人工关节和植入物等，可以与其他材料复合改变材料性能，还可用于制备药物控释系统和生物传感器。除了上述医疗领域的应用，硅氧烷类化合物还在涂料、防腐剂、建筑材料、纺织品等领域有着多种应用，其独特的理化性质使其成为不可或缺的材料。但由于硅氧烷类化合物的较高柔性以及聚合速率较低等问题，导致其不适合用于需要承重的骨填充材料中。因此，本发明提供了一种骨填充材料及其制备方法和应用，本发明利用高柔性硅氧烷类化合物与第二丙烯酸酯类聚合物共聚和/或共混，并与第一丙烯酸酯类聚合物、过氧化苯甲酰以及显影剂共混获得较低模量骨填充材料的粉体，最后按比例与骨填充材料的液体相混合，得到骨填充材料。通过在第二丙烯酸酯类聚合物中引入具有柔性的硅氧烷链段聚合物，降低第二丙烯酸酯类聚合物（丙烯酸树脂骨水泥）的抗压强度和弯曲模量，使获得的骨填充材料的力学性能更接近人体天然骨组织。

具体地，作为本发明的第一个方面，提供了一种骨填充材料，包括粉体和液体，且在单位体积液体中粉体的添加量为1.5-2.5g；

其中，以质量百分比计，上述粉体包括：

复合物 10-89.99%，

第一丙烯酸酯类聚合物 0-59.5%，

显影剂 10-50%，

过氧化苯甲酰 0.01-3%；

以质量百分比计，上述液体包括：

第一丙烯酸酯类单体 94.5-99.98%，

N，N-二甲基对甲苯胺 0.01-5%，

阻聚剂 0.01-0.5%；

在本发明实施例中，硅氧烷类化合物作为一种柔性、生物安全性较高的材料，在医疗领域常被用于制备医疗器械、人工关节等，但是其较高的柔性以及聚合速率致使其不能应用于需要承重的骨填充材料中。丙烯酸酯类骨填充材料具有远超椎体的刚度及强度，使用后容易引起骨结构的应力屏蔽效应，造成骨折部位进一步骨质疏松。因此，本发明提出了一种包括由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物或由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷形成的复合物等粉体，以及液体组成新型的骨填充材料，其中在第二丙烯酸酯类聚合物中引入具有柔性的硅氧烷链段，降低丙烯酸酯类骨填充材料的刚度和强度，获得具有较低弯曲模量的骨填充材料，这种较低模量的骨填充材料有助于减少椎体成形术后应力屏蔽效应，降低临近椎体骨折的发生率。

根据本发明的实施例，本发明实施例中由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物或由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷形成的复合物通过如下方式获得：将第二丙烯酸酯类聚合物溶于硅氧烷类化合物中，或将第二丙烯酸酯类聚合物溶于硅氧烷类化合物和甲基丙烯酸酯硅烷中，添加过氧化苯甲酰与N，N-二甲基对甲苯胺，在37℃下搅拌2h后过滤沉淀物，得到复合物。其中，当制备复合物不含有甲基丙烯酸酯硅烷时，第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物的质量比为1-2:1；当制备复合物含有甲基丙烯酸酯硅烷时，第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷的比例为2-4:1:1。通过调节第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷的比例，使得到的复合物达到预期的刚性和强度。当制备复合物含有甲基丙烯酸酯硅烷时，甲基丙烯酸酯硅烷用来桥接丙烯酸酯类聚合物和硅氧烷类化合物，因此甲基丙烯酸酯硅烷与硅氧烷类化合物的用量保持一致。

根据本发明的实施例，硅氧烷类化合物为1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷。硅氧烷类化合物含有硅氧键，这使其具有较高的柔性。利用硅氧烷类化合物对第二丙烯酸酯类聚合物进行改性，使改性后的第二丙烯酸酯类聚合物具有一定柔性，降低最终制备的骨填充材料的刚度和强度。

根据本发明的实施例，甲基丙烯酸酯硅烷包括甲基丙烯酸3-（三甲氧基甲硅烷基）丙酯、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷中的一种或多种。这种既含有丙烯酸酯基团又含有硅氧键的化合物，能够在第二丙烯酸酯类聚合物和硅氧烷类化合物之间起到桥梁作用，其中丙烯酸酯基团能够与第二丙烯酸酯类聚合物形成强烈的化学键或相互作用，而硅氧键则能与硅氧烷化合物相容并相互作用。通过双重亲和力使得甲基丙烯酸酯硅烷实现了第二丙烯酸酯类聚合物和硅氧烷类化合物的结合，提高了复合物的整体性能和稳定性。除上述提到的甲基丙烯酸酯硅烷，其他既含有丙烯酸酯基团又含有硅氧键的化合物也可使用。

根据本发明的实施例，第一丙烯酸酯类聚合物和第二丙烯酸酯类聚合物包括各自独立的选自聚甲基丙烯酸甲酯，或者甲基丙烯酸甲酯与第二丙烯酸酯类单体和/或苯乙烯中的一种或多种形成的共聚物，其中聚甲基丙烯酸甲酯为甲基丙烯酸甲酯的均聚物；第二丙烯酸酯类单体包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸-2-乙基已酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸-2-羟乙酯、丙烯酸-2-羟丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸已酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸-2-羟丙酯中的一种或多种。通过甲基丙烯酸甲酯与第二丙烯酸酯类单体和/或苯乙烯中的一种或多种进行共聚，与聚甲基丙烯酸甲酯相比引入其他基团，调节第二丙烯酸酯类单体和/或苯乙烯的加入量使丙烯酸酯类聚合物的强度和刚度具有可调性，同时还可以在保持刚度和强度的基础上，赋予其更多的优异性能，如韧性、加工性能、耐候性等。

根据本发明的实施例，第一丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸-2-乙基已酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸-2-羟乙酯、丙烯酸-2-羟丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸已酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸-2-羟丙酯中的一种或多种。除上述提到的丙烯酸酯类单体，其他未提及的丙烯酸酯类单体也可使用。

根据本发明的实施例，显影剂包括硫酸钡、二氧化锆、碘帕醇、碘海醇、泛影酸钠、金属钽中的一种或多种。添加显影剂可以增强骨填充材料在医学影像（如X光片、CT等）中的可见性。通过添加显影剂，可以更加准确地观察骨填充材料的分布情况、是否均匀填充以及是否存在泄漏等问题，从而确保手术效果。在手术后，可以通过医学影像来评估骨填充材料的固化情况、与周围组织的结合程度以及是否存在并发症等。

根据本发明的实施例，阻聚剂包括对苯二酚、对苯醌、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼中的一种或多种。骨填充材料中添加阻聚剂的主要作用是防止第一丙烯酸酯类单体在混合和固化过程中过早聚合，确保骨填充材料在使用时保持可塑性和流动性，便于手术操作。同时，阻聚剂还能控制固化时间，减少固化过程中的热量释放，降低对周围组织的热损伤风险，确保手术安全进行。

根据本发明的实施例，粉体还包括辅助材料、色素中的一种或多种。辅助材料包括骨质疏松治疗药物、抗生素、羟基磷灰石、磷酸三钙、硫酸钙、硅酸二钙、硅酸三钙、生物玻璃中的一种或多种。骨质疏松治疗药物包括双膦酸盐、地舒单抗、罗莫佐单抗、甲状旁腺激素、维生素中的一种或多种，其中，双膦酸盐包括阿仑膦酸盐、奈立膦酸盐、伊班膦酸盐，维生素包括维生素D和维生素K。抗生素起到预防炎症的作用。羟基磷灰石（HA）、磷酸三钙（TCP）、硫酸钙、硅酸二钙和硅酸三钙可以增强骨填充材料的生物相容性。生物玻璃可以用来增强骨填充材料的力学性能。色素包括叶绿素族色素、胡萝卜素族色素中的一种或多种。在骨填充材料中添加色素，以便在手术过程中具有明显的对比效果，有助于医生在手术区域清晰地辨认骨填充材料的位置和分布，尤其是在微小创口手术或修复手术中，便于清除多余骨填充材料或进行精细操作。除上述叶绿素族色素、胡萝卜素族色素外，其他具有颜色的色素也可以使用，例如藻蓝素、栀子黄等可食用色素。

将粉体加入至液体中并混合，得到骨填充材料；

其中，在单位体积液体中，粉体的添加量为1.5-2.5g；

在本发明实施例中，仅需将粉体原料和液体原料各自混匀后封装，待手术使用时再将粉体和液体按比例混合均匀，即可得到骨填充材料，制备方法简单，用时较短，且对温度、设备均无要求，适合外科手术或其它商业化应用。另外，所制备的骨填充材料具有更长的操作时间以及更优秀的注射性能，在手术过程中使用更加流畅便捷，有利于微创手术的开展。

根据本发明的实施例，上述骨填充材料的制备方法中混合方法不限定，以达到混合均匀的状态为限。具体地，根据常态状态下能够使骨填充材料达到混合均匀状态的搅拌时间，可按以下提供的制备方法进行制备：

将复合物、第一丙烯酸酯类聚合物、显影剂、过氧化苯甲酰加入三维混合机中，以100-300 r/min转速搅拌2-3h至均匀状态，得到骨填充材料的粉体；

将第一丙烯酸酯类单体、N，N-二甲基对甲苯胺、阻聚剂加入混合设备中，以100-300 r/min转速搅拌3-5min至均匀状态，得到骨填充材料的液体；

将上述所得粉体按比例加入上述所得液体中，搅拌30-60s至均匀状态，在搅拌过程中粉体和液体发生自聚合反应，待自聚合反应结束得到骨填充材料。

在治疗骨质疏松性骨折材料中的应用；

在治疗颌面骨缺损修复材料中的应用；

在治疗牙科骨缺损修复材料中的应用；

在治疗外科整形填充材料中的应用；

在治疗感染性关节炎材料中的应用；

在治疗骨缺损填充材料中的应用。

在本发明实施例中，通过引入柔性硅氧烷链段，使骨填充材料具有较低的抗压强度和弯曲模量，通过调节硅氧烷类化合物的加入量使其力学性能更接近天然骨组织，可以减小植入后的应力屏蔽现象，同时改性后的骨填充材料与显影剂亲和力更高，可以减少显影剂颗粒脱落，进而降低因显影剂颗粒进入血液引发栓塞的概率，具有意料不到的效果。

根据本发明的实施例，上述骨填充材料可用于椎体成形术、后凸成形术中对椎体的填充；也适用于关节成形术、脊柱或创伤手术中金属或高分子植入物与活体骨的固定；或与内固定产品一同用于上肢、下肢或骨盆等处发生的骨质疏松性骨折的治疗。

根据本发明的实施例，上述骨填充材料适用于颌面外科和牙科手术的骨缺损修复，包括：牙槽脊的扩展或重建，填充拔牙窝；种植牙手术：制备种植床、骨缺损填充、上颌窦提升术；牙周治疗：骨缺损填充、引导组织再生术（GTR）和引导骨再生术（GBR）。

根据本发明的实施例，上述骨填充材料适用于外科整形，如颅颌面整形，颅骨修复整形，后脑勺扁平整形，头顶填充整形，鼻骨整形等骨型塑形填充。

以下通过实施例和相关测试实验来进一步说明本发明。在下面的详细描述中，为便于解释，阐述了许多具体的细节以提供对本发明实施例的全面理解。然而明显地，一个或多个实施例在没有这些具体细节的情况下也可以被实施。而且，在不冲突的情况下，以下各实施例中的细节可以任意组合为其它可行实施例。以下实施例中所有的仪器、耗材和试剂等，如无特殊说明均可从商业途径获得。

实施例1

本实施例1中骨填充材料包括粉体和液体，其中，在单位体积液体中粉体的添加量为2.5g。

粉体包括以下质量百分比的原料：复合物79.99wt%、聚甲基丙烯酸甲酯10wt%、硫酸钡10wt%、过氧化苯甲酰0.01wt%。

液体包括以下质量百分比的原料：甲基丙烯酸甲酯99.98wt%、N，N-二甲基对甲苯胺0.01wt%、对苯二酚0.01wt%。

本实施例1中骨填充材料按照以下步骤制备得到。

将聚甲基丙烯酸甲酯溶于甲基丙烯酸3-（三甲氧基甲硅烷基）丙酯（TMSPMA）与1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷中，添加过氧化苯甲酰与N，N-二甲基对甲苯胺，在37℃下搅拌2h后过滤沉淀物，即得复合物。其中，聚甲基丙烯酸甲酯的质量百分比为49.99wt%，甲基丙烯酸3-（三甲氧基甲硅烷基）丙酯的质量百分比为24.995wt%，1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷的质量百分比为24.995wt%，过氧化苯甲酰的质量百分比为0.01wt%，N，N-二甲基对甲苯胺的质量百分比为0.01wt%。

将复合物、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡、过氧化苯甲酰加入混合机中，以200r/min转速搅拌4min至均匀状态，即得骨填充材料粉体。

将甲基丙烯酸甲酯、N，N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚加入混合设备中，以200r/min转速搅拌4min至均匀状态，即得骨填充材料液体。

将上述所得骨填充材料粉体按比例加入上述所得骨填充材料液体中，搅拌45s至均匀状态，即得到骨填充材料。

实施例2

本实施例2中骨填充材料包括粉体和液体，其中，在单位体积液体中粉体的添加量为2g。

粉体包括以下质量百分比的原料：复合物40wt%、聚甲基丙烯酸甲酯29.5wt%、硫酸钡30wt%、过氧化苯甲酰0.5wt%。

液体包括以下质量百分比的原料：甲基丙烯酸甲酯94.5wt%、N，N-二甲基对甲苯胺5wt%、对苯二酚0.5wt%。

本实施例2中骨填充材料的制备方法与实施例1相同。

实施例3

本实施例3中骨填充材料包括粉体和液体，其中，在单位体积液体中粉体的添加量为1.5g。

粉体包括以下质量百分比的原料：复合物10wt%、聚甲基丙烯酸甲酯59.5wt%、硫酸钡30wt%、过氧化苯甲酰0.5wt%。

本实施例3中骨填充材料的制备方法与实施例1相同。

对比例1

本对比例1中骨填充材料包括粉体和液体，其中，在单位体积液体中粉体的添加量为2g。

粉体包括以下质量百分比的原料：聚甲基丙烯酸甲酯89.99wt%、硫酸钡10wt%、过氧化苯甲酰0.01wt%。

本对比例1中骨填充材料的制备方法与实施例1相同。

测试与表征

对上述实施例和对比例得到的样品进行相关测试和表征。

为了测试骨填充材料在临床应用中的安全性、有效性和稳定性，进行了以下测试。具体为：在（23±1）℃、相对湿度不低于40%条件下，分别将上述实施例和对比例中骨填充材料的粉体与液体按比例混合，搅拌1-2min后，静置并每10s使用戴有干燥的外科乳胶手套的手指与骨填充材料接触，用红外热成像仪每隔5s记录一次温度。从骨填充材料的粉体与液体混合开始搅拌，到戴有干燥的外科乳胶手套的手指第一次接触骨水泥表面时能够明显分离的时间，定义为该骨填充材料的面团时间。从骨填充材料的粉体与液体混合开始，到骨填充材料转变为坚固固体所需的时间，定义为该骨填充材料的凝固时间。表1为本发明实施例1-3和对比例1安全性、有效性和稳定性测试结果。

表1 实施例1-3和对比例1安全性、有效性和稳定性测试结果

从表1可以看出，凝固时间由对比例1的13min延长到最高28min，减少了由于骨填充材料快速凝固产生的剧烈升温。面团时间由对比例1的60s降低至最低20s，可以使手术流程更快，减少病人痛苦。最高温度小于70℃，可避免由于骨填充材料固化过程大量放热使患者手术处内组织因过热而坏死，减少对患者的伤害。

进一步地，为了检测骨填充材料的力学性能，进行了以下测试。具体为：在（23±1）℃、相对湿度不低于40%条件下，分别将上述实施例和对比例中骨填充材料的粉体与液体按比例混合，搅拌1-2min后，灌入高12mm、直径6mm固定模具中，进行抗压强度的力学性能测试。

在（23±1）℃、相对湿度不低于40%条件下，分别将上述实施例和对比例中骨填充材料的粉体与液体按比例混合，搅拌1-2min后，灌入长75mm、宽10mm、厚3.3mm固定模具中，进行抗弯强度及弯曲模量的力学性能测试。

依据ISO 5833:2002《外科植入物-丙烯酸类树脂骨水泥》所述方式，测试上述各实施例及对比例骨填充材料的力学性能指标。同时，为了与目前常用骨水泥（Palacos®R、Refobacin-Palacos®G、CMW®1、Sulfix®6、Simplex®P）进行对比，本发明购买了常用的骨水泥并按上述方式进行测试，结果如表2所示。

表2 实施例1-3和对比例1及市售骨水泥力学性能测试结果

从表2可以看出，本发明所提供的骨填充材料的抗压强度、抗弯强度以及弯曲模量远低于对比例1以及市售骨水泥，且抗弯强度高于人椎体的平均强度20MPa，力学性能更接近天然骨组织，可以减小植入后的应力屏蔽现象，降低术后临近椎体骨折的发生率。

更进一步地，为了检测骨填充材料在应用于人体与细胞接触后，是否会引起细胞的毒性反应，进行了以下测试。

将骨填充材料固化成厚3mm、直径6mm圆片，进行体外细胞毒性测试，测试内容具体为：使用DMEM培养基（89%基础DMEM培养基，10%胎牛血清（FBS），1%双抗（青霉素和链霉素的混合液））培养成骨细胞，其中，骨填充材料固化体质量与培养基体积比为1g：5mL制作浸提液。调整细胞密度为10⁵个/mL，以每孔200μL接种于96孔板。置于37℃、5% CO₂培养箱中培养24h后，吸去培养基，将其替换成浸提液。阴性对照组仅加入新鲜的培养基。培养至1天和3天时，吸去孔中培养基和浸提液，之后每孔加入180μL培养基和20μL噻唑蓝（MTT，1mg/mL）。在37℃、5% CO₂培养箱中培养4h后，吸去MTT，再加入等量二甲基亚砜（DMSO），震荡15min。于490nm波长下，在酶标仪上测定各孔光密度值（OD值），计算细胞相对增殖率（RGR），平行样本6个。计算RGR公式如式（1）所示：

RGR=（实验组OD值/阴性对照组OD值）×100% （1）

一般情况下，RGR在80%以上认为骨填充材料与细胞相容性良好，如果在100%以上，则代表骨填充材料有利于细胞增殖。

从图1可以看出，成骨细胞在不同组的骨填充材料浸提液中培养1-3d后，细胞存活率均在80%以上，证明本发明实施例中骨填充材料的细胞毒性低，相容性良好。

综上所述，本发明提供了一种骨填充材料及其制备方法和应用，其中，本发明提供的骨填充材料，利用硅氧烷类化合物与丙烯酸酯类聚合物制备了一种含有硅氧键和丙烯酸酯基团的复合物，降低丙烯酸酯类聚合物的弯曲模量。同时引入的硅氧键为柔性共价键，添加后骨填充材料柔韧性增强、刚度降低，整体力学性能与天然骨组织更匹配，具有生物相容性、抗弯强度及弯曲模量与椎体接近、产热较低的特点。制作简单，能够起到代替天然骨组织的支撑作用，是一种优秀的骨填充材料，适用于骨质疏松性骨折的治疗、颌面外科和牙科手术的骨缺损修复以及外科整形填充等。

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种骨填充材料，其特征在于，所述骨填充材料包括粉体和液体，且在单位体积所述液体中所述粉体的添加量为1.5-2.5g；

其中，以质量百分比计，所述粉体包括：

复合物 10-89.99%，

第一丙烯酸酯类聚合物 0-59.5%，

显影剂 10-50%，

过氧化苯甲酰 0.01-3%；

以质量百分比计，上述液体包括：

第一丙烯酸酯类单体 94.5-99.98%，

N，N-二甲基对甲苯胺 0.01-5%，

阻聚剂 0.01-0.5%；

所述复合物为由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物形成的共聚物或共混物，或由第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷形成的共聚物或共混物。

2.根据权利要求1所述的骨填充材料，其特征在于，所述硅氧烷类化合物为1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷；

所述甲基丙烯酸酯硅烷包括甲基丙烯酸3-（三甲氧基甲硅烷基）丙酯、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的骨填充材料，其特征在于，当制备所述复合物不含有所述甲基丙烯酸酯硅烷时，所述第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物的质量比为1-2:1；

当制备所述复合物含有所述甲基丙烯酸酯硅烷时，所述第二丙烯酸酯类聚合物、硅氧烷类化合物以及甲基丙烯酸酯硅烷的质量比为2-4:1:1。

4.根据权利要求1所述的骨填充材料，其特征在于，所述第一丙烯酸酯类聚合物和第二丙烯酸酯类聚合物各自独立的选自聚甲基丙烯酸甲酯，或者甲基丙烯酸甲酯与第二丙烯酸酯类单体和/或苯乙烯中的一种或多种形成的共聚物。

5.根据权利要求1或4所述的骨填充材料，其特征在于，所述第一丙烯酸酯类单体和第二丙烯酸酯类单体各自独立选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸-2-乙基已酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸-2-羟乙酯、丙烯酸-2-羟丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸已酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸-2-羟丙酯中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的骨填充材料，其特征在于，所述显影剂包括硫酸钡、二氧化锆、碘帕醇、碘海醇、泛影酸钠、金属钽中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的骨填充材料，其特征在于，所述阻聚剂包括对苯二酚、对苯醌、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的骨填充材料，其特征在于，所述粉体还包括辅助材料、色素中的一种或多种；

所述辅助材料包括骨质疏松治疗药物、抗生素、羟基磷灰石、磷酸三钙、硫酸钙、硅酸二钙、硅酸三钙、生物玻璃中的一种或多种；

所述骨质疏松治疗药物包括双膦酸盐、地舒单抗、罗莫佐单抗、甲状旁腺激素、维生素中的一种或多种；

所述色素包括叶绿素族色素、胡萝卜素族色素中的一种或多种。

9.一种如权利要求1-8任一项所述的骨填充材料的制备方法，其特征在于，包括：

将所述粉体加入至所述液体中并混合，得到所述骨填充材料；

其中，在单位体积所述液体中，所述粉体的添加量为1.5-2.5g；

10.一种采用权利要求1-8任一项所述的骨填充材料的应用，其特征在于，所述应用包括以下至少一种：

在治疗骨质疏松性骨折材料中的应用；

在治疗颌面骨缺损修复材料中的应用；

在治疗牙科骨缺损修复材料中的应用；

在治疗外科整形填充材料中的应用；

在治疗感染性关节炎材料中的应用；

在治疗骨缺损填充材料中的应用。