CN1185741A - 应用酰基乳酸酯的皮肤渗透促进剂组合物 - Google Patents

应用酰基乳酸酯的皮肤渗透促进剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物与适宜量的酰基乳酸酯渗透促进剂的经皮给药。本发明包括一种经皮药物传送系统,它含有一种适于与皮肤作用位点处于药物－和渗透促进剂－传送关系的基质。此基质含有结合在一起的足量的酰基乳酸酯渗透促进剂和药物,以持续将药物以治疗有效率传送至病人的体循环。本发明还涉及药物与酰基乳酸酯渗透促进剂经皮给药的组合物和方法,它们可单独应用或者与其它促进剂联合应用。

Description

应用酰基乳酸酯的皮肤渗透促进剂组合物
本发明的技术领域
本发明涉及药物或其它生物活性物质的经皮给药，特别是涉及结合经皮药物传送系统或系统促进药物或者其它活性物质经皮吸收的方法和组合物。本发明尤其涉及酰基乳酸酯作为经皮系统或组合物的渗透促进剂的应用。
                   术语的说明
本文采用的“术语”“经皮”传送或给药是指通过身体表面或粘膜(优选未损伤的皮肤)的渗透进行药物的传送或给药，即通过表面给药。
本文采用的“术语”“治疗有效”量或者比率是指产生所需治疗结果所需要的药物或活性物质的量或比率。
本文采用的“短语”“持续时间”指至少大约12小时，典型地是指大约一至七天。
本文采用的“短语”“预定皮肤面积”指完整未破损的皮肤或粘膜组织确定面积。此面积的范围通常在大约5至100cm2。
本文采用的“术语”“药物”和“活性物质”可以互换，是指可传送至活的生物体以产生所需作用(通常是有益的)的任何治疗活性物质的广义解释。
                本发明的背景技术
酰基乳酸酯由通式：R-CO-(OCHCH3CO)n-OH代表，在此R是一个含有3至20个碳的直链或支链烷基或芳基，且n＝1至10。酰基乳酸酯已经在食品工业中用作面团促进剂和软化剂，并在不含乳制品的组合物中用作水包油乳化剂，诸如咖啡增白剂和植物油基搅拌的顶部配品。它们还在止痛棒组合物中用作乳化剂，并与其它辅助乳化剂联合应用以产生美容的或药物的组合物的乳状液基剂。酰基乳酸酯典型地为一种市售的应用于美容制品的盐。此盐形式充当渗透促进剂是无效的。
酰基乳酸酯的其它用途包括用作抗微生物剂或抗菌剂，以及用作一种防止脱发剂或者用于诱发、保持或增加头发生长的表面组合物中。一般情况下，渗透促进剂在美容或药物组合物中应用的浓度下通常是没有毒性的，而在需要产生足够的渗透增强作用的较高浓度下可表现出毒性。因此，酰基乳酸酯还没有单独用作渗透促进剂或者与其它渗透促进剂联合应用以促进体表或粘膜对药物或活性物质的渗透力，以此将药物或活性物质经皮传送至患者的体循环。
在此全文引用并作为参考的美国专利第4,184,978号描述了可用于美容用品、化妆品和药物的稳定水包油乳液体系。它公开的酰基乳酸酯用作适宜的乳化剂。
在此全文引用并作为参考的美国专利第4,301,820号描述了一种组合物，它至少含有一种脂肪酸乳酯和/或甘醇酸酯作为定型组合物中的湿润剂化合物。
在此全文引用并作为参考的美国专利第4,702,916号描述了酰基乳酸酯在止痛凝胶棒剂组合物中用作乳化剂。
在此全文引用并作为参考的美国专利第5,124,354号描述了一种特殊的蛋白酪氨酸激酶抑制剂和一种美容可接受的赋形剂。它公开了包括酰基乳酸酯的表面活性剂作为渗透促进剂，它们可促进组合物传送至它的作用位点，此作用位点在紧靠皮肤乳头的毛囊的临近环境中。
在此全文引用并作为参考的欧洲专利申请0 573 253号描述了一种在皮肤和/或毛发表面应用的抗菌美容组合物，它含有C6-C12酰基乳酸酯或它的一种衍生物充当一种抗菌物质。此组合物在不希望的脱发治疗中尤其有益。
在此全文引用并作为参考的欧洲专利申请0 572 271号描述了酰基乳酸酯用作表面美容组合物中的防腐剂，它可用于预防皮肤或毛发中有害微生物的生长。
药物胃肠外传送的经皮途径具有许多优势，美国专利第3,598,122；3,598,123；3,731,683；3,797,494；4,286,592；4,314,557；4,379,454；4,435,180；4,559,222；4,568,343；4,573,999；4,588,580；4,645,502；4,704,282；4,816,258；4,849,226；4,908,027；4,943,435和5,004,610号中描述了传送各种药物或其它有益药剂的经皮系统，例如这些文献均引入本文作为参考。在多种情况中，发现可进行经皮给药的理想候补药物通过完好皮肤的渗透性如此低，以致不能从适当大小的系统中以治疗有效量进行传送。
为了提高皮肤渗透性以便能以治疗有效量传送药物，已经进行了许多努力。在这些努力中，已经提出用各种化学药品预处理皮肤或者在渗透促进剂的存在下共同传送药物。这些建议已用于各种物质，如美国专利第3,472,931；3,527,864；3,896,238；3,903,256；3,952,099；4,046,886；4,130,643；4,130,667；4,299,826；4,335,115；4,343,798；4,379,454；4,405,616；4,746,515；4,788,062；4,820,720；4,863,738；4,863,970和5,378,730号；英国专利第1,011,949号中所述的以及Idson在“经皮吸收”，J.Pharm.Sci.(1975)64：901-924中所述的。
一种渗透促进剂应当具有促进至少一种药物的皮肤渗透性的能力，并且最好可促进许多种药物的皮肤渗透性，这样它才是有用的。更重要的是，它应当能够促进皮肤渗透性以便一种适当大小(优选5-50cm2)的系统中的药物传送率处于治疗有效水平。另外，增强剂应用于皮肤表面时，应当没有毒性、在超长接触和闭合下无刺激性、并且在重复接触时无致敏性。优选的是，它应当没有气味，并且可在没有产生烧灼感或刺痒感的情况下传送药物。
              本发明的概述
根据本发明，已经发现酰基乳酸酯可有效地促进药物通过体表和粘膜的渗透，特别是通过皮肤的渗透。重要的是，本发明的酰基乳酸酯能够促进药物的渗透性，以便用适当大小的经皮传送系统以治疗有效率将其传送。本发明优选的酰基乳酸酯渗透促进剂为己酰基乳酸和月桂酰乳酸。
相应地，本发明提供了一种应用于体表或粘膜的物质组合物，它通过渗透过体表或粘膜，以治疗有效率将至少一种药物传送至病人的体循环，它至少含有一种药物和一种渗透促进量的酰基乳酸酯。本发明还提供了一种治疗有效率的药物与一种皮肤渗透促进量的酰基乳酸酯一起经皮联合给药的方法。
本发明的系统优选含有一种适于与皮肤或粘膜具有药物和渗透促进剂-传递关系的基质的经皮药物传送系统。此系统必须具有适当的大小，以适于将药物和增强剂应用于人体。
本发明还涉及一种物质组合物，除药物和酰基乳酸酯外，它可任意包括一种或多种另外的渗透促进化合物；本发明同时还涉及这样一种组合物的经皮联合给药的方法。
               附图的简要说明
附图1为可按照本发明进行应用的经皮治疗药物传送系统的一种实施方式的横断面图。
附图2为可按照本发明进行应用的经皮治疗药物传送系统的另一种实施方式的横断面图。
附图3为可按照本发明进行应用的经皮治疗药物传送系统的再一种实施方式的横断面图。
附图4为孕酮在35℃、于体外从含不同渗透促进剂的矿物油系统中通过人表皮的流量曲线图。
附图5为睾酮在35℃、于体外从含不同渗透促进剂的矿物油系统中通过人表皮的流量曲线图。
附图6为睾酮在35℃、于体外从含不同渗透促进剂的EVA基质系统中通过人表皮的流量曲线图。
                本发明的详细说明
按照本发明，已经发现酰基乳酸酯可用于有效地提高药物通过体表和粘膜的渗透性，特别是通过皮肤的渗透性。尤其是，已经发现酰基乳酸酯转化为游离酸形式时，它可提高体表或粘膜对药物或其它生物活性物质的渗透性，这样可将治疗有效量的一种药物或活性物质从适当大小的系统中以治疗有效率进行系统给药。另外，已经发现此酸形式的水分散液没有显示腐蚀性的低PH值(PH4.0-5.0)。
相信本发明在通过体表和粘膜(包括皮肤)传送的种类广泛的药物的传送中具有效用。通常这包括较宽范围的治疗剂，它们包括(并不限制于此)：ACE抑制剂、腺垂体激素(adenohypophoseal hormones)、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇生物合成的抑制剂、α-肾上腺素能兴奋剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α2-肾上腺素能兴奋剂、止痛剂、解热和消炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病药、止泻剂、制尿剂、止吐和prokinetic剂、抗癫痫药、抗雌激素、抗真菌药、抗高血压药、抗菌药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、抗寄生虫药、抗帕金森药、抗血小板剂、抗孕激素、抗甲状腺药、镇咳药、抗病毒药、非典型抗抑郁药、azaspirodecanediones、巴比妥酸盐、苯二氮类、苯噻二嗪、β-肾上腺素能兴奋剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β2-肾上腺素能兴奋剂、胆盐、影响体液量和成分的物质、丁酰苯、影响钙化的药剂、钙通道阻断剂、心血管药物、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能兴奋剂、胆碱酯酶激活剂、皮肤病药物、二苯丁基哌啶、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节兴奋剂、乙内酰脲、用以控制胃酸和治疗消化道溃疡的药物、补血药、组胺、抗组胺药、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、催眠及镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐、类鸦片止痛剂和拮抗剂、胰酶、酚噻嗪、孕激素、前列腺素、治疗精神失常的药物、视黄酸、钠通道阻断剂、治疗痉挛和急性肌肉抽搐的药物、琥珀酰亚胺、硫蒽、溶栓剂、甲状腺剂、三环抗抑郁药、有机化合物的管状运输的抑制剂、影响子宫动力的药物、血管舒张药、维生素等。
代表性的药物是为了举例说明而不是进行限制，它们包括：苄普地尔、硫氮酮、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平、维拉帕米、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、卡替洛尔、柳胺苄心定、左布诺洛尔、萘羟心安、喷布洛尔、吲哚洛尔、心得安、索他洛尔、噻马洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他索洛尔、艾司莫洛尔、美托洛尔、沙丁胺醇、比托特罗、异丙乙基去甲肾上腺素、异丙喘宁、吡布特罗、利耗君、特布他林、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、氯地米松、二丙酸倍他米松、倍氟松、氯可托龙、皮质醇、可的松、皮质酮、地奈德、去氧米松、11-脱氧皮质酮、11-脱氧皮质醇、地塞米松、二氟拉松、氟氢可的松、氟尼缩松、氟轻松、氟新诺龙酯、氟甲脱氧泼尼松龙、氟氢缩松、氯氟松、氢化可的松、甲羟孕酮、6α-甲基去氢氢化可的松、莫米他松、泼拉米松、强的松龙、强的松、四氢皮质醇、去炎松、本诺克西纳特、苯佐卡因、丁哌卡因、氯普鲁卡因、可卡因、待布卡因、达可罗宁、依替卡因、利多卡因、卡波卡因、普拉莫星、丙胺卡因、普鲁卡因、丙氧苯卡因、丁卡因、阿芬他尼、氯仿、氯压定、环丙烷、去氟烷、乙醚、氟哌利多、氟甲氧氟烷、依托米酯、芬太尼氟烷、异氟烷、盐酸氯胺酮、哌替啶、甲黑西塔耳、甲氧氟烷、吗啡、propofol、七氟烷、舒芬太尼、硫戊比妥、硫贲妥、醋氨酚、别嘌呤醇、炎爽痛、阿斯匹林、金诺芬、硫代葡萄糖金、秋水仙素、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、苯氧基氢化阿托酸、氟联苯丙酸、硫羟苹果酸金钠、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、甲氯芬那酸酯、甲灭酸、meselamine、水杨酸甲酯、那布米酮、萘普生、羟保泰松、非那西汀、保泰松、炎痛喜康、水杨酰胺、水杨酸酯、水杨酸、双水杨酯、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁、乙酰非那嗪、冬眠灵、氟非那嗪、甲砜达嗪、奋乃静、硫利达嗪、三氟吡啦嗪、三氟普马嗪、丙吡胺、恩卡尼、氟卡尼、英地卡胺、慢心律、莫雷西嗪、苯妥英、普鲁卡因酰胺、心律平、奎尼丁、妥卡尼、西沙必利、多潘立酮、屈大麻酚、氟哌丁苯、灭吐灵、大麻隆、普鲁氯哌嗪、异丙嗪、乙硫匹拉嗪、三甲氧苯扎胺、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、地芬诺酯、双氢可待因、氢可酮、二氢吗啡酮、左洛啡烷、左吗南、洛哌丁胺、美他齐诺、美沙酮、纳布啡、nalmefene、丙烯去甲吗啡、纳洛酮、纳曲酮、羟丁宁、氧可酮、氧吗啡酮、镇痛新、丙氧吩、二硝酸异山梨糖醇、硝酸甘油、茶碱、新福林、麻黄素、毛果芸香碱、速尿、四环素、扑尔敏、凯托拉克、溴隐亭、氯压胍、哌唑嗪、多沙唑嗪和氟灭酸。
其它代表药物包括苯二氮类，诸如三唑安定、溴替唑仑、甲氨二氮、氯巴占、氯硝安定、氯氮、去甲氧安定、地西泮、氟马西尼、氟安定、三氟甲安定、氯羟去甲安定、咪唑安定、硝基安定、去甲西泮、去甲羟安定、环丙二氮、四氟硫安定、羟基安定、三唑仑等等；抗毒蕈碱药物，诸如辛托品、阿托品、克利溴铵、环戊通、双环胺、磺酮哌酯、胃长宁、己环铵、后马托品、溴化异丙托品、碘化异丙酰胺、宁胃适、溴本辛、羟苄利明、哌仑西平、普鲁本辛、东莨菪碱、替伦折平、氯化环己基羟苯丙基三乙胺、托品酰胺等等；雌激素，诸如三茴香基氯乙烯、siethylstilbestrol、甲基雌二醇、雌酮、雌酮硫酸钠、哌嗪雌酮硫酸酯、乙炔雌二醇甲酯、炔雌醚、硫酸马烯雌酮钠、17β-雌二醇(或雌二醇)、诸如天然雌激素酯的半合成雌激素衍生物，诸如雌二醇-17β-庚酸酯、雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17β-戊酸酯、雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17β-十一碳烯酸酯、雌二醇-16，17-半琥珀酸酯或雌二醇-17β-环戊丙酸酯，以及17-烷基化雌激素，诸如乙炔雌二醇、乙炔雌二醇-3-异丙磺酸酯等等；雄激素，诸如达那唑、氟烃甲基睾丸素、羟甲雄二烯酮、甲基睾丸素、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、氧甲氢龙、羟甲烯龙、羟甲雄烷吡唑、睾内酯、睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮等等；或者孕激素，诸如双酯炔诺醇、孕二烯酮、己酸孕酮、左18-乙基炔诺酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、甲基炔诺酮、孕酮等等。
本发明的药物给药包括以一种治疗有效率将药物向体表或粘膜表面给药，并且同时以一定比率将酰基乳酸酯给药至该体表或粘膜表面，此比率足以确实增加该表面对药物制剂的渗透性。
按照本发明，将需传送的酰基乳酸酯渗透促进剂和药物置于与适宜的体表具有药物-和酰基乳酸酯-的传送关系中，优选在其一种载体中，并且适当地保持所需的一段时间。将此药物和酰基乳酸酯典型地分散在一种物理化学和生物学相容的、可直接应用于体表或皮肤的基质或载体中，例如软膏、凝胶、霜剂、栓剂或者舌下或颊含片，但是，优选由下面详细说明的一种经皮治疗传送系统进行给药。当以可直接应用于皮肤的液体、软膏、霜剂或凝胶的形式中时，尽管不需要，但最好闭塞给药位置。这种组合物也可包含其它渗透促进剂、稳定剂、染料、稀释剂、色素、载体、惰性填料、赋形剂、胶凝剂、血管收缩剂和本领域技术上已知的典型组合物的其它组分。
除了皮肤以外，本发明的酰基乳酸酯对通过体表组织的药物的运输具有广泛地渗透增强作用。然而，因为皮肤对于外界物质的渗透是最有效的身体屏障之一，所以酰基乳酸酯对于皮肤渗透的作用使它在经皮传送中非常有用。因此下面的本发明实施方式的说明主要针对于通过经皮的渗透作用来提高这些药物的系统传送。
在某些例子中或应用某些药物时，需要包括一种或多种另外的渗透促进剂与酰基乳酸酯联合应用。因此，在本发明的某些实施方式中，将第二种渗透促进剂与药物和酰基乳酸酯增强剂包括在一起。第二种促进剂可选自对药物具有渗透增强作用，并且与此药物和酰基乳酸酯相容的那些化合物。例如，第二种渗透促进剂可为脂肪酸单甘酯或脂肪酸单甘酯的混合物，诸如甘油一月桂酸酯(GML)或甘油一油酸酯(GMO)；月桂酰胺二羟乙基胺(LDEA)；具有约10至20个碳原子的脂肪酸的酯；和/或一种C1-4的低级醇，诸如乙醇或异丙醇。
典型地，单酸甘油酯可以脂肪酸的单酸甘油酯的混合物形式使用，其中一种单酸甘油酯为主要成分，由此成分可得到此混合物的命名。例如，一种市售单酸甘油酯为Emerest 2421甘油一油酸酯(Emery Division，Quantum化学公司)，它是甘油油酸酯的一种混合物，其中甘油一油酸酯占58％，并且总单酯占58％。市售单酸甘油酯的其它例子是Myverol 1899K甘油一油酸酯(Eastman化学产品)，其甘油一油酸酯占61％，并且总单酯占93％，以及Myverol 1892K甘油一亚油酸酯，其甘油一亚油酸酯占68％，并且其总单酯最低含量为90％。此单酯选自具有10至20个碳原子的那些酯。此脂肪酸可为饱和或不饱和的，并且包括，例如，月桂酸、十四烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和棕榈酸。例如，单酸甘油酯渗透促进剂包括甘油一油酸酯、甘油一月桂酸酯和甘油一亚油酸酯。在本发明优选实施例中，第二种渗透促进剂是不饱和脂肪酸的一种单酸甘油酯或单酸甘油酯的混合物，而且更优选为甘油一月桂酸酯(GML)。在本文和附加权利要求中所用的术语“单酸甘油酯”是指脂肪酸的一种单酸甘油酯或者单酸甘油酯的混合物。
已经看到总单酯含量低于约65％的甘油一油酸酯与已知的粘合剂之间不利地作用以致于此粘合剂不能将传送系统保持于皮肤上。因此，当将在线(in-line)粘合剂用作本发明系统的一部分，以致渗透促进剂必须透过此粘合剂时，而且当甘油一油酸酯用作第二种渗透促进剂时，此甘油一油酸酯的总单酯含量必须至少为65％。
此渗透增强混合物分散于整个基质或载体中，优选以一种浓度进行分散，此浓度足以于预期的给药期间内在贮器中可提供渗透促进量的促进剂。如附图2中所示，还存在一种附加的、独立的渗透促进剂基质层，此渗透促进剂通常以过饱和量存在于独立的贮器中。
附图1中举例说明了本发明经皮传送系统的一种实施方式。在附图1中，系统1由一种含药物和酰基乳酸酯的贮器(“药物贮器”)2组成，它优选为含有药物和分散于其中的增强剂的一种基质的形式。在包含渗透促进剂的混合物的那些实施例中，药物贮器也包括这些附加的增强剂。支持层3紧邻药物贮器2的一个表面。粘合剂覆盖层4将此系统1保持在皮肤上，可将它与系统的其余组成组合在一起，或者将它与系统的其余组成分开提供。对于某些制剂，粘合剂覆盖层4可优选为一种在线压合式粘合剂，诸如附图3中所示的粘合剂层28。优选支持层3略大于药物贮器2，并且在此方式中避免药物贮器2中的物质与覆盖层4中的粘合剂发生不利的相互作用。一种可揭下或除去的衬垫5也与系统1一起提供，并且仅在系统1应用于皮肤前将其除去。
附图2说明本发明的另一个实施方式，即所示的置于皮肤17上的系统10。在这个实施方式中，经皮传送系统10含有一种多层药物制剂/增强剂贮器11，它至少具有两个区12和14。区12由一种基本上如附图1所述的药物贮器组成。区14包括一个渗透促进剂贮器，它优选由基本上与层12中所用的相同基质构成。区14含有一种均匀分散的酰基乳酸酯，优选以过饱和的方式分散，而且它基本上不含任何不溶解的药物。区14中还可任意包含一种或多种附加渗透促进剂。将用于控制酰基乳酸酯释放速率的速率控制薄膜13和(任意地)区14至区12的各种附加增强剂放置于这两区之间。还可任选地应用可控制层1 2至皮肤的增强剂释放速率的速率控制薄膜(没有显示)，并且它可存在于皮肤17和区12之间。
速率控制薄膜可由本领域已知的可渗透的、半透的或微孔性的原料组成，它可控制活性物质进出传送系统的速率，并且其对于渗透促进剂的渗透性低于层12的渗透性。适宜的原料包括聚乙烯、聚乙酸乙烯酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物，但并不限制于此。
附图2中所述系统的优势为药物装填区12集中于皮肤表面，而不是遍布整个贮器11。这在保持渗透促进剂或混合物的足够供应的同时可减少系统中药物的量。
附图1中所述的支持层15和粘合剂覆盖层16位于系统10的药物制剂/促进剂-贮器11上。另外，优选在附图1所述的应用前的系统上提供一种可揭下的衬垫(没有显示)，并在系统10应用于皮肤17前将其除去。
在附图1和2的实施例中，载体或基质原料具有足够的粘度以保持其形状而不会渗出或流动。如果此基质或载体为一种低粘性可流动的原料，可将此组合物完全包在一种密的无孔或微孔皮肤-接触粘膜中，例如本领域人员从美国专利4,379,454(上面所提到的)中已知的。
附图3中举例说明优选的经皮传送系统的一个实施例。在附图3中，经皮传送系统20包括药物贮器22，它含有药物和酰基乳酸酯渗透促进剂。可任选地，一种或多种附加渗透促进剂也可包括在药物贮器22中。贮器22优选为一种包含药物和增强剂的基质，这些药物和增强剂分散于其中。贮器22夹在对药物和酰基乳酸酯都不渗透的支持层24和一种在线压合式粘合剂层28之间。在附图3中，药物贮器22由一种原料构成，诸如橡胶状聚合物，它的粘性足以保持其形状。系统20凭借压合式粘合剂层28粘附于皮肤17的表面。所选择的层28的粘合剂应当是相容的，而且它不与任何药物或者(特别是)酰基乳酸酯渗透促进剂发生相互作用。粘合剂层28可任意包含渗透促进剂和/或药物。通常沿粘合剂层28暴露的表面提供一种可揭下的衬垫(没有显示)，并在系统20应用于皮肤17之前将其除去。在另一个实施例中，存在一种速率控制薄膜(没有显示)，并且药物贮器22夹在支持层24和此速率控制薄膜之间，同时粘合剂层28存在于此速率控制薄膜的皮肤一侧的表面上。
适于组成附图1、2或3的经皮系统不同层的各种原料在本领域技术上是已知的，或者公开于前面提到的作为参考的经皮系统专利中。
组成药物/酰基乳酸酯渗透促进剂贮器的基质可以为一种凝胶或一种聚合物。适宜的原料应与此药物和增强剂以及此系统中的其它成分相容。此基质可为含水或非含水的基质。含水制剂典型地含有水或水/乙醇以及大约1-5wt％的胶凝剂，例如亲水聚合物诸如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。典型的非含水凝胶由聚硅氧烷液或矿物油组成。基于矿物油的凝胶也典型地包含1-2wt％的胶凝剂，诸如胶体二氧化硅。特定凝胶的适宜性依赖于其成分与药物和渗透增强混合物以及此制剂中其它成分的相容性。
当应用非含水基的制剂时，此贮器基质优选由疏水聚合物组成。适宜的聚合基质在经皮药物传送技术中是已知的，例如在上面所提到的用作参考的专利中所列举的。典型的层状系统基本上由聚合薄膜和/或诸如乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物的基质组成，诸如在美国专利第4,144,317号中所述的那些，乙烯基乙酸酯的含量优选在约9％至60％之间，并且乙烯基乙酸酯在9％至40％之间更为优选。含有4-25％高分子量聚异丁烯和20-81％低分子量聚异丁烯的聚异丁烯/油聚合物，此聚异乙烯/油聚合物中的余量为油诸如矿物油，或者聚异丁炔也可用作基质原料。
除了本发明中所必要的药物和酰基乳酸酯外，基质也可包含稳定剂、染料、色素、惰性填料、增粘剂、赋形剂和其它本领域技术上已知的经皮传送系统的常用成分。
此治疗系统中所含的、获得治疗效果所需的药物的量依赖于许多因素，诸如特定药物的最小需要剂量；基质、粘合剂层和速率控制薄膜的渗透性(如果存在)；以及此系统固定在皮肤上的时间。事实上，此系统中药物的最大量没有上限。系统中必须存在足够量的药物，应用期间内所需的释放速率的要求决定了各种药物以维持的最低含量。
通常此药物以一种过饱和量的浓度分散于基质中，即以单位活性分散。所需的系统的应用寿命决定此超过的量。然而，在不背离本发明的基础上，此药物可以低于饱和的最初水平存在。通常，在1)此药物的皮肤流量足够低以便此贮器药物排空既慢又小；2)此药物的非连续性传送被需要或可接受；和/或3)在应用中由于水从皮肤移进贮器而获得此贮器的饱和状态(在此水是可充分利用的)时，此药物可以最初低于饱和的水平存在。
此酰基乳酸酯渗透促进剂分散在整个基质中，优选以足以在预期的给药期间内在贮器中提供渗透增强浓度的促进剂的浓度进行分散。
在本发明的某个实施例中，一种或多种附加渗透促进剂，诸如脂肪酸的一种单酸甘油酯或单酸甘油酯的混合物，包括甘油一月桂酸酯(GML)和甘油一油酸酯(GMO)；月桂酰胺二羟乙基胺(LDEA)；具有约10至20个碳原子的脂肪酸的酯；和/或一种C1-4的低级醇，诸如乙醇或异丙醇，也可分散在整个基质中。它们优选以一种足以在预期的给药期间内在药物贮器中提供渗透增强浓度的促进剂的浓度分散。
在本发明中，在预先确定的期间内药物以治疗有效速率(即可获得有效治疗效果的速率)通过皮肤或其它体表传送，并且酰基乳酸酯渗透促进剂以渗透增强速率传送(即一种使应用位点对药物的渗透性得到升高的速率)。
本发明的优选实施例是一种整体结构，诸如附图3中举例说明的(即可含速率控制薄膜，也可不含)，其中贮器22含有(按重量)30-90％的聚合物(优选乙烯乙酸酯含量为40％的EVA)、0.01-40％的药物和1-70％的酰基乳酸酯。在线粘合剂层28含有与渗透促进剂相容的一种粘合剂。在本发明另一个实施例中，诸如附图3中的整体包括贮器22，它含有(按重量)30-90％的聚合物(优选乙烯乙酸酯含量为40％的EVA)、0.01-40％的药物、1-70％的酰基乳酸酯和1-45％的第二种渗透促进剂(优选GML)。
本发明的系统设计为可在7天或更长的延长期间中将有效地传送药物。7天通常是单个系统应用时间的最高限，这是因为大于7天的闭合期可影响皮肤作用部位，或者诸如系统或系统边缘从皮肤翘起的其它难题限制了更长的应用期。在需要将药物传送7天以上的地方(诸如当为获得避孕作用而应用一种激素时)，当一个系统已经在皮肤上经过了其有效的作用时间时，可用一个新的系统替换它，优选在不同的皮肤部位上进行。
按照本领域技术上已知的方法制备本发明的经皮治疗系统，诸如通过那些方法，例如在此前所列举的经皮系统专利中所述的方法。下面的实施例对本发明的实施进行举例说明，而不是要以某种方式对本发明进行限制。
                 实施例1
制备几个实验样本以测定孕酮从供体载体中通过人尸体皮肤的流量，此供应载体含有在矿物油中呈饱和状态的孕酮。此孕酮载体还与20％(按重量)己酰乳酸或月桂酰乳酸混合，或者用1.1％(按重量)甘油单月桂酸酯分散。在35℃于标准渗滤池中应用人表皮获得经皮流量。如附图4中所示，与己酰乳酸和月桂酰乳酸混合的孕酮混合物显示孕酮通过皮肤的较高流量。
                 实施例2
制备几个实验样本以测定睾酮通过人尸体皮肤的流量。在矿物油中饱和的睾酮用作对照，并与含有12％GML/7％己酰乳酸，或12％GML/7％月桂酰乳酸的混合物进行对比。在35℃于标准渗滤池中应用人表皮获得经皮流量。如附图5中所示，包含GML/酰基乳酸酯溶液的睾酮通过皮肤的流量至少为对照组流量的两倍。
                 实施例3
通过在一个密闭式混合机(Brabender型混合机)中混合乙烯乙酸酯含量为40％的乙酸乙烯乙酸酯(“EVA40”，USI Chemicals，Illinois)，直到EVA40丸熔化而制备药物/渗透促进剂贮器。然后按照表1中所示加入睾酮、月桂酰乳酸(LLA)、己酰乳酸(CLA)、GML、乳酸(LA)、M-DEA、L-DEA或月桂酰乳酯(LL)。将此混合物混和、冷却并压延为5密耳厚的薄膜。
然后将此薄膜层叠在Medpar(3M)支持层的一个面上，并且将一种酰基乳酸酯粘合制(3M)层叠在另一面。然后用一个钢冲压机将此层压结构切为1.98cm2的圆形。
将圆形人表皮片安装在水平渗透池上，并将角质层对着此池的供体室。除去此层压结构的释放衬垫，并将此系统放此表皮的角质层面的中央。然后遮敝此池。在35℃下平衡一种已知量的受体溶液(20ml)，并将其置于受体室中。除去受体室中的气泡，将此池盖上盖，并置于一个35℃的水浴摇动器中。
                  表1
           药物/渗透促进剂贮器(wt％)
    贮器制剂     重量百分比
睾酮/LLA/GML/EVA40     10/20/20/50
睾酮/CLA/L-DEA/EVA40     10/20/20/50
睾酮/LL/LA/GML/EVA40     10/12/3/20/55
睾酮/LL/LA/L-DEA/EVA40     10/12/3/20/55
睾酮/LLA/M-DEA/EVA40     10/20/20/50
睾酮/LL/LA/M-DEA/EVA40     10/12/3/20/55
    睾酮/EVA40     2/98
在给定的时间间隔，从池中除去全部受体溶液，并替换为相同量的事先在35℃平衡的新受体溶液。在室温下将此受体溶液贮藏于加盖的管形瓶中，直到用HPLC测定睾酮的含量。按照下面公式由药物浓度和受体溶液的量、渗透面积和时间间隔计算药物通过表皮的流量：(药物浓度×受体体积)/(面积×时间)＝流量(μg/cm2·hr)。附图6中显示从不同系统中获得的睾酮流量。如附图6中所示，含有包括月桂酰乳酰酸或己酰乳酰酸混合物的制剂所导致的睾酮通过皮肤的流量比较高。
根据其某些优选的实施例已经对本发明进行了详细说明，但在本发明的实质和范围中可以进行变动和修改。

Claims (26)

1.一种通过体表或粘膜渗透而将药物经皮传送至病人体循环的组合物，它含有：
(a)药物；和
(b)促进渗透的量的酰基乳酸酯渗透促进剂，该量足以确实增加体表或粘膜对此药物的渗透性，由此将所说的药物以治疗有效率系统地传送给病人，其中此药物和酰基乳酸酯渗透促进剂分散在药物可接受的载体中。
2.根据权利要求1的组合物，其中酰基乳酸酯为己酰乳酸。
3.根据权利要求1的组合物，其中酰基乳酸酯为月桂酰乳酸。
4.根据权利要求1的组合物，其中酰基乳酸酯渗透促进剂与渗透促进量的一种或多种渗透促进剂联合，此渗透促进剂选自由脂肪酸的单酸甘油酯或单酸甘油酯的混合物、月桂酰胺二羟乙基胺、具有约10至20个碳原子的脂肪酸的酯和C1-4的低级醇组成的组。
5.根据权利要求1的组合物，其中酰基乳酸酯渗透促进剂与渗透促进量的甘油一月桂酸酯结合。
6.一种通过体表或粘膜渗透以有效治疗率将药物经皮给药至病人的体循环的系统(1，20)，它包括：
(a)含有药物和渗透促进量的酰基乳酸酯渗透促进剂的贮器(2，22)；和
(b)将所说的贮器与体表或粘膜保持在药物-和渗透促进剂-传送关系中的方法，其中以治疗有效率将所说的药物传送至病人的体循环。
7.根据权利要求6的系统，其中酰基乳酸酯为己酰乳酸。
8.根据权利要求6的系统，其中酰基乳酸酯为月桂酰乳酸。
9.根据权利要求6的系统，其中药物为睾酮。
10.根据权利要求6的系统，其中药物为孕酮。
11.根据权利要求6的系统，其中酰基乳酸酯渗透促进剂与渗透促进量的一种或多种渗透促进剂联合，此渗透促进剂选自由脂肪酸的单酸甘油酯或单酸甘油酯的混合物、月桂酰胺二羟乙基胺、具有约10至20个碳原子的脂肪酸的酯和C1-4的低级醇组成的组。
12.一种通过体表或粘膜渗透以有效治疗率将药物经皮给药至病人的体循环的系统(10)，它包括：
(a)第一贮器(12)，它含有药物和渗透促进量的酰基乳酸酯渗透促进剂；
(b)第二贮器(14)，它含有附加量的所说渗透促进剂，并且基本上不含所说的药物；
(c)一种介于第一贮器和第二贮器之间的速率控制薄膜(13)，
(d)将所说的第一和第二贮器与体表或粘膜保持在药物和渗透促进剂传送关系中的方法，其中以治疗有效率将所说的药物传送至病人的体循环。
13.根据权利要求10的系统，其中酰基乳酸酯为己酰乳酸。
14.根据权利要求10的系统，其中酰基乳酸酯为月桂酰乳酸。
15.根据权利要求10的系统，其中药物为睾酮。
16.根据权利要求10的系统，其中药物为孕酮。
17.根据权利要求10的系统，其中酰基乳酸酯渗透促进剂与渗透促进量的一种或多种渗透促进剂联合，此渗透促进剂选自由脂肪酸的单酸甘油酯或单酸甘油酯的混合物、月桂酰胺二羟乙基胺、具有约10至20个碳原子的脂肪酸的酯和C1-4的低级醇组成的组。
18.一种通过体表或粘膜渗透以有效治疗率将药物经皮给药至病人的体循环的方法，它包括：
(a)同时向体表或粘膜给药物；和
(b)渗透促进量的一种酰基乳酸酯渗透促进剂，它足以实际提高体表或粘膜对一种药物的渗透性而将所说的药物以治疗有效率系统地传送至病人。
19.根据权利要求18的方法，它进一步包括同时联合给药的渗透促进量的一种或多种渗透促进剂，此渗透促进剂选自由脂肪酸的单酸甘油酯或单酸甘油酯的混合物、月桂酰胺二羟乙基胺、具有约10至20个碳原子的脂肪酸的酯和C1-4的低级醇组成的组。
20.根据权利要求18的方法，其中酰基乳酸酯为月桂酰乳酸。
21.根据权利要求18的方法，其中酰基乳酸酯为己酰乳酸。
22.根据权利要求18的方法，其中药物为睾酮。
23.根据权利要求18的方法，其中药物为孕酮。
24.根据权利要求18的方法，其中在至少约10小时的给药期的主要时间段里将药物以治疗有效率传送至所说病人的体循环。
25.一种将药物经皮给药的方法，此方法包括将经皮传送系统(1，20)放置在病人的体表或粘膜上，此经皮传送系统包括：
(a)包括药物和渗透促进量的酰基乳酸酯渗透促进剂的贮器(2，22)；和
(b)将所说的贮器与体表或粘膜保持在药物和渗透促进剂的传送关系中的方法，其中以治疗有效率将所说的药物传送至病人的体循环。
26.一种将药物经皮给药的方法，此方法包括将经皮传送系统(10)放置在病人体表或粘膜上的步骤，此经皮传送系统包括：
(a)第一贮器(10)，它含有药物和渗透促进的酰基乳酸酯渗透促进剂；和
(b)第二贮器(14)，它含有附加量的所说渗透促进剂，并且基本上不含所说的药物；
(c)一种介于第一贮器和第二贮器之间的速率控制薄膜(13)；
(d)将所说的第一和第二贮器保持在药物-和渗透促进剂-与体表或粘膜传送关系中的方法，其中以治疗有效率将此药物传送至病人的体循环。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109700601A (zh) * 2019-02-02 2019-05-03 天津嘉氏堂科技有限公司 一种水胶体硅敷料贴

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956032B1 (en) * 1986-04-18 2005-10-18 Carnegie Mellon University Cyanine dyes as labeling reagents for detection of biological and other materials by luminescence methods
US5676648A (en) 1996-05-08 1997-10-14 The Aps Organization, Llp Iontophoretic drug delivery apparatus and method for use
US6385487B1 (en) 1996-05-08 2002-05-07 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Methods for electrokinetic delivery of medicaments
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
JP2001503062A (ja) * 1996-10-30 2001-03-06 セラテック・インコーポレーテッド 透過促進剤としての乳酸の脂肪酸エステルの塩
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
USRE37796E1 (en) 1997-12-16 2002-07-23 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Methods for iontophoretic delivery of antiviral agents
AU1728099A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
ATE252889T1 (de) * 1998-08-19 2003-11-15 Skyepharma Canada Inc Injizierbare wässerige propofoldispersionen
US6148231A (en) * 1998-09-15 2000-11-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Iontophoretic drug delivery electrodes and method
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US6792306B2 (en) * 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
US6477410B1 (en) * 2000-05-31 2002-11-05 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Electrokinetic delivery of medicaments
US7127285B2 (en) * 1999-03-12 2006-10-24 Transport Pharmaceuticals Inc. Systems and methods for electrokinetic delivery of a substance
DE19918105C1 (de) * 1999-04-22 2000-09-21 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem stark wirksamen Neuroleptikum
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
ES2309107T3 (es) * 2000-10-23 2008-12-16 Euro-Celtique S.A. Dispositivo y metodos transdermicos para felodipina.
US7018649B2 (en) 2000-10-23 2006-03-28 Euro-Celtique, S.A. Felodipine transdermal device and methods
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
ATE364380T1 (de) * 2001-03-16 2007-07-15 Alza Corp Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl
HUP0401022A3 (en) * 2001-08-14 2006-11-28 Biotie Therapies Corp Method for the preparation of pharmaceutical compositions containing opioid antagonist for treating alcoholism or alcohol abuse
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
ATE501712T1 (de) * 2002-04-23 2011-04-15 Durect Corp Transdermale analgetische systeme mit reduziertem missbrauchspotential
EP2266565A1 (en) 2002-06-10 2010-12-29 Euro-Celtique S.A. Disposal systems of transdermal delivery devices to prevent misuse of the active agents contained therein
WO2004017941A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Euro-Celtique, S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-baseform of an antagonist
CN100340395C (zh) 2002-08-30 2007-10-03 阿尔扎公司 多层层压背衬结构体
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
KR20060052931A (ko) 2003-07-28 2006-05-19 알자 코포레이션 경피용 와파린-포함 전달 시스템
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
EP2269606A3 (en) 2003-10-30 2012-04-25 ALZA Corporation Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
AU2005284908B2 (en) 2004-09-13 2011-12-08 Morningside Venture Investments Limited Biosynchronous transdermal drug delivery
CN100425233C (zh) * 2005-01-12 2008-10-15 复旦大学 一种鼻腔用尼莫地平凝胶剂
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
US20060257461A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Jansen Rolf R Multilayer galantamine delivery system with barrier against reservoir material flow
WO2007011763A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 3M Innovative Properties Company Adhesive sheet and methods of use thereof
WO2007010900A1 (ja) * 2005-07-15 2007-01-25 Transcu Ltd. 貼付位置表示機能付き経皮吸収用パッチ及びイオントフォレーシス装置
WO2007035942A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal risperidone delivery system
EP2308480B1 (en) 2005-09-23 2014-08-13 ALZA Corporation High Enhancer-Loading Polyacrylate Formulation for Transdermal Applications
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
US20070098772A1 (en) * 2005-09-23 2007-05-03 Westcott Tyler D Transdermal norelgestromin delivery system
SI2450041T1 (sl) 2005-10-12 2019-02-28 Unimed Pharmaceuticals, Llc Izboljšan testosteronski gel za uporabo pri zdravljenju hipogonadizma
WO2007079193A2 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Tti Ellebeau, Inc. Iontophoretic systems, devices, and methods of delivery of active agents to biological interface
MX2008014870A (es) 2006-05-30 2009-02-12 Intarcia Therapeutics Inc Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas.
US20070278289A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Toshiba Tec Kabushiki Kaisha Payment adjusting apparatus and program therefor
EP2363112B8 (en) 2006-08-09 2018-11-21 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
US20080193514A1 (en) * 2006-11-02 2008-08-14 Transcu Ltd. Compostions and methods for iontophoresis delivery of active ingredients through hair follicles
WO2008087803A1 (ja) * 2007-01-16 2008-07-24 Hokkaido University 抗酸化成分を封入したイオントフォレーシス用リポソーム製剤
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
JP2010187707A (ja) * 2007-06-12 2010-09-02 Hokkaido Univ インスリンを封入したイオントフォレーシス用リポソーム製剤
CN104398496B (zh) * 2007-10-15 2018-03-20 阿尔扎公司 芬太尼的一天更换一次透皮施用
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
BRPI0918060A2 (pt) * 2008-09-10 2015-12-01 Transcu Ltd aparelho e método de distribuição de líquidos viscosos a base de hpc em substratos porosos, por exemplo, processo contínuo a base de tecido.
EP3620154A1 (en) 2009-02-06 2020-03-11 University Of Southern California Therapeutic compositions comprising monoterpenes
AU2010298733B2 (en) 2009-09-28 2014-10-09 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
CN104744215B (zh) 2010-03-03 2019-03-15 尼昂克技术公司 包含单萜的药物组合物
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
WO2013006643A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The Parkinson's Institute Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP2938391B1 (en) * 2012-12-28 2022-07-27 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Extended buprenorphine transdermal delivery compositions
JPWO2015178438A1 (ja) * 2014-05-20 2017-04-20 アルケア株式会社 皮膚用粘着剤組成物及び皮膚用貼付材
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
CA2951284A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10213586B2 (en) 2015-01-28 2019-02-26 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
CA2977814A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
EP3302354B1 (en) 2015-06-03 2023-10-04 i2o Therapeutics, Inc. Implant placement systems
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
RU2760007C2 (ru) 2016-05-16 2021-11-22 Интарсия Терапьютикс, Инк. Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
EP4389765A3 (en) 2018-02-08 2024-08-21 University of Southern California Methods of permeabilizing the blood brain barrier
CA3101966A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1001949B (de) * 1953-03-13 1957-01-31 Escher Wyss Gmbh Einrichtung zur Verhinderung von Kavitationserscheinungen an der Laufradnabe von Kaplanturbinen
US3527864A (en) * 1966-11-18 1970-09-08 Procter & Gamble Compositions for topical application to animal tissue and method of enhancing penetration thereof
US3472931A (en) * 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3903256A (en) * 1972-02-07 1975-09-02 Procter & Gamble Compositions for topical application of animal tissue and method of enhancing penetration thereof
US3896238A (en) * 1972-04-05 1975-07-22 Procter & Gamble Dermatological compositions
US3952099A (en) * 1973-03-13 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4130643A (en) * 1976-01-12 1978-12-19 The Procter & Gamble Company Dermatological compositions
US4335115A (en) * 1976-11-01 1982-06-15 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4184978A (en) * 1977-05-04 1980-01-22 C. J. Patterson Company Stable water in oil emulsion systems for cosmetic and pharmaceutical preparations
US4286592A (en) * 1980-02-04 1981-09-01 Alza Corporation Therapeutic system for administering drugs to the skin
US4301820A (en) * 1980-02-04 1981-11-24 Redken Laboratories, Inc. Permanent waving compositions containing fatty acid lactylates and glycolates and their method of use
US4314557A (en) * 1980-05-19 1982-02-09 Alza Corporation Dissolution controlled active agent dispenser
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
DE8507337U1 (de) * 1985-03-13 1991-02-28 W. Schlafhorst AG & Co, 4050 Mönchengladbach Aggregat, bestehend aus Spinnmaschine und Spulmaschine
US4702916A (en) * 1985-12-03 1987-10-27 Warner-Lambert Company Analgesic stick compositions
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
US4746515A (en) * 1987-02-26 1988-05-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate
US4822601A (en) * 1987-03-13 1989-04-18 R.I.T.A. Corporation Cosmetic base composition with therapeutic properties
US4863738A (en) * 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
US5378730A (en) * 1988-06-09 1995-01-03 Alza Corporation Permeation enhancer comprising ethanol and monoglycerides
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
GB8913708D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Unilever Plc Cosmetic composition
US5314694A (en) * 1990-10-29 1994-05-24 Alza Corporation Transdermal formulations, methods and devices
US5122382A (en) * 1990-10-29 1992-06-16 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
GB9211428D0 (en) * 1992-05-29 1992-07-15 Unilever Plc Acyl lactylates as antimicrobial actives
AU668559B2 (en) * 1992-06-03 1996-05-09 Unilever Plc Improvements relating to cosmetic compositions
GB2273044B (en) * 1992-12-02 1997-04-09 Pacific Chem Co Ltd Medicinal patches for percutaneous administration
US5344651A (en) * 1993-07-23 1994-09-06 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
WO1995005153A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Unilever Plc Cosmetic composition containing hydroxy alkanoate derivatives
US5750137A (en) * 1993-09-29 1998-05-12 Taskovich; Lina Tormen Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer
US5635203A (en) * 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109700601A (zh) * 2019-02-02 2019-05-03 天津嘉氏堂科技有限公司 一种水胶体硅敷料贴

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990021986A (ko) 1999-03-25
US5882676A (en) 1999-03-16
KR100445449B1 (ko) 2004-10-14
WO1996037231A1 (en) 1996-11-28
CN1107522C (zh) 2003-05-07
DK0828516T3 (da) 2002-07-22
ATE214946T1 (de) 2002-04-15
JP4086897B2 (ja) 2008-05-14
AU5792896A (en) 1996-12-11
AU697200B2 (en) 1998-10-01
EP0828516A1 (en) 1998-03-18
DE69620169D1 (de) 2002-05-02
EP0828516B1 (en) 2002-03-27
JPH11505843A (ja) 1999-05-25
MX9709162A (es) 1998-03-31
DE69620169T2 (de) 2002-12-19
CA2217029A1 (en) 1996-11-28
ES2171672T3 (es) 2002-09-16

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